effets indésirables des anticancéreux2008

Introduction
Effets indésirables
des anticancéreux
Mickaël FAMIN
Interne
CHU Limoges

Action sur les cellules malignes mais également
sur cellules saines

Dépend de la vitesse de régénération cellulaire
: tissus à croissance rapide (sang, peau…)

Impossibilité d’être spécifique

Voies orale, locale < voie IV
1
Effets indésirables : nombreux !!

Généraux ou spécifiques
Aigus ou chroniques

Généraux :

2
Effets indésirables : nombreux !!

 Cœur
 Poumon
 Rein
 Hématologiques
 Phanères
 Foie
: cheveux…
 Nerf
 Digestifs

Spécifiques :
 Gonades
Cutanés
3
4
Toxicité hématologique
Toxicité hématologique
5

Commune à presque tous les cytotoxiques

Destruction des cellules souches
hématopoïétiques en voie de différentiation

Trois lignées atteintes, parfois isolée

Réversible en 2 à 4 semaines après un nadir de
survenue variable (7 à 20 jours)
6
1
Toxicité hématologique :
neutropénie

1ère manifestation hématologique

Sévérité – durée : patient souvent chez lui

Gravité : risque infectieux (< 0,5.109/L)

Prévention et traitement par facteurs de
croissance leucocytaire :
 -grastim
Facteurs de croissance
leucocytaire
Granocyte® : lénograstim (T° ambiante)
 Neupogen® : filgrastim (+2 à +8°C)
 Neulasta® : pegfilgrastim (+2 à +8°C)


Effets indésirables :
 Douleurs
osseuses
 Myalgies
…
: facteurs G-CSF
7
Toxicité hématologique :
lymphopénie
8
Toxicité hématologique : anémie

Atteinte des lymphocytes
Fatigue, douleur, anxiété, tristesse, pâleur…

Risque : infection

Traitement par érythropoïétine (EPO), ou
culot globulaire

Pas de traitement

EPO :
 Facteur
de croissance naturel (protéine),de
fabrication des hématies
 Fabriqué par le rein
9
10
Les EPO : présentation
Les EPO : surveillance
EPO : protéines  administration orale
impossible
 Aranesp® : darbepoetin alfa
 Eprex® : epoetin alfa
 NéoRecormon® : epoetin bêta
 Effets indésirables :

Clinique : TA
Biologique : plaquettes, Hb, kaliémie
 Si maux de tête intenses, troubles
moteurs, confusion : risque HTA
 Si problèmes cutanés (rougeur, prurit…)
 Si bleus inexpliqués, sang dans selles

 Augmentation

tension artérielle
 Thromboses…
11
Informer médecin
12
2
Toxicité hématologique :
thrombopénie
Thrombopénie : principales
molécules
Fréquente
Asymptomatique
 Risque hémorragique important : pl < 30.109/L
 Administration de concentrés plaquettaires


Carboplatine

Alcaloïdes de la pervenche

Anthracyclines

…


Attention à :
 Pétéchis,
hématuries…
 Voir médecin
13
Toxicité hématologique :
conduite à tenir
14
Toxicité hématologique à long
terme

Fièvre : attention au paracétamol

Après plusieurs années, fortes doses

Isolement


Leucémies
Syndrome myélodysplasique

Alkéran® +++


Surveillance NFS plaquettes
Facteurs de croissance si besoin, EPO
15
16
Alopécie
Toxicités sur les phanères
17

Fréquente

Véritable obstacle psychologique

Totale ou partielle mais toujours réversible,
mais texture et/ou couleur pouvant être
modifiée(s)

10 jours après début du traitement; max 2 mois

Repousse en plusieurs semaines à plusieurs
mois
18
3
Alopécie : molécules
Alopécie : molécules
19
20
Alopécie : prévention


Casque réfrigérant : 5 à 10 minutes avant
injection, à conserver après 2 heures
Charlotte non
tissée UU
humidifiée à
l’eau froide
Vasoconstriction au niveau des bulbes pileux

Efficacité limitée

CI : tumeurs cérébrales, CBPC, métastases
crâniennes, leucémies
Compresses
sur zones
cutanées
sensibles
21
22
Alopécie : conduite à tenir
23

Rassurer

Prothèse capillaire : en partie remboursée

Minoxidil : repousse plus rapide
24
4
Autres phanères


Ongles cassants, striés, colorés
Réversible
25
26
Toxicité digestive : mucite

Ulcération de la muqueuse oropharyngée
: cellules à renouvellement rapide

Favorisée par la neutropénie

Porte d’entrée à une infection

Très douloureux, risque de dénutrition
Toxicité digestive
27
28
Mucite : molécules
29
30
5
Mucite : conduite à tenir

Bonne hygiène bucco-dentaire

Remise en état des dents
Mucite : conduite à tenir
Maintien de la salivation (Sulfarlem S25®)
 Glaçons


Képivance® (palifermin) : facteur de
croissance des kératinocytes : indication
limitée

Soulager la douleur !
Bains de bouches répétés :
antifongique + antiseptique + anesthésique

31
Nausées, vomissement :
molécules
Toxicité digestive : nausées,
vomissement


32
La plus rencontrée : redoutée
Patient jeune, sexe féminin, ATCD mal
des transports

Trois types :

Très forte fréquence (>90%)
 Cisplatine
 Cytarabine
…

Très faible fréquence (<10%)
 Busulfan
 Précoces
 Chlorambucil
 Tardifs
…
 Anticipatoires
33
Nausées, vomissement :
médicaments

Sétrons : antagonistes des récepteurs
5-HT3 de la sérotonine
 Anzemet®, Kytril® Navoban® Zophren®
34
Nausées, vomissement :
médicaments

 Dexaméthasone,

Neuroleptiques : antagonistes de la
dopamine
 Motilium® Primpéran®
Vogalène® Plitican® 35
Cortancyl® Solupred®
Benzodiazépines
 Bromazépam
Pas de troubles extrapyramidaux

Corticoïdes
: Lexomil®
…

Emend® : aprépitant : gélules
 Antagoniste
des récepteurs NK1 de la substance P
 En association avec sétron ou corticoïde
 125 mg à J1, puis 80 mg à J2 et J3
36
6
Nausées, vomissement :
médicaments

Précoces : sétrons IV puis oral +/corticoïdes

Tardifs : neuroleptiques

Anticipatoires : BZD la veille

Protocoles anti-émétiques : prévenir
37
Image téléc hargée : http://www.onc oprof.net/Generale2000/g09_Chimiotherapie/g09_c t19.html
38
Toxicité digestive : diarrhée,
constipation, ileus…
ileus…

Alcaloïdes de la pervenche :
 Constipation
voire ileus paralytique (laxatifs,
lavements…)

Toxicité cutanée
5-FU :
 Diarrhée
: réhydratation, prévention et
correction par antidiarrhéiques et
antispasmodiques
39
Syndrome mains-pieds : Xeloda®

= érythrodyesthésie palmoplantaire

Prurit, desquamation, éruption, troubles de la
pigmentation…

Éviter exposition au soleil, éviter bains chauds,
port de gants, chaussettes, vêtements serrés,

Boire souvent, crème émolliente ou écran total,
eau fraîche, glace
41
40
Syndrome mains-pieds : Xeloda®
42
7
Syndrome mains-pieds : Xeloda®
Syndrome mains-pieds :
molécules
43
Acné : Erbitux®
Acné : Erbitux®

Du au mécanisme d’action

88% des cas

2/3 des cas : 1ère semaine


Disparition dans le mois suivant la fin (50%)
Augmenté si radiothérapie

Corrélé à la réponse tumorale
44
Sévère
Modérée
Faible
45
Acné : Erbitux®
46
Acné : Erbitux®
47

Crème émolliente

Dermocorticoïdes topiques

Écran total
48
8
Toxicité cutanée : divers

5-FU : desquamation palmo-plantaire
jusqu’à 40 jours après fin de la cure,
hyperpigmentation, photosensibilisation…

Bléomycine : hyperpigmentation dosedépendante, érythème (coude, épaule)…

…
Toxicités spécifiques
49
50
Cardiotoxicité:
Cardiotoxicité:
anthracyclines
Toxicités spécifiques
Cardiaque
Pulmonaire
 Rénale
 Vésicale
 Neurologique
 Hypersensibilité


Mécanisme imparfaitement inconnu
(radicaux libres?)

2 types :

 Aiguë
 Chronique
51
52
Cardiotoxicité aiguë
Cardiotoxicité chronique
Dans les 48 heures suivant l’injection
Imprévisible, indépendante de la dose, du
patient
 Manifestations :

Entre quelques jours et plusieurs mois
après la dernière injection (et < 1 an)

Corrélation avec la dose totale

Cumulative avec les différentes
anthracyclines


 Modifications
clinique
ECG sans retentissement
 TDR
 Exceptionnellement
rapidement
cardiopéricardite
53
54
9
Cardiotoxicité chronique

Prévention
Facteurs de risque : associations, sujets
jeunes ou âgés, femmes, ATCD
pathologie cardiovasculaire

TDR, cardiomyopathie, IC grave dans 1/3
cas

Surveillance cardiaque prolongée

Résultats décevants pour
IEC,
digitaliques,
 bêtabloquants
 commencer avant la CT?


55
Prévention : cytoprotecteur

Cardiotoxicité : Vépéside®
Dexrazoxane : Cardioxane®
 Chélation
libres …
56

Rare : 1 à 2 %

Hypotensions ou hypertensions avec
risque d’IDM ou IC

Privilégier perfusions lentes de 30 à 60
minutes

Traitement symptomatique
ions ferriques, inhibition formation radicaux
 Prévention
de la toxicité cumulative de la
doxorubicine et de l’épirubicine
 Perf.
IV de 15 min. environ 30 min. avant
administration de l’anthracycline
 Dose
égale à 20 fois celle de doxorubicine ou 10 fois
celle de l’épirubicine
57
Cardiotoxicité : Herceptin®

TDR, IDM, IC

ECG et FEV avant 1ère perfusion

58
Cardiotoxicité : 5-FU

Surtout si perfusion continue : angor,
infarctus du myocarde

ECG
CI avec autres agents cardiotoxiques
59
60
10
Cardiotoxicité : conduite à tenir



Toxicité pulmonaire : bléomycine
Forte pénétration dans les poumons
 Fréquente si dose cumulée > 300 mg :
incidence : 10 % (mortelle dans 1 à 3 %)
 Clinique peu évocatrice :
ATCD de pathologies cardiovasculaires
Attention aux associations médicamenteuses
Surveillance de la fonction cardiaque

 Tachycardie,
prise de poids rapide (2 kg en 1
semaine), ECG, FEV
 Anthracyclines : monitorage du patient pendant la
perfusion.
 dyspnée
d’effort,
sèche,
 râles crépitants,
 radiologie peu spécifique
  fibrose interstitielle diffuse irréversible
 toux
Suivi régulier durant le traitement puis un an après
arrêt puis tous les ans pendant 5 ans
61
Toxicité pulmonaire : bléomycine

Facteurs de risque :
Toxicité rénale : sels de platine

 Dose
 Âge>

Carboplatine :
 IR
 Dose-dépendante,
 Arrêt définitif
 Bilan respiratoire
avant et après chaque cure
dose maximale cumulative
tubulaire, IRA
cumulative +/- réversible
 Dose-dépendante,
Surveillance - traitement :
 Respect
Cisplatine :
 Nécrose
70 ans
 Radiothérapie pulmonaire
 Pneumopathie
 Oxygénothérapie
…

62

réversible
Oxaliplatine : aucune toxicité !!
63
Toxicité rénale : sels de platine :
prévention
64
Toxicité vésicale :
Endoxan®, Holoxan®

Protocoles d’hyperhydratation

Résidu toxique pour muqueuse vésicale

Surveillance de la créatininémie et de la
clairance de la créatinine

Cystite hémorragique

Adaptation de posologie

Rétention hydrique
Utilisation de cytoprotecteur :
amifostine (Ethyol®) pour le cisplatine

65
66
11
Toxicité vésicale :
Endoxan®, Holoxan®

Toxicité vésicale :
Endoxan®, Holoxan®
 Utilisation
Traitements :
de cytoprotecteur :
: Uromitexan®
 Inhibition locale (vésicale) de dérivés
toxiques
 Voie orale ou IV
 Quelle que soit dose d’ifosfamide,
 À partir de 600 mg de cyclophosphamide
 mesna
Hydratation
importante
Alcalinisation
Ne
des urines
jamais administrer le soir
67
Toxicité neurologique
68
Toxicité neurologique

Spécifique de certains anticancéreux

Peut être centrale (confusion, épilepsie…)
ou périphérique (paresthésie,
hyperesthésies…)

Centrale :
 Aracytine®,
 MTX
 Le
plus souvent transitoire, réversible à l’arrêt
du traitement
Surveillance clinique,
Pas de traitements spécifiques
69
Toxicité neurologique

70
Hypersensibilité
Périphérique :

Anticorps monoclonaux
Taxol®

Prémédication nécessaire

 Alcaloïdes
de la pervenche, taxanes, sels de
platine (oxaliplatine)
 Cumulative,
dose-dépendante, réversibilité
lente et incomplète
71
72
12
Syndrome de lyse tumorale

Syndrome de lyse tumorale
Urgence métabolique (hématologie)

Traitements :
 Hyperhydratation
+ protocole diurétique si
besoin ( hyperdiurèse) : 3 L/m2/j
 Alcalinisation des urines

Lyse massive des cellules tumorales

Dépassement des capacités d’élimination du
rein

 Contrôle
de l’hyperuricémie :
Allopurinol : Zyloric®
 Rasburicase : Fasturtec®

Hyperuricémie, hyperkaliémie,acidose… IRA
73
Syndrome de lyse tumorale
74
Hypercalcémie
Due aux métastases osseuses
Troubles digestifs, neurologiques,
electrolytiques, IR…
 Traitements par biphosphonates :
Zométa®, Arédia®


Ostéonécrose
de la mâchoire
75
76
Stérilité


Altération des fonctions gonadiques
Surtout avec les alkylants
 Homme :
 oligo-azoospermie souvent définitive
 Conservation du sperme? Consultation CECOS
Stérilité
 Femme:
 Aménorrhée, ménopause chimio-induite
 Conservation d’ovocytes?


77
Moins de problème avant la puberté
Pas de problème notable sur les grossesses
ultérieures (attente de quelques années)??
78
13
Divers

Fatigue constante !!

Troubles hépatiques:
Extravasation
 Rares
: hépatites cytolytiques +/- cholestatiques
régressives

Troubles hydro-électrolytiques

Asthénie, fièvre, dépression, dysthyroïdie
avec IFN

Fièvre, frisson, hypotention avec IL2
Voir cours préparation protection
79
80
Conclusion

Effets indésirables
 Obligatoires
 Nombreux
 Compromettent
 Altération

l’efficacité du traitement
qualité de vie du patient
Déclaration au Centre Régional de
Pharmacovigilance si EI grave ou
nouveau
81
14