Traitements médicamenteux des démences sévères

Synthèse
Traitements médicamenteux
des démences sévères
PIERRE JOUANNY
SERGE BELLIARD
DANIÈLE BENTUÉ-FERRER
OLIVIER MICHEL
HERVÉ ALLAIN
Centre mémoire de ressource
et de recherche,
Université de Rennes I
<[email protected]>
Résumé. Le traitement médicamenteux des démences sévères est maintenant possible.
Plus que la réduction de la perte cognitive, c’est l’amélioration des troubles du comporte-
ment, de la perte d’autonomie et du fardeau de l’aidant qui est recherchée. Les anticholines-
térasiques (I-AChE) peuvent être maintenus au stade de démence sévère. La mémantine est
spécifiquement indiquée au stade de démence modérément sévère à sévère, y compris
chez les patients recevant un traitement par I-AChE. Pour le traitement des troubles du
comportement, les sérotoninergiques et les thymorégulateurs sont au premier plan parmi
les psychotropes. Le traitement médicamenteux ne se conçoit qu’associé à une prise en
charge globale des comorbidités, de la perte d’autonomie et de la souffrance du patient et
de l’aidant. Il doit donc être associé à une prise en charge psychologique et organisation-
nelle.
Mots clés :
démence sévère, traitement médicamenteux, anticholinestérasique, mémantine
Abstract. Medical treatment of severe dementia is now available. Decrease of psychobeha-
vioral disturbances, autonomy loss or care-giver burden appear as the main objective
rather than reduction of cognitive deficits. Acetylcholinesterase inhibitors (AChE-I) should
be maintained in patients with severe dementia when initiated in mild or moderate demen-
tia. Memantine is the specific treatment for patients with severe dementia, even if they
received AChE-I. To treat the psychobehavioral disturbancies, serotoninergic agents and
thymoregulators are the first line drugs. Medical treatment should only be co-prescribed
with a global care of all co-morbidities, autonomy loss and patient’s and care-giver’s
burden, and associated with psychological and organisational support.
Key words:
severe dementia, medical treatment, acetylcholinesterase inhibitor, memantine
Les syndromes démentiels sont des pathologies
chroniques d’évolution lente et progressive, qui
perturbent les fonctions intellectuelles, notam-
ment la mémoire, mais qui entraînent également des
conséquences au niveau de l’autonomie et de la vie
quotidienne des patients. Les changements de person-
nalité et du comportement, associés à la perte d’indé-
pendance pour les activités de la vie quotidienne (AVQ),
entraînent la perte d’autonomie des patients qui en
sont atteints. Plus les conséquences fonctionnelles sont
importantes, plus le recours à des aides est important,
que ces aides soient formelles, sanitaires et/ou médico-
sociales, ou informelles, fournies par l’entourage. À
terme, le besoin d’aide est tellement important que
l’entrée en institution est le plus souvent nécessaire :
dans l’étude Paquid, 66,2 % des démences sévères et
74,2 % des démences très sévères sont en institution
[1].
On parle de démence modérément sévère quand le
score au mini-mental state examination (MMSE), est
compris entre 10 et 15, de démence sévère lorsque le
score est compris entre 3 et 9 et de démence très
sévère quand le score est inférieur à 3. Toutefois, beau-
coup d’études ont évalué le bénéfice cognitif sur
l’échelle ADAS-cog, (Alzheimer disease assessment
scale, évaluation cognitive) qui va de 0 (patient qui ne
fait aucune erreur) à 70 (patient atteint d’une démence
très sévère) [2]. La dégradation annuelle moyenne « at-
tendue » lors de l’évolution « habituelle » d’une dé-
mence correspond à une augmentation de 4 à 7 points
de cette échelle.
L’évolution démographique liée à l’augmentation
de l’espérance de vie entraîne une augmentation du
nombre de MA incidentes attendues. Par ailleurs, une
meilleure prise en charge des démences se traduit par
une espérance de vie augmentée et donc une plus forte
probabilité pour les patients d’atteindre un stade sé-
vère (26,1 % des MA diagnostiquées) ou très sévère
(15,6 %) [1]. Ces chiffres, appliqués à la population fran-
çaise, laissent supposer que sur les 768 883 patients de
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plus de 75 ans atteints de MA en France, 56 444 ont une
démence sévère et 91 584 ont une démence très sé-
vère.
Traitements spécifiques
La maladie d’Alzheimer s’exprime à son début par
des troubles cognitifs à prédominance mnésique, asso-
ciés à des changements de personnalité. Ces troubles
vont progressivement avoir des répercussions sur les
activités de la vie quotidienne et être associés à l’appa-
rition de troubles du comportement. Plus la maladie
progresse, plus la prise en charge va se centrer sur le
maintien de l’autonomie et la gestion des troubles du
comportement. Avec l’évolution de la symptomatolo-
gie, la prise en charge des démences à un stade sévère
sera de plus en plus semblable, quelle que soit la mala-
die en cause (neurodégénérative type MA ou vascu-
laire), alors qu’il n’en va pas de même à leurs débuts.
Le bénéfice d’un médicament ne doit pas être apprécié
uniquement en terme de cognition, mais aussi en terme
d’autonomie pour les gestes de la vie quotidienne, de
gestion des troubles du comportement, mais égale-
ment d’évaluation du fardeau de l’aidant. Ces éléments
sont en effet tout aussi importants pour les familles [3].
Il faut souligner que la pharmacologie s’est surtout
centrée, au départ, sur le traitement de la maladie
d’Alzheimer à un stade léger ou modéré. Ce n’est que
récemment qu’elle s’est orientée également vers les
stades sévères, avec la mise à disposition d’un traite-
ment spécifique, la mémantine.
Les anticholinestérasiques
(I-AChE)
Le premier traitement médicamenteux proposé en
1994 a été un inhibiteur de l’acétylcholine estérase
(I-AChE). Le bénéfice des I-AChE a été démontré dans
le traitement symptomatique de la maladie d’Alzhei-
mer. Trois molécules sont actuellement disponibles : le
donépézil (Aricept
®
), la rivastigmine (Reminyl
®
)etla
galantamine (Exelon
®
). Plusieurs études ont montré
que le traitement par les I-AChE peut maintenir les
fonctions cognitives à leur niveau initial pendant plus
de 12 mois [4-8]. Après 12 mois, les patients tirent très
probablement bénéfice à continuer le traitement grâce
au ralentissement de la perte cognitive. De plus, le
retard dans la progression de la maladie a des bénéfi-
ces dans d’autres domaines, comme les activités de la
vie quotidienne, les troubles du comportement et la
souffrance de l’aidant. L’autorisation de mise sur le
marché (AMM) réserve l’utilisation de ces médica-
ments à un stade léger à modérément sévère, corres-
pondant à des scores au MMSE compris entre 10 et 26,
et en restreint l’indication à la maladie d’Alzheimer.
Faut-il continuer un traitement par I-AChE
lorsque la démence devient sévère ?
Plusieurs études, effectuées en ouvert du fait de
considérations éthiques, ont montré que le traitement
par les I-AChE peut maintenir les fonctions cognitives à
leur niveau de base pendant plus de 12 mois. Il est
donc légitime de poursuivre le traitement lorsque la
démence s’aggrave.
Faut-il parfois l’arrêter ?
Il est établi que les effets du traitement qui sont
perdus après un arrêt prolongé, ne sont pas récupérés
avec la reprise du traitement. Plusieurs situations peu-
vent toutefois amener à l’arrêt d’un traitement par
I-AChE, soit parce que le syndrome démentiel est parti-
culièrement évolué, à un stade « aphaso-apraxo-
agnosique », patient confiné au lit et dont la communi-
cation verbale est impossible, et chez qui le bénéfice
sur d’éventuels troubles du comportement qui ne se
manifestent plus, n’est pas évident. En situation de fin
de vie, en cas d’opposition importante à la prise médi-
camenteuse, on est également enclin à arrêter le traite-
ment. Mais on ne dira jamais assez ce que la consulta-
tion régulière chez le spécialiste pour renouveler
l’ordonnance du traitement par I-AChE, a permis
d’aider les familles par la mise en place d’un plan d’aide
plus précoce, par l’explication des troubles présentés
en leur donnant du « sens », par le soutien à l’aidant...
Arrêt du médicament ne signifie donc pas arrêt de la
prise en charge spécialisée, mais évolution de celle-ci.
La mémantine
Le médicament le plus récemment introduit sur le
marché, la mémantine (Ebixa
®
), est un antagoniste non
compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate au glu-
tamate qui permet une amélioration de la neurotrans-
mission glutamatergique. Son action est donc très dif-
férente de celle des I-AChE. Dans un essai contrôlé
réalisé chez des patients atteints de démence sévère
(score au MMSE < 10), les patients ont reçu 10 mg par
jour de mémantine ou un placebo pendant 12 semai-
nes [9]. À la fin de l’étude, les patients recevant la
mémantine ont montré des résultats meilleurs sur les
deux critères principaux d’évaluation : l’impression cli-
nique globale (clinical global impression of change ou
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CGIC) et le comportement (behavioral rating scale for
geriatric patients). L’évaluation des activités de la vie
quotidienne montrait également un effet favorable avec
le traitement actif. Ces résultats indiquent que la mé-
mantine entraîne une amélioration fonctionnelle et ré-
duit la perte d’autonomie chez les patients atteints de
démence sévère.
Dans un autre essai, la mémantine a également
montré un bénéfice dans le traitement de la MA à un
stade modérément sévère ou sévère [10]. Les patients
traités ont significativement mieux évolué dans trois
domaines majeurs : l’impression clinique globale
(CIBIC-plus), l’autonomie et la cognition.
L’AMM limite l’indication à la maladie d’Alzheimer à
un stade modérément sévère à sévère, soit pour un
score au MMSE compris entre 3 et 15. Si le diagnostic
précoce des syndromes démentiels était bien réalisé, la
mémantine devrait, en pratique, n’être prescrite qu’en
bithérapie, une fois que la progression de la maladie
malgré les I-AChE a amené les patients à un stade
modérément sévère, c’est-à-dire à un score de 15 au
MMSE. Les bénéfices potentiels attendus seraient plus
grands avec l’association de la mémantine au donépé-
zil qu’avec le donépézil seul [11]. Il arrive toutefois
encore de façon non exceptionnelle de voir des pa-
tients qui ne sont diagnostiqués qu’à un stade tardif de
démence sévère, ce qui doit alors conduire à prescrire
la mémantine en première intention.
D’autres médicaments parfois cités comme poten-
tiellement actifs dans la maladie d’Alzheimer ou
d’autres syndromes apparentés n’ont cependant béné-
ficié que de peu d’études dans les démences sévères ce
qui, du point de vue réglementaire, ne permet pas de
les prescrire. Une étude a pu montrer néanmoins que
la vitamine E ou la sélégiline pourrait ralentir le déclin
fonctionnel dans la MA [12].
Médicaments non spécifiques
La gestion des troubles du comportement est un
objectif thérapeutique parfois plus important que la
préservation des fonctions cognitives au cours de l’évo-
lution d’un syndrome démentiel. Regroupés sous le
vocable de symptômes comportementaux et psycholo-
giques des démences (SCPD), ils peuvent nécessiter le
recours à l’utilisation de psychotropes [13, 14]. Depuis
1997, il existe une référence internationale consen-
suelle de l’American psychiatric association (APA)
concernant le traitement des démences, y compris pour
les manifestations affectives et comportementales [15].
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
(IRS)
Leur efficacité dans les manifestations dépressives
rend caduque, dans cette indication, l’utilisation des
tricycliques du fait de leur effet anticholinergique [16].
L’efficacité des agents sérotoninergiques a été argu-
mentée à plusieurs reprises sur certains troubles de
l’humeur, mais aussi sur d’autres symptômes comme
l’agitation, l’hostilité, les idées délirantes [17] ou l’an-
xiété, l’irritabilité et l’instabilité psychomotrice [18]. Un
autre antidépresseur sérotoninergique, la trazodone,
distinct par son action antagoniste sur les récepteurs
5-HT2, est efficace sur ces symptômes dans la maladie
d’Alzheimer [19].
Les thymorégulateurs
Ces médicaments, et en particulier la carbamazé-
pine à la dose de 300 mg/j, se sont révélés plus effica-
ces que le placebo pour réduire l’agitation et l’hostilité
[20]. En revanche, ils ne modifiaient pas les scores de
dépression et de psychose. Le traitement par carbama-
zépine doit être initié à une posologie maximale de 100
mg/j. La principale difficulté de ce traitement est l’ac-
ceptabilité, l’étude rapportant 59 % d’effets indésira-
bles. Le valproate de sodium semble avoir des proprié-
tés analogues avec moins d’effets indésirables [21].
Les antipsychotiques
Cette nouvelle catégorie de neuroleptiques a l’avan-
tage, au plan neurobiologique, d’avoir une action anti-
cholinergique moindre et surtout d’offrir une cible thé-
rapeutique étendue aux récepteurs 5HT
2
. Deux
principales molécules sont disponibles : la rispéridone
(Risperdal
®
) et l’olanzapine (Zyprexa
®
). Principalement
étudiés dans les épisodes délirants de l’adulte, ces mé-
dicaments ont montré un bénéfice par rapport aux neu-
roleptiques classiques comme l’halopéridol, avec une
Points clés
•Au stade de démence modérément sévère à sé-
vère, la mémantine est la première ligne de prescrip-
tion, y compris chez les patients recevant un traite-
ment par les I-AChE. Les bénéfices attendus portent
plus sur la réduction des troubles du comportement
que sur le ralentissement de la perte des fonctions
cognitives.
•Les troubles du comportement ne justifient un trai-
tement médicamenteux qu’après une analyse clini-
que précise des facteurs déclenchants.
•La prise en charge médicamenteuse ne se conçoit
qu’intégrée à une prise en charge globale médico-
psycho-fonctionnelle et sociale.
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meilleure réduction de l’agressivité sans modification
du score au MMSE [22, 23]. Les manifestations extrapy-
ramidales ne sont observées avec ces traitements
qu’aux posologies élevées. La somnolence et les trou-
bles de la marche sont les causes les plus fréquentes
d’arrêt du traitement.
Cependant, au cours de ces dernières données, des
essais avec l’olanzapine ont révélé une incidence trois
fois plus élevée d’accidents vasculaires cérébraux et
une mortalité deux fois plus élevée que sous placebo,
surtout en cas de lésions vasculaires cérébrales. Des
résultats similaires ont été rapportés pour la rispéri-
done. Ceci a conduit l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (Afssaps) à déconseiller
leur usage chez les patients déments âgés [24]. Cela ne
doit pas amener à revenir à la prescription des neuro-
leptiques classiques, dont rien ne dit qu’ils n’entraînent
pas les mêmes inconvénients. Il faut rappeler l’intérêt
des traitements de fond spécifiques (mémantine), des
sérotoninergiques et des thymorégulateurs. Si l’agita-
tion est importante, on peut discuter l’emploi d’un car-
bamate, voire recourir au tiapride, seul neuroleptique
classique non anticholinergique qui, à la dose de 100 à
300 mg/j, respecte mieux la cognition que2à6mg
d’halopéridol [25]. S’il existe un état délirant persistant
et gênant, on peut alors être amené à utiliser un neuro-
leptique atypique, en respectant des posologies mo-
destes mais bien souvent efficaces : 1 mg pour la rispé-
ridone (maximum 2 mg) et 5 mg pour l’olanzapine
(maximum 10 mg).
Il convient de faire particulièrement attention aux
comorbidités associées et aux médicaments co-
prescrits, qui peuvent parfois contenir des neurolepti-
ques cachés. Le traitement précoce, rapide et efficace
de toutes les comorbidités permet de limiter les fac-
teurs déclenchants de déstabilisation et l’utilisation de
psychotropes.
De même une prise en charge adaptée et tolérante,
dans l’organisation spatiale et temporelle, permet de
limiter nombre de troubles du comportement.
Conclusion
Même devant une maladie d’Alzheimer à un stade
sévère, le clinicien dispose d’un arsenal thérapeutique
qui repose sur le traitement de fond (mémantine), mais
qui peut aussi associer certains psychotropes ou assi-
milés, comme les IRS et les thymorégulateurs, et le
plus rarement possible, un neuroleptique. Le coût (en-
viron 100 5par mois pour les médicaments spécifi-
ques) est parfois avancé comme un frein à leur utilisa-
tion, ce qui dans la pratique ne devrait pas l’être
puisque, au domicile, la prise en charge à 100 % par la
Sécurité sociale au titre de l’ALD ne pose pas de pro-
blème, alors qu’en institution il est toujours possible de
l’obtenir hors du forfait soins qui est bien inférieur.
Décrite pour la première fois il y a maintenant un
siècle, la maladie d’Alzheimer est pourtant encore une
« maladie nouvelle » : tout d’abord à cause du vieillis-
sement de la population qui en fait une maladie fré-
quente ne pouvant plus être ignorée aujourd’hui, mais
également parce que les recherches récentes ont accru
nos connaissances et ont ouvert la voie d’une réflexion
globale sur la prise en charge des patients qui inclut
une approche pharmacologique en plein essor.
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