Avis de la Commission de la Transparence du 02-10-2002

Avis 2
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE
AVIS DE LA COMMISSION
2 octobre 2002
KREDEX 6,25mg, comprimés pelliculés sécables
Boîte de 14 et de 28
KREDEX 12,5mg, comprimés pelliculés sécables
Boîte de 28
KREDEX 25mg, comprimés pelliculés sécables
Boîte de 28
Laboratoire ROCHE
carvédilol
Liste I – Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes en
cardiologie et aux spécialistes en médecine interne. Médicament soumis à une
surveillance particulière pendant le traitement.
Sécu Soc 65% - Coll.
Rectificatif A.M.M. (extension d’indication), le 31 janvier 2002 :
dans le «Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et
sévère (fraction d’éjection  35%), en association avec le traitement conventionn el
comportant inhibiteur de l’enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent,
digitalique ».
Motif de la demande : inscription Sécurité Sociale et Collectivités des différents
dosages en boîte de 28 (et de 14 pour le dosage à 6,25mg) pour l’extension
d’indication.
Secrétariat de la Commission : AFSSAPS – Unité de la Transparence

Avis 2
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif
carvédilol
1.2. Originalité
Sans objet.
1.3. Indication(s)
«Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère
(fraction d’éjection  35%), en association avec le traitement conventionnel
comportant inhibiteur de l’enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent,
digitalique.
- Dans un programme d’études cliniques, chez des patients en insuffisance
cardiaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 6 mois
de 50%, IC 95% [33% - 75%].
- Dans l’étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisance cardiaque
sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 1 an de
35%, IC 95% [19% - 48%] ».
1.4. Posologie
Réservé à l’adulte.
La posologie doit être adaptée à chaque patient (cf. RCP)

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2. MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1. Classement ATC
C : système cardiovasculaire
C07 : bêta-bloquants
C07A : bêta-bloquants
C03AG : alpha et bêta-bloquants
C03AG 02 : carvédilol
2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.1 Médicaments de comparaison
Ce sont les bêta-bloquants ayant conduit à une réduction de la mortalité chez des
sujets ayant une insuffisance cardiaque chronique stable modérée à sévère. Ils sont
prescrits en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), un
diurétique et le plus souvent un digitalique. Il s’agit du :
- bisoprolol (CARDENSIEL, CARDIOCOR) indiqué dans le «traitement de
l’insuffisance cardiaque chronique stable, modérée à sévère, avec réduction de la
fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection égale ou inférieure de moins de
35%) en complément des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des
diurétiques, et éventuellement des digitaliques».
- métoprolol (SELOZOK LP) indiqué dans le « Traitement de l’insuffisance cardiaque
chronique stable, modérée à sévère, avec réduction de la fonction ventriculaire
systolique (fraction d’éjection inférieure ou égale à 40%) en complément des
inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et le plus souvent des
digitaliques ».
2.2.2 Evaluation concurrentielle
- Le premier en nombre de journées de traitement :
bisoprolol (CARDENSIEL)
- Les plus économiques en coût de traitement :
bisoprolol (CARDENSIEL et CARDIOCOR)
- Les derniers inscrits :
bisoprolol (CARDENSIEL et CARDIOCOR)
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique
Les médicaments indiqués dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

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3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1. Efficacité
Etude COPERNICUS (carvedilol prospective randomized cumulative survival trial)
Méthodologie :
- étude multicentrique ;
- N = 2 289 patients (âge moyen 63 ans – 80% d’hommes) ayant une insuffisance
cardiaque sévère (correspondant au stade III ou IV selon la classification de la
NYHA) d’étiologie ischémique ou non et une fraction d’éjection ventriculaire gauche
(FE)  25%. A l’inclusion, les patients sont « euvolémiques » (absence de râles
pulmonaires de stase, d’ascite et d’oedèmes périphériques importants).
- critères d’exclusion : sujets requérant des soins intensifs, ayant des signes de
rétention hydrosodée ou ayant reçu dans les 4 jours un inotrope ou vasodilatateur
par voie IV.
- étude en double aveugle randomisée en 2 groupes : carvédilol (KREDEX) (N = 1
156 ) ou placebo (N = 1 133).
- la posologie initiale du carvédilol est de 3,125 mg x 2/j puis elle est augmentée par
étapes de 2 semaines respectivement à 6,25 mg x 2/j, puis à 12,5 mg x 2/j, puis à 25
mg x 2/j (sous réserve d’une bonne tolérance à chaque augmentation).
- analyse en intention de traiter.
- durée prévue initialement : jusqu’à survenue de 900 décès.
Traitements associés :
CARVEDILOL PLACEBO
Effectif 1 156 1 133
diurétique de l’anse 1 144 (99%) 1 122 (99%)
IEC
ou inhibiteur de
l’angiotensine II 1 121 (97%) 1 099 (97%)
digitalique 775 (67%) 736 (65%)
spironolactone 220 (19%) 227 (20%)
amiodarone 209 (18%) 193 (17%)
Critères de jugement :
- critère principal : mortalité toutes causes.
- critère secondaire :
critère combiné :
- mortalité toutes causes ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque,
- mortalité toutes causes ou hospitalisation pour cause cardiovasculaire,
- mortalité toutes causes ou hospitalisation toutes causes.
Résultats : l’étude a été arrêtée prématurément au vu des résultats d’une analyse
intermédiaire prévue au protocole et qui mettait en évidence un effet bénéfique du
traitement par carvédilol sur la mortalité après un suivi moyen de 10,4 mois (316
jours).
(80% des sujets ont été suivis au moins 3 mois et 17% pendant au moins 1,5 ans).

Avis 2
Résultats après 10,4 mois de suivi :
CARVEDILOL PLACEBO
Effectif (N) 1 156 1 133
Décès 130 (11%) 190 (17%)
- Réduction de la mortalité 35% (19 - 48)
Mortalité ou hospitalisations pour
insuffisance cardiaque 271 (23%) 357 (32%)
- Réduction 31% (19% - 41%)
Mortalité ou hospitalisations pour cause
cardiovasculaire 314 (27%) 395 (35%)
- Réduction 27% (16% - 37%)
Mortalité ou hospitalisations toutes causes 425 (37%) 507 (45%)
- Réduction 24% (13 – 33)
Arrêt pour effet(s) indésirable(s) 109 (9,4%) 127 (11,2%)
3.2. Effets indésirables
Les arrêts de traitement pour effets indésirables ont été moins nombreux dans le
groupe traité que dans le groupe placebo.
Durant les 3 premiers mois de traitement, les effets indésirables ont été plus
fréquents dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo :
- vertiges (19,3% versus 12,3%)
- hypotension (9,7% versus 5,0%)
- syncopes (4,5% versus 2,3%)
Durant le reste de l’étude, l’incidence de ces événements a été similaire dans les
deux groupes.
3.3. Conclusion
L’administration du carvédilol (KREDEX) chez les patients en insuffisance cardiaque
stable sévère (avec une FE  25%) permet d’éviter 1 décès pour 14 patients traités
pendant 1 année.
Le carvédilol (KREDEX) réduit l’incidence de la mortalité et les hospitalisations
(causes cardiovasculaires et toutes causes).
Les patients inclus dans cette étude ne présentent pas de râles de stase pulmonaire,
d’ascite ou d’oedèmes des membres inférieurs et ne doivent pas avoir nécessité un
traitement inotrope ou diurétique IV.