Avis de la Commission de la Transparence du 02-10-2002
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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 2 octobre 2002 KREDEX 6,25mg, comprimés pelliculés sécables Boîte de 14 et de 28 KREDEX 12,5mg, comprimés pelliculés sécables Boîte de 28 KREDEX 25mg, comprimés pelliculés sécables Boîte de 28 Laboratoire ROCHE carvédilol Liste I – Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie et aux spécialistes en médecine interne. Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. Sécu Soc 65% - Coll. Rectificatif A.M.M. (extension d’indication), le 31 janvier 2002 : dans le «Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d’éjection 35%), en association avec le traitement conventionn el comportant inhibiteur de l’enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique ». Motif de la demande : inscription Sécurité Sociale et Collectivités des différents dosages en boîte de 28 (et de 14 pour le dosage à 6,25mg) pour l’extension d’indication. Secrétariat de la Commission : AFSSAPS – Unité de la Transparence Avis 2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif carvédilol 1.2. Originalité Sans objet. 1.3. Indication(s) «Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, légère, modérée et sévère (fraction d’éjection 35%), en association avec le traitement conventionnel comportant inhibiteur de l’enzyme de conversion, diurétique et, le plus souvent, digitalique. - Dans un programme d’études cliniques, chez des patients en insuffisance cardiaque légère à modérée, le carvédilol a permis de réduire la mortalité à 6 mois de 50%, IC 95% [33% - 75%]. - Dans l’étude COPERNICUS menée chez des patients en insuffisance cardiaque sévère non décompensée, le carvédilol a permis de réduire a l mortalité à 1 an de 35%, IC 95% [19% - 48%] ». 1.4. Posologie Réservé à l’adulte. La posologie doit être adaptée à chaque patient (cf. RCP) Avis 2 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC C: système cardiovasculaire C07 : bêta-bloquants C07A : bêta-bloquants C03AG : alpha et bêta-bloquants C03AG 02 : carvédilol 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1 Médicaments de comparaison Ce sont les bêta-bloquants ayant conduit à une réduction de la mortalité chez des sujets ayant une insuffisance cardiaque chronique stable modérée à sévère. Ils sont prescrits en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), un diurétique et le plus souvent un digitalique. Il s’agit du : - bisoprolol (CARDENSIEL, CARDIOCOR) indiqué dans le «traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, modérée à sévère, avec réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection égale ou inférieure de moins de 35%) en complément des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et éventuellement des digitaliques». - métoprolol (SELOZOK LP) indiqué dans le « Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable, modérée à sévère, avec réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection inférieure ou égale à 40%) en complément des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et le plus souvent des digitaliques ». 2.2.2 Evaluation concurrentielle - Le premier en nombre de journées de traitement : bisoprolol (CARDENSIEL) - Les plus économiques en coût de traitement : bisoprolol (CARDENSIEL et CARDIOCOR) - Les derniers inscrits : bisoprolol (CARDENSIEL et CARDIOCOR) 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les médicaments indiqués dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Avis 2 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Etude COPERNICUS (carvedilol prospective randomized cumulative survival trial) Méthodologie : - étude multicentrique ; - N = 2 289 patients (âge moyen 63 ans – 80% d’hommes) ayant une insuffisance cardiaque sévère (correspondant au stade III ou IV selon la classification de la NYHA) d’étiologie ischémique ou non et une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FE) 25% . A l’inclusion, les patients sont « euvolémiques » (absence de râles pulmonaires de stase, d’ascite et d’oedèmes périphériques importants). - critères d’exclusion : sujets requérant des soins intensifs, ayant des signes de rétention hydrosodée ou ayant reçu dans les 4 jours un inotrope ou vasodilatateur par voie IV. - étude en double aveugle randomisée en 2 groupes : carvédilol (KREDEX) (N = 1 156 ) ou placebo (N = 1 133). - la posologie initiale du carvédilol est de 3,125 mg x 2/j puis elle est augmentée par étapes de 2 semaines respectivement à 6,25 mg x 2/j, puis à 12,5 mg x 2/j, puis à 25 mg x 2/j (sous réserve d’une bonne tolérance à chaque augmentation). - analyse en intention de traiter. - durée prévue initialement : jusqu’à survenue de 900 décès. Traitements associés : Effectif diurétique de l’anse IEC ou inhibiteur l’angiotensine II digitalique spironolactone amiodarone CARVEDILOL 1 156 1 144 (99%) de 1 121 (97%) 775 (67%) 220 (19%) 209 (18%) PLACEBO 1 133 1 122 (99%) 1 099 (97%) 736 (65%) 227 (20%) 193 (17%) Critères de jugement : - critère principal : mortalité toutes causes. - critère secondaire : critère combiné : - mortalité toutes causes ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, - mortalité toutes causes ou hospitalisation pour cause cardiovasculaire, - mortalité toutes causes ou hospitalisation toutes causes. Résultats : l’étude a été arrêtée prématurément au vu des résultats d’une analyse intermédiaire prévue au protocole et qui mettait en évidence un effet bénéfique du traitement par carvédilol sur la mortalité après un suivi moyen de 10,4 mois (316 jours). (80% des sujets ont été suivis au moins 3 mois et 17% pendant au moins 1,5 ans). Avis 2 Résultats après 10,4 mois de suivi : Effectif (N) Décès - Réduction de la mortalité Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque - Réduction Mortalité ou hospitalisations pour cause cardiovasculaire - Réduction Mortalité ou hospitalisations toutes causes - Réduction Arrêt pour effet(s) indésirable(s) CARVEDILOL 1 156 130 (11%) 35% (19 - 48) 271 (23%) 31% (19% - 41%) 314 (27%) 27% (16% - 37%) 425 (37%) 24% (13 – 33) 109 (9,4%) PLACEBO 1 133 190 (17%) 357 (32%) 395 (35%) 507 (45%) 127 (11,2%) 3.2. Effets indésirables Les arrêts de traitement pour effets indésirables ont été moins nombreux dans le groupe traité que dans le groupe placebo. Durant les 3 premiers mois de traitement, les effets indésirables ont été plus fréquents dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo : - vertiges (19,3% versus 12,3%) - hypotension (9,7% versus 5,0%) - syncopes (4,5% versus 2,3%) Durant le reste de l’étude, l’incidence de ces événements a été similaire dans les deux groupes. 3.3. Conclusion L’administration du carvédilol (KREDEX) chez les patients en insuffisance cardiaque stable sévère (avec une FE 25%) permet d’éviter 1 décès pour 14 patients traités pendant 1 année. Le carvédilol (KREDEX) réduit l’incidence de la mortalité et les hospitalisations (causes cardiovasculaires et toutes causes). Les patients inclus dans cette étude ne présentent pas de râles de stase pulmonaire, d’ascite ou d’oedèmes des membres inférieurs et ne doivent pas avoir nécessité un traitement inotrope ou diurétique IV. Avis 2 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu L’insuffisance cardiaque chronique engage le pronostic vital du patient. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Il s’agit d’un traitement à visée préventive. Il existe des alternatives médicamenteuses. Le niveau de service médical rendu par KREDEX 6,25mg, comprimés pelliculés sécables, KREDEX 12,5mg, comprimés pelliculés sécables et KREDEX 25mg, comprimés pelliculés sécables est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu Dans les formes sévères, compte tenu des résultats observés dans les études CIBIS-2 (bisoprolol) et MERIT-HF (métoprolol), le carvédilol a montré une efficacité en termes de réduction notamment de la mortalité du même ordre que celle observée avec les deux autres bêta-bloquants mais chez des patients en insuffisance cardiaque plus avancée. KREDEX ne présente pas d’amélioration du service médical rendu par rapport au bisoprolol ou au métoprolol dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique légère à sévère. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique La prise en charge des patients ayant une insuffisance cardiaque légère, modérée à sévère, avec réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection inférieure ou égale à 40%) associe la prescription d’un diurétique de l’anse, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ainsi qu’un digitalique dans la majorité des cas ; la prescription d’un bêta-bloquant (bisoprolol, carvédilol ou métoprolol) peut être envisagée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque «stable». Elle permet d’obtenir une réduction supplémentaire de la mortalité. Pour les patients des stades III et IV selon la classification de la NYHA : l’addition de spironolactone à faibles doses (de 25 à 50 mg/j) conduit à une réduction de la mortalité totale et de cause cardiovasculaire ainsi que du risque d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque ; les patients doivent présenter une kaliémie inférieure à 5,5 mmol/l une créatininémie inférieure à 220 ìmo/l. 4.4. Population cible Les malades relevant de KREDEX sont ceux ayant une insuffisance cardiaque stable, légère à sévère (formes très évoluées exclues). On estime actuellement en France à 500 000 le nombre de personnes atteintes d’insuffisance cardiaque. De l’ordre de 10 % d’entres elles sont asymptomatiques. Environ 10% sont « instables » ou à un stade très évolué. La population cible est de l’ordre de 400 000 personnes. Avis 2 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics (boîtes de 28 et boîte de 14 pour le dosage à 6,25mg). 4.5.1 Conditionnement Les conditionnements proposés sont adaptés. 4.5.2 Taux de remboursement : 65% Avis 2
