Traitements médicamenteux des démences sévères
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Synthèse Traitements médicamenteux des démences sévères Résumé. Le traitement médicamenteux des démences sévères est maintenant possible. Plus que la réduction de la perte cognitive, c’est l’amélioration des troubles du comportement, de la perte d’autonomie et du fardeau de l’aidant qui est recherchée. Les anticholinestérasiques (I-AChE) peuvent être maintenus au stade de démence sévère. La mémantine est spécifiquement indiquée au stade de démence modérément sévère à sévère, y compris chez les patients recevant un traitement par I-AChE. Pour le traitement des troubles du comportement, les sérotoninergiques et les thymorégulateurs sont au premier plan parmi Centre mémoire de ressource les psychotropes. Le traitement médicamenteux ne se conçoit qu’associé à une prise en et de recherche, charge globale des comorbidités, de la perte d’autonomie et de la souffrance du patient et Université de Rennes I de l’aidant. Il doit donc être associé à une prise en charge psychologique et organisation<[email protected]> nelle. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. PIERRE JOUANNY SERGE BELLIARD DANIÈLE BENTUÉ-FERRER OLIVIER MICHEL HERVÉ ALLAIN Mots clés : démence sévère, traitement médicamenteux, anticholinestérasique, mémantine Abstract. Medical treatment of severe dementia is now available. Decrease of psychobehavioral disturbances, autonomy loss or care-giver burden appear as the main objective rather than reduction of cognitive deficits. Acetylcholinesterase inhibitors (AChE-I) should be maintained in patients with severe dementia when initiated in mild or moderate dementia. Memantine is the specific treatment for patients with severe dementia, even if they received AChE-I. To treat the psychobehavioral disturbancies, serotoninergic agents and thymoregulators are the first line drugs. Medical treatment should only be co-prescribed with a global care of all co-morbidities, autonomy loss and patient’s and care-giver’s burden, and associated with psychological and organisational support. Key words: severe dementia, medical treatment, acetylcholinesterase inhibitor, memantine L es syndromes démentiels sont des pathologies chroniques d’évolution lente et progressive, qui perturbent les fonctions intellectuelles, notamment la mémoire, mais qui entraînent également des conséquences au niveau de l’autonomie et de la vie quotidienne des patients. Les changements de personnalité et du comportement, associés à la perte d’indépendance pour les activités de la vie quotidienne (AVQ), entraînent la perte d’autonomie des patients qui en sont atteints. Plus les conséquences fonctionnelles sont importantes, plus le recours à des aides est important, que ces aides soient formelles, sanitaires et/ou médicosociales, ou informelles, fournies par l’entourage. À terme, le besoin d’aide est tellement important que l’entrée en institution est le plus souvent nécessaire : dans l’étude Paquid, 66,2 % des démences sévères et 74,2 % des démences très sévères sont en institution [1]. On parle de démence modérément sévère quand le score au mini-mental state examination (MMSE), est compris entre 10 et 15, de démence sévère lorsque le score est compris entre 3 et 9 et de démence très sévère quand le score est inférieur à 3. Toutefois, beaucoup d’études ont évalué le bénéfice cognitif sur l’échelle ADAS-cog, (Alzheimer disease assessment scale, évaluation cognitive) qui va de 0 (patient qui ne fait aucune erreur) à 70 (patient atteint d’une démence très sévère) [2]. La dégradation annuelle moyenne « attendue » lors de l’évolution « habituelle » d’une démence correspond à une augmentation de 4 à 7 points de cette échelle. L’évolution démographique liée à l’augmentation de l’espérance de vie entraîne une augmentation du nombre de MA incidentes attendues. Par ailleurs, une meilleure prise en charge des démences se traduit par une espérance de vie augmentée et donc une plus forte probabilité pour les patients d’atteindre un stade sévère (26,1 % des MA diagnostiquées) ou très sévère (15,6 %) [1]. Ces chiffres, appliqués à la population française, laissent supposer que sur les 768 883 patients de Psychol NeuroPsychiatr Vieillissement 2005 ; vol. 3 (Suppl. 1) : S51-S55 S51 P. Jouanny, et al. plus de 75 ans atteints de MA en France, 56 444 ont une démence sévère et 91 584 ont une démence très sévère. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Traitements spécifiques La maladie d’Alzheimer s’exprime à son début par des troubles cognitifs à prédominance mnésique, associés à des changements de personnalité. Ces troubles vont progressivement avoir des répercussions sur les activités de la vie quotidienne et être associés à l’apparition de troubles du comportement. Plus la maladie progresse, plus la prise en charge va se centrer sur le maintien de l’autonomie et la gestion des troubles du comportement. Avec l’évolution de la symptomatologie, la prise en charge des démences à un stade sévère sera de plus en plus semblable, quelle que soit la maladie en cause (neurodégénérative type MA ou vasculaire), alors qu’il n’en va pas de même à leurs débuts. Le bénéfice d’un médicament ne doit pas être apprécié uniquement en terme de cognition, mais aussi en terme d’autonomie pour les gestes de la vie quotidienne, de gestion des troubles du comportement, mais également d’évaluation du fardeau de l’aidant. Ces éléments sont en effet tout aussi importants pour les familles [3]. Il faut souligner que la pharmacologie s’est surtout centrée, au départ, sur le traitement de la maladie d’Alzheimer à un stade léger ou modéré. Ce n’est que récemment qu’elle s’est orientée également vers les stades sévères, avec la mise à disposition d’un traitement spécifique, la mémantine. Les anticholinestérasiques (I-AChE) Le premier traitement médicamenteux proposé en 1994 a été un inhibiteur de l’acétylcholine estérase (I-AChE). Le bénéfice des I-AChE a été démontré dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Trois molécules sont actuellement disponibles : le donépézil (Aricept®), la rivastigmine (Reminyl®) et la galantamine (Exelon®). Plusieurs études ont montré que le traitement par les I-AChE peut maintenir les fonctions cognitives à leur niveau initial pendant plus de 12 mois [4-8]. Après 12 mois, les patients tirent très probablement bénéfice à continuer le traitement grâce au ralentissement de la perte cognitive. De plus, le retard dans la progression de la maladie a des bénéfices dans d’autres domaines, comme les activités de la vie quotidienne, les troubles du comportement et la souffrance de l’aidant. L’autorisation de mise sur le S52 marché (AMM) réserve l’utilisation de ces médicaments à un stade léger à modérément sévère, correspondant à des scores au MMSE compris entre 10 et 26, et en restreint l’indication à la maladie d’Alzheimer. Faut-il continuer un traitement par I-AChE lorsque la démence devient sévère ? Plusieurs études, effectuées en ouvert du fait de considérations éthiques, ont montré que le traitement par les I-AChE peut maintenir les fonctions cognitives à leur niveau de base pendant plus de 12 mois. Il est donc légitime de poursuivre le traitement lorsque la démence s’aggrave. Faut-il parfois l’arrêter ? Il est établi que les effets du traitement qui sont perdus après un arrêt prolongé, ne sont pas récupérés avec la reprise du traitement. Plusieurs situations peuvent toutefois amener à l’arrêt d’un traitement par I-AChE, soit parce que le syndrome démentiel est particulièrement évolué, à un stade « aphaso-apraxoagnosique », patient confiné au lit et dont la communication verbale est impossible, et chez qui le bénéfice sur d’éventuels troubles du comportement qui ne se manifestent plus, n’est pas évident. En situation de fin de vie, en cas d’opposition importante à la prise médicamenteuse, on est également enclin à arrêter le traitement. Mais on ne dira jamais assez ce que la consultation régulière chez le spécialiste pour renouveler l’ordonnance du traitement par I-AChE, a permis d’aider les familles par la mise en place d’un plan d’aide plus précoce, par l’explication des troubles présentés en leur donnant du « sens », par le soutien à l’aidant... Arrêt du médicament ne signifie donc pas arrêt de la prise en charge spécialisée, mais évolution de celle-ci. La mémantine Le médicament le plus récemment introduit sur le marché, la mémantine (Ebixa®), est un antagoniste non compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate au glutamate qui permet une amélioration de la neurotransmission glutamatergique. Son action est donc très différente de celle des I-AChE. Dans un essai contrôlé réalisé chez des patients atteints de démence sévère (score au MMSE < 10), les patients ont reçu 10 mg par jour de mémantine ou un placebo pendant 12 semaines [9]. À la fin de l’étude, les patients recevant la mémantine ont montré des résultats meilleurs sur les deux critères principaux d’évaluation : l’impression clinique globale (clinical global impression of change ou Psychol NeuroPsychiatr Vieillissement 2005 ; vol. 3 (Suppl. 1) : S51-S55 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Traitements médicamenteux CGIC) et le comportement (behavioral rating scale for geriatric patients). L’évaluation des activités de la vie quotidienne montrait également un effet favorable avec le traitement actif. Ces résultats indiquent que la mémantine entraîne une amélioration fonctionnelle et réduit la perte d’autonomie chez les patients atteints de démence sévère. Dans un autre essai, la mémantine a également montré un bénéfice dans le traitement de la MA à un stade modérément sévère ou sévère [10]. Les patients traités ont significativement mieux évolué dans trois domaines majeurs : l’impression clinique globale (CIBIC-plus), l’autonomie et la cognition. L’AMM limite l’indication à la maladie d’Alzheimer à un stade modérément sévère à sévère, soit pour un score au MMSE compris entre 3 et 15. Si le diagnostic précoce des syndromes démentiels était bien réalisé, la mémantine devrait, en pratique, n’être prescrite qu’en bithérapie, une fois que la progression de la maladie malgré les I-AChE a amené les patients à un stade modérément sévère, c’est-à-dire à un score de 15 au MMSE. Les bénéfices potentiels attendus seraient plus grands avec l’association de la mémantine au donépézil qu’avec le donépézil seul [11]. Il arrive toutefois encore de façon non exceptionnelle de voir des patients qui ne sont diagnostiqués qu’à un stade tardif de démence sévère, ce qui doit alors conduire à prescrire la mémantine en première intention. D’autres médicaments parfois cités comme potentiellement actifs dans la maladie d’Alzheimer ou d’autres syndromes apparentés n’ont cependant bénéficié que de peu d’études dans les démences sévères ce qui, du point de vue réglementaire, ne permet pas de les prescrire. Une étude a pu montrer néanmoins que la vitamine E ou la sélégiline pourrait ralentir le déclin fonctionnel dans la MA [12]. Points clés • Au stade de démence modérément sévère à sévère, la mémantine est la première ligne de prescription, y compris chez les patients recevant un traitement par les I-AChE. Les bénéfices attendus portent plus sur la réduction des troubles du comportement que sur le ralentissement de la perte des fonctions cognitives. • Les troubles du comportement ne justifient un traitement médicamenteux qu’après une analyse clinique précise des facteurs déclenchants. • La prise en charge médicamenteuse ne se conçoit qu’intégrée à une prise en charge globale médicopsycho-fonctionnelle et sociale. Médicaments non spécifiques La gestion des troubles du comportement est un objectif thérapeutique parfois plus important que la préservation des fonctions cognitives au cours de l’évolution d’un syndrome démentiel. Regroupés sous le vocable de symptômes comportementaux et psychologiques des démences (SCPD), ils peuvent nécessiter le recours à l’utilisation de psychotropes [13, 14]. Depuis 1997, il existe une référence internationale consensuelle de l’American psychiatric association (APA) concernant le traitement des démences, y compris pour les manifestations affectives et comportementales [15]. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) Leur efficacité dans les manifestations dépressives rend caduque, dans cette indication, l’utilisation des tricycliques du fait de leur effet anticholinergique [16]. L’efficacité des agents sérotoninergiques a été argumentée à plusieurs reprises sur certains troubles de l’humeur, mais aussi sur d’autres symptômes comme l’agitation, l’hostilité, les idées délirantes [17] ou l’anxiété, l’irritabilité et l’instabilité psychomotrice [18]. Un autre antidépresseur sérotoninergique, la trazodone, distinct par son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2, est efficace sur ces symptômes dans la maladie d’Alzheimer [19]. Les thymorégulateurs Ces médicaments, et en particulier la carbamazépine à la dose de 300 mg/j, se sont révélés plus efficaces que le placebo pour réduire l’agitation et l’hostilité [20]. En revanche, ils ne modifiaient pas les scores de dépression et de psychose. Le traitement par carbamazépine doit être initié à une posologie maximale de 100 mg/j. La principale difficulté de ce traitement est l’acceptabilité, l’étude rapportant 59 % d’effets indésirables. Le valproate de sodium semble avoir des propriétés analogues avec moins d’effets indésirables [21]. Les antipsychotiques Cette nouvelle catégorie de neuroleptiques a l’avantage, au plan neurobiologique, d’avoir une action anticholinergique moindre et surtout d’offrir une cible thérapeutique étendue aux récepteurs 5HT2. Deux principales molécules sont disponibles : la rispéridone (Risperdal®) et l’olanzapine (Zyprexa®). Principalement étudiés dans les épisodes délirants de l’adulte, ces médicaments ont montré un bénéfice par rapport aux neuroleptiques classiques comme l’halopéridol, avec une Psychol NeuroPsychiatr Vieillissement 2005 ; vol. 3 (Suppl. 1) : S51-S55 S53 P. Jouanny, et al. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. meilleure réduction de l’agressivité sans modification du score au MMSE [22, 23]. Les manifestations extrapyramidales ne sont observées avec ces traitements qu’aux posologies élevées. La somnolence et les troubles de la marche sont les causes les plus fréquentes d’arrêt du traitement. Cependant, au cours de ces dernières données, des essais avec l’olanzapine ont révélé une incidence trois fois plus élevée d’accidents vasculaires cérébraux et une mortalité deux fois plus élevée que sous placebo, surtout en cas de lésions vasculaires cérébrales. Des résultats similaires ont été rapportés pour la rispéridone. Ceci a conduit l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) à déconseiller leur usage chez les patients déments âgés [24]. Cela ne doit pas amener à revenir à la prescription des neuroleptiques classiques, dont rien ne dit qu’ils n’entraînent pas les mêmes inconvénients. Il faut rappeler l’intérêt des traitements de fond spécifiques (mémantine), des sérotoninergiques et des thymorégulateurs. Si l’agitation est importante, on peut discuter l’emploi d’un carbamate, voire recourir au tiapride, seul neuroleptique classique non anticholinergique qui, à la dose de 100 à 300 mg/j, respecte mieux la cognition que 2 à 6 mg d’halopéridol [25]. S’il existe un état délirant persistant et gênant, on peut alors être amené à utiliser un neuroleptique atypique, en respectant des posologies modestes mais bien souvent efficaces : 1 mg pour la rispéridone (maximum 2 mg) et 5 mg pour l’olanzapine (maximum 10 mg). Il convient de faire particulièrement attention aux comorbidités associées et aux médicaments co- prescrits, qui peuvent parfois contenir des neuroleptiques cachés. Le traitement précoce, rapide et efficace de toutes les comorbidités permet de limiter les facteurs déclenchants de déstabilisation et l’utilisation de psychotropes. De même une prise en charge adaptée et tolérante, dans l’organisation spatiale et temporelle, permet de limiter nombre de troubles du comportement. Conclusion Même devant une maladie d’Alzheimer à un stade sévère, le clinicien dispose d’un arsenal thérapeutique qui repose sur le traitement de fond (mémantine), mais qui peut aussi associer certains psychotropes ou assimilés, comme les IRS et les thymorégulateurs, et le plus rarement possible, un neuroleptique. Le coût (environ 100 5 par mois pour les médicaments spécifiques) est parfois avancé comme un frein à leur utilisation, ce qui dans la pratique ne devrait pas l’être puisque, au domicile, la prise en charge à 100 % par la Sécurité sociale au titre de l’ALD ne pose pas de problème, alors qu’en institution il est toujours possible de l’obtenir hors du forfait soins qui est bien inférieur. Décrite pour la première fois il y a maintenant un siècle, la maladie d’Alzheimer est pourtant encore une « maladie nouvelle » : tout d’abord à cause du vieillissement de la population qui en fait une maladie fréquente ne pouvant plus être ignorée aujourd’hui, mais également parce que les recherches récentes ont accru nos connaissances et ont ouvert la voie d’une réflexion globale sur la prise en charge des patients qui inclut une approche pharmacologique en plein essor. Références 1. Ramaroson H, Helmer C, Barberger-Gateau P, Letenneur L, Dartigues JF. 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