Métabolisme des vitamines B9 et B12

Métabolisme des vitamines B9 et B12 – Dr. Eveillard – DFGSM2
Mardi 02 Octobre 2012
Métabolisme des vitamines B9 et B12
Plan du cours
I. Généralités.................................................................................................................................................... 1
II. Absorption intestinale et transport de la B12................................................................................................. 3
III. Absorption intestinale et transport de la B9.................................................................................................. 3
IV. Rôle physiologique et dans l'érythropoièse.................................................................................................. 5
V. Carence et explorations................................................................................................................................ 6
VI. L'anémie par carence en vitamines B9 et B12............................................................................................7
I. Généralités
Les vitamines, protéines et oligoéléments sont des apports indispensables à l'hématopoièse. Ils peuvent
avoir une action limitée à une lignée (ex : fer sur la lignée rouge), ou une action étendue à toutes les lignées
hématopoiétiques (vitamines B9 et B12).
Les vitamines B9 et B12 sont essentiellement anti-mégaloblastiques, actives dans la synthèse de l'acide
thymdilique (= vit. B12) et donc dans la synthèse d'ADN en cours de mitose. En cas de carence, on parle
d'hématopoièse inefficace ou « anémie mégaloblastique » (les effets sont plus nets sur la lignée rouge).
A. Structure de la vitamine B12
- Famille des corrinoïdes
- 1 335kD, hydrosoluble
- Comprend :
- noyau tétrapyrrolique
- centre : Cobalt hexacoordiné
- pseudo-nucléotide relié au Co (base
spécifique de la vitamine B12)
- radical X relié au Co et propre à chaque
cobalamine (ex : CH3...)
- Plusieurs formes dans l'organisme appelées
cobalamines
- méthyl-cobalamine (forme active instable
cytoplasmique)
- 5'-deoxy-adenosyl-cobalamine (forme
active instable mitochondriale)
- Formes thérapeutiques stables :
- CN-cobalamine
- hydroxo-cobalamine
Les cobalamines sont liées à des protéines à toutes les étapes de leur métabolisme.
1/11

Métabolisme des vitamines B9 et B12 – Dr. Eveillard – DFGSM2
Mardi 02 Octobre 2012
B. Structure de la vitamine B9
- Acide folique ou ptéroyl-glutamate
- acide ptéroïque (noyau ptérine + acide
para-amino-benzoïque)
- + 1 acide glutamique
- 441 kDa (monoglutamate)
- Formes biologiquement actives et formes
thérapeutiques stables
- Agissent in vivo sous forme non oxydée,
réduite, avec
- 2 atomes d'H : DHF
- 4 atomes d'H : THF
- Différentes formes par ajout de radicaux
monocarbonés (ce sont des transporteurs
de radicaux monocarbonés) :
- N5-formyl-THF (ac. Folinique)
- N5-méthyl-THF
- N5-N10-méthylène-THF
- Précurseurs alimentaires/naturels : polyglutamates
(queues polyglytamates)
L'acide folique est le 1er élément isolé de cette famille, il n'est ni la forme naturelle ni la forme active,
mais l'une des formes thérapeutiques.
C. Sources des vitamines B12 et B9
2/11

Métabolisme des vitamines B9 et B12 – Dr. Eveillard – DFGSM2
Mardi 02 Octobre 2012
Une chose est à bien retenir : ces vitamines ne sont pas produites par l'homme !
II. Absorption intestinale et transport de la vitamine B12
La vitamine B12 arrive avec l'alimentation sous forme de complexe protéique. Il faut dissocier ce complexe,
ce qui est effectué par le suc gastrique : son acidité et son contenu en pepsine.
La B12 s'associe à des protéines porteuses qu'on appelle les cobalophilines ou haptocorrines ou encore R-
Protéines. Ces protéines porteuses s'appellent Transcobalamines I et III. Elles sont sécrétées dans la salive
et le suc gastrique. Une partie de la B12 se lie déjà dans l'estomac au facteur intrisèque (FI) qui est essentiel
pour stabiliser la protéine et la protéger contre la lyse hépatique.
Le FI est une glycoprotéine synthétisée par les cellules pariétales du corps et du fundus de l'estomac.
Sous l'effet du suc pancréatique, il y a digestion des cobalophilines par les protéases. La vitamine B12
continue à se lier au FI toujours pour être protégée.
Au niveau de l'iléon terminal, le FI est capté par un récepteur spécifique. C'est un complexe de protéines qui
s'appelle cubiline+mégaline+amnionless en présence de Ca++ (ce récepteur est absent dans la maladie
d'Imerslund, visible dans la population scandinave).
La v. B12 une fois absorbée est transmise à un autre transporteur sanguin qui est la transcobalamine II (le FI
n'est pas absorbé ! Il est relargué dans la lumière intestinale). La transcobalamine II (TC-II) est très
important car c'est le seul qui délivre la B12 aux cellules qui l'utilise. Le complexe B12 + TC II s'appelle holo-
TC II et représente 20 à 30% de l'ensemble. Il y a cependant d'autres transporteurs : le majoritaire, c'est la
TC I. Aujourd'hui, on dose tout, c'est-à-dire la vitamine B12 liée avec la TC I, II et III. Le plus intéressant
cependant c'est la part appartenant à la TC II.
3/11

Métabolisme des vitamines B9 et B12 – Dr. Eveillard – DFGSM2
Mardi 02 Octobre 2012
L'holo-TC II est capté dans les cellules utilisatrices par un récepteur cellulaire spécifique qui internalise
l'ensemble dans un lysosome. La TC II est alors dégradée et la cobalamine est libérée et va intervenir dans
des réactions qui sont absolument essentielles, sous forme de méthyl-cobalamine comme co-facteur de la
Méthionine synthase, et sous forme d'adénosine-cobalamine comme cofacteur de la méthyl-
malonylCoAmutase.
Il existe une voie alternative d'absorption de la vitamine B12. C'est une absorption passive qui se fait tout le
long du tube digestif, sans nécessité de FI. Représente 1-2% de la B12 totale absorbée, elle est moins
efficiente. C'est une voie non saturable contrairement à l'absorption active. Elle est étudiée dans le
traitement de carences.
III. Absorption intestinale et transport de la vitamine B9
Au niveau de l'estomac, il y a déconjuguaison de polyglutamates. Les monoglutamates réduits en THF
(tétrahydrofolates), puis convertis en N5-méthyl-THF qui est la seule forme d'absorption. L'absorption se
fait au niveau du jéjunum, c'est un phénomène actif, saturable, suivant un système de cotransport intestinal
spécifique activé par les gradients d'ions H+ (ce système de cotransport est utilisé aussi par des anti-folates
comme le méthotrexate). Il faut bien le savoir, le méthotrexate a une activité anti-folatique.
Les folates sont transportés dans le plasma libres, ou liées à l'albumine en monoglutamate sous forme de
méthyl-THF.
Il existe un cycle entéro-hépatique qui peut être entravé par une maladie inflammatoire comme la maladie
coeliaque. Les monoglutamates sont convertis en polyglutamates dans les cellules utilisatrices. Si il y a une
carence maternelle en début de grossesse, il y a des risques de malformation pendant l'organogénèse telles
que le spina bifida.
4/11

Métabolisme des vitamines B9 et B12 – Dr. Eveillard – DFGSM2
Mardi 02 Octobre 2012
IV. Rôle physiologique et dans l'érythropoièse
A. Rôle physiologique des vitamines B12 et B9
Les vitamines B9 et B12 ne sont pas produites par l'homme et sont indispensables à l'érythropoièse car elles
jouent un rôle majeur dans la synthèse d'ADN.
En situation de carence, on observe :
- Un ralentissement de la maturation nucléaire par rapport au cytoplasme (asynchronisme de
maturation nucléo-cytoplasmique).
- Un gigantisme cellulaire (croissance cellulaire mais mitoses difficiles).
- Toutes les lignées cellulaires (hématopoiétiques ou non) sont touchées mais la lignée rouge montre
rapidement ces anomalies.
- Un retentissement clinique pluri-organique, en particulier sur 3 tissus : la moelle osseuse
(Eb>G>MK), l'épithélium du tube digestif (langue), et la synthèse de myéline.
B. Rôle physiologique des vitamines B12 et B9
La vitamine B12 est une coenzyme de 2 réactions majeures. Elle intervient soit dans la conversion de l’acide
propionique en acide succinique soit dans la conversion de l’homocystéine en méthionine (myéline). Mais
elle intervient aussi dans la synthèse de l’acide thymidilique au niveau de l’ADN, et dans la régénération
des formes actives des folates permettant d’éviter une carence fonctionnelle en folates.
La vitamine B9 est impliquée dans le transport de résidus monocarbonés, la synthèse des bases puriques,
de l’acide thymidilique et de la méthionine. Elle permet aussi la conversion de la sérine en glycine ainsi que
5/11