DIUOP Anthracyclines I AERTS FD Oct 13 [Mode de compatibilité]
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Isabelle AERTS et François DOZ Cours DIUOP 10 Octobre 2014 Classification Structure chimique Noyau polyaromatique tétracyclique de type aminoglycoside Sucre aminé : daunosamine Deux activités Antibactérienne Antitumorale Isolée à partir de Streptomyces peucetius varcaesitue Daunorumycine ou Daunorubicine Adriamycine ou Doxorubicine Autres dérivés moins cardiotoxiques Mécanismes d’action Activité cytotoxique Agent intercalant au niveau de l’ADN Agrégation de la chromatine Mort cellulaire par apoptose Rabbani et al. Bioassays, 2004, 27:50-56 Inhibiteur de topoisomérase II Stabilisation des coupures double brins Activation de la voie de transduction du signal médiée par PKC Toxicité directe sur les membranes cellulaires Production de radicaux libres : rôle du stress oxydatif dans toxicité cardiaque Mécanismes de résistance Phénotype MDR Rôle de la PGP 170 Réversion par bloqueurs du canal calcique verapamil, tamoxifène, inhibiteurs calmoduline, CSA Phénotype MDR non médié par la PGP Topoisomerase II Faible expression Altération Autres Hyperexpression bcl2 Mutations p53 … Pharmacocinétique Administration IV Bolus IV 3-4h IVC sur 24 à 48 heures Biodistribution Liaison aux protéines Tissulaire et rapide Métabolisme Hépatique CYP 450 Production de radicaux libres Elimination Essentiellement biliaire Différentes anthracyclines DCI Nom commercial Dose cumulée maximale Amsacrine Amsidine ® Daunorubicine Cerubidine® A : 600 mg/m² E : 450 mg/m² Idarubicine Zavedol® 400 mg/m² Mitoxantrone Novantrone ® 160 mg/m² Epirubicine Farmorubicine ® 900 mg/m² Doxorubicine Adriblastine ® 550 mg/m² 300 mg/m² si RT Doxorubicine Liposomale Caelyx ® Myocet ® Daunorubicine liposomale Daunoxome ® Pharmacodynamie Toxicité digestive Nausées vomissements Mucite Toxicité hématologique Alopécie Locale : veinite, extravasation KT/ KT chambre implantable Toxicité cardiaque Leucémie secondaire Toxicité pulmonaire Si association à radiothérapie pulmonaire Indications Extrêment large Leucémies aigues LMNH et MDH Sarcomes des os et des parties molles RMS, MMT non RMS, OS, Ewing Neuroblastomes Néphroblastomes Physiopathologie de la cardiotoxicité des anthracyclines – Production de radicaux libres – Toxicité sur la membrane cellulaire mitochondriale – Gonflement du réticulum endoplasmique • Relargage Ca2+ • Accumulation Ca2+ dans mitochondrie – Perte de myofibrilles – Mort cellulaire – Aggravation signes histologiques linéaires selon la dose reçue • Constante si >250 mg/m² [équivalent Adriamycine] – Marqueur biologique : troponine I, T ou C, peptide natriurétique Epidémiologie de la cardiotoxicité des anthracyclines • Décès origine cardiaque : 8.2 fois sup chez les survivants de cancer sup 20 ans • Risque de IDM 15 fois sup, patho card 10 fois sup, AVC 9 fois chez les survivants de cancer sup 30 ans Facteurs de risque • Rôle de la dose totale cumulée • Incidence de 5.1% à 400 mg/m²/j • ++ Bolus/perfusion prolongé • Rôle de l’irradiation thoracique • Terrain – âge jeune du patient lors du traitement – Cardiopathie antérieure • Rôle des associations médicamenteuses – CPM HD? – (Paclitaxel) (Trastuzumab) Incidence de la cardiotoxicité des anthracyclines • IGR 229 pts suivi de 18 ans Pein F. Brit J Cancer, 2004, 91, 37 - Insuffisance cardiaque clinique 10% Atteinte infraclinique sévère (FR < 20%) 6% Atteinte infraclinique marquée (FR 20- 25%) Anomalie majeure fonction ventricule G 23% 39% • Miami 115 pts LAL suivi de 12 ans Lipshultz SE. J Clin Oncol, 2005, 23,2629 dose m doxo 350 mg/m2 aggravation de la fonction cardiaque avec le temps z scores to indicate the number of standard deviations (SDs) above (+) or below (-) the normal predicted value. Aspects cliniques (1) Insuffisance cardiaque congestive - Parfois aigue au moment de l’administration (++ si hypokaliémie?) – « tardive », dès la première année après le traitement – Cardiomyopathie dilatée chez adulte Cardiomyopathie restrictive chez l’enfant » Diminution de la compliance VG, diminution volume VG » Aggravation au cours du temps par déficit quantitatif des myocytes – Aspects cliniques de la cardiotoxicité des anthracyclines (2) – Aigue, sub-aigue • Troubles du rythme cardiaque • Pericardite-myocardite • Troubles coronaires Prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines (1) Diminution du pic de concentration maximale Fractionnement de la dose Allonger la durée de perfusion (risque majoré de mucite) Anthracyclines pegylées ou liposomales? Daunoxome Myocet Utilisation d’IEC en prévention de défaillance cardiaque chez les sujets traités par anthracyclines Silber et al. J Clin Oncol 2004; 22: 820-828 Prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines (2) ICRF 187 dexrazoxane (Cardioxane®) Inhibiteur de topoisomérase I Chélateur du fer, inhibe formation de complexes anthracyclines- fer, de radicaux libres Contre indication chez l’enfant et l’adolescent Circulaire 01/09/2011 de l’ANSM Risque de tumeur secondaire Contesté lors de ASCO 2012 9504 : Cardioprotection and safety of dexrazoxane in children treated for newly diagnosed Tcell acute lymphoblastic leukemia or advanced lymphoblastic stage leukemia POG 9404 / 12 doses de Doxo 30 mg/m² +/- Cardioxane 9503 : The effects of dexrazoxaneon cardiac status and second malignant neoplasms in doxorubicin treated patients with osteosarcoma Dépistage et monitoring de la cardiotoxicité des anthracyclines Echocardiographie chez l’enfant Réduction de la phase de remplissage précoce FR, FE, ESWS (left ventricular end-systolic wall-stress) >70 gm/cm² Table en fonction âge et croissance Scintigraphie myocardique chez adulte Rythme /60 mg/m2 Baisse FE ou FR > 20% : arrêt Entre 10 et 20% : arrêt contrôle à un mois +/- reprise Cardiotoxicité des anthracyclines: Surveillance à long terme: suivi spécialisé +++ Echo Doppler dans l’année de fin de traitement En cas d’anomalies minimes Surveillance annuelle Echographie d’effort Troponine I Surveillance accrue en cas de (projet de) grossesse, de sport intensif En cas de normalité à un an de la fin du tt Contrôle tous les cinq ans Surveillance accrue en cas de projet de grossesse, de sport intensif Eliminer les facteurs de risques cardiovasculaires Carbonyl reductase gene Variants génétiques de 2 gènes prédictifs du risque de cardiotoxicité induite par les anthracyclines Patients de bas –risque et de haut-risque: traitements alternatifs? Message clé: traitement des facteurs de risque surajoutés à la radiothérapie et aux anthracyclines +++ Traitement de l’HTA!DIABETE Conclusions Cytotoxique majeur Toxicité cardiaque Allongement de la durée de perfusion Nécessité de surveillance à long terme des patients traités dans l’enfance par anthracyclines Pharmacogénétique?
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