ALLARDET SERVENT Jérome - DESC Réanimation Médicale

Toxicité des chimiothérapies
anticancéreuses
Jérôme ALLARDET-SERVENT
DESC Réanimation Médicale
Saint- ETIENNE - Juin 2005
Agents anticancéreux
Cytostatique
• Action sur la biosynthèse de molécules
• Bloque la prolifération : antimitotique
• Mort cellulaire
Classification des anticancéreux
• Antimétabolites
• Alkylants
• Modificateurs de l’ADN
• Modificateurs du fuseau
Antimétabolites
Anti-folique
Methotrexate
Raltitrexed (Tomudex)
Pemetrexed (Alimta)
Inhibe synthèse ac
nucleïques
Anti-pyridimique
Anti-purique
5 Fluoro-Uracile
Cytosine Arabinoside
Gemcitabine
Capécitabine
Tégafur
6 Mercapto-purine
Cladribine
Fludarabine
Pentostatine
Alkylants
Moutardes azotées
Cyclophophasmide (Endoxan)
Ifosfamide (Holoxan)
Melphalan (Alkéran)
Procarbazine (Natulan)
Busulfan (Misulban)
Triphosphoramide (Thiotépa)
Dacarbazine (Déticene)
Chlormétine (Caryolysine)
Hexaméthylmélamine (Hexastat)
Liaison forte avec
ac nucleïques
Sels de platine
Nitrosourées
Cisplatine (Cisplatyl)
Paraplatine
(Carboplatine)
Oxaliplatine
(Eloxatine)
Carmustine (Bicnu)
Lomustine (Bélustine)
Fotémustine
(Muphoran)
Modificateurs de ADN
Antitopoisomérase 1
Antitopoisomérase 2
Irinitécan (Campto)
Topotécan (Hycamtin)
Etoposide (Vepeside)
Téniposide (Vehem)
Modificateurs de ADN
Agents intercalants
Doxorubicine (Adriamycine)
Daunorubicine (Cerubidine)
Epirubicine (Farmorubicine)
Mitoxantrone (Novantrone)
Piparubicine (Théprubicine)
Idarubicine (Zavedos)
Actinomycine (Dactinomycine)
Amsacrien (Amsidine)
Agents divers
Bléomycine (Bléomycine)
Hydroxycarbamide (Hydréa)
L-asparagianse (Kidrolase)
Modificateurs du fuseau
Poison du fuseau
Vincaleucoblastine (Velbé)
Vincristine (Oncovin)
Vindésine (Eldésine)
Vinorelbine (Navelbine)
Taxanes
Paclitaxel (Taxol)
Docétaxel (Taxotère)
Limites de la chimiothérapie
• Effet :
- non spécifique
- non sélectif
- phase dépendants
• Efficacité : réplication cellulaire
• Vascularisation cellulaire
• Sensibilité des cellules variables
Capacité de récupération des
cellules est différente
Toxicité de la chimiothérapie
Effet antiprolifératif
–
–
–
–
Effet spécifique
Moelle osseuse
Tube digestif
Peau et phanères
Gonades
Effet retardé
- Cancer induit
–
–
–
–
–
Cardiaque
Pulmonaire
Rénale
Neurologique
Hépatique
Toxicité de la chimiothérapie
Toxicité aiguë
Toxicité chronique
-Cutané
-Hypersensibilité
–
–
–
–
–
–
–
–
Hématologique
Vomissements
Mucites
Choc anaphylactique
Alopécie
Insuffisance rénale
Détresse respiratoire
Asthénie
-Rénales
-Vésicales
-Cardiaques
-Pulmonaire
-Digestive
-Neurologique
-Gonadiques
-Oncogène
Moelle osseuse
Dose dépendant
Réversible
• Neutropénie :
– Nadir : j7 - j15
– Récupération : j21 - j28
• Thrombopénie
• Anémie normocytaire
G-CSF
EPO
Neutropénie fébrile = Hospitalisation
Transfusion plaquettaire : Quel seuil ?
255 adultes : Leucémie aiguë myeloïde
Groupe < 10000
(n =135)
Groupe < 20000
(n=120)
RR = 1,1 [0,7 – 2]
Rebulla et al.NEJM.1997
Transfusion plaquettaire : Quel seuil ?
Transfusion de plaquettes : - 21 %
Rebulla et al.NEJM.1997
Vomissements
Heron et al. Cancer T 2004.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
35 %
Doxorubicine
• Aiguë : -Trouble de la repolarisation
- Microvoltage
- Allongement QT
• Subaiguë : Péricardite
heures
jours
• Chronique : Insuffisance cardiaque congestive
semaines
• Début retardée : TDR, TDC, ICC
années
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
Horenstein. Mol Gen Met. 2000.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
Fogli et al. FASEB. 2004.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
Facteurs de risque
50
Probabilité d'ICC, %
40
30
20
10
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000 mg/m²
Grenier. Semin Oncol. 2000.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
Facteurs de risque
•
•
•
•
•
•
•
Dose totale > 500 mg/m²
Effet bolus (pic)
Irradiation médiastin
HTA, baisse FEVG
Age < 15 ans et > 65 ans
Diabète, dénutrition
Autre chimiothérapie cardiotoxique
Schemmel. Cancer T. 2004.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
HR = 2,63 [1,61-4,27]
P < 0,001
Dexrazoxane
Evènements cardiaques %
40
30
20
10
0
Derazoxane
Placebo
Swain. J Clin Oncol. 1997.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
Dexrazoxane
Congestive heart failure
RR = 2,5
100
80
22/24
60
40
2/24
20
0
Derazoxane
Placebo
Horenstein. Mol Gen Met. 2000.
Cardiotoxicité
Anthracyclines :
Doxorubicine
Dexrazoxane
p = 0,011
30
Baisse FEVG > 20 %
25
20
15
10
5
0
Derazoxane (n = 67)
Placebo (n = 63)
Bu’LocK. B Heart J. 1993.
Cardiotoxicité
5 Fluoro-Uracile
Cyclophosphamide
Taxanes
• Taxanes :
-Tachy / bradycardie
- TDC (Bloc de branche)
- Ischémie
Crémofor
• 5 - FU : - Arythmies
- Ischémie
• Endoxan : Insuffisance cardiaque aiguë
• Cisplatine : Ischémie
Plaquettes
ROS
Toxicité pulmonaire
Bleomycin
induced
pneumonitis
j 7
j 14
j 14 + antiFas
Kuwano. J Clin Invest. 1997.
Toxicité pulmonaire
Bleomycin
induced
pneumonitis
h 6
h 4
Huang . AJPLCMP. 2002.
Toxicité pulmonaire
Bleomycin
induced
pneumonitis
Huang . JAJPLCMP. 2002.
Toxicité pulmonaire
Bleomycin
induced
pneumonitis
Facteurs de risque
•
•
•
•
•
•
•
Durée injection
Dose cumulée > 400 mg
Age avancé
Tabagisme
Clairance créatine < 35
Radiothérapie
FiO2 élevé
Corticoïdes
ml/min/m²
Sleijfer. Chest. 2001.
Toxicité rénale
Cisplatin
nephrotoxicity
• Rétention tubulaire distale du platine
• Baisse du DFG dose – dépendante
3à5j
• Atteinte tubule distal (réabsorption eau)
• Hypomagnésémie
Hyperhydratation
SSI
Arani et al. Semin Nephrol. 2003.
Toxicité rénale
Cisplatin
nephrotoxicity
Baisse DFG à 5 ans, %
50
40
30
20
10
0
Cisplatin < 850 mg
Cisplatin > 850 mg
Aass et al. Br J Cancer. 1990.
Cancer du sein : Tamoxifène
n = 8793
n = 8824
Wood et al.NEJM.2001
Conclusion
•
•
•
•
•
Effets secondaires attendus
Anticipation +++
Information du patient
Surveillance attentive
Suivi évolutif