Vitamine B12 Folates

Cours DCEM1 2009-2010
Métabolisme
des folates et des cobalamines
Pascale CORNILLET-LEFEBVRE
Laboratoire d’Hématologie
CHU de REIMS
Vitamine B12 (cobalamines)
Vitamine B9 (folates)
 Structure et formes chimiques
Apports et besoins
Réserves et excrétion
Absorption et transport
Fonctions métaboliques
Mégaloblastose
Causes de déficits
Explorations
Structure et formes chimiques
radicaux
Vitamine B12
Atome
Cobalt
et ses dérivés
Formes utilisées en
thérapeutiques =
formes stables
oxydées
Co état trivalent
Noyau
corrine
Diméthyl benz
imidazole
Structure et formes chimiques
Vitamine B12
et ses dérivés
Formes actives
(Coenzymes)
formes instables
réduites
Co état monovalent
Structure et formes chimiques des Folates
Forme
stable
utilisée
en
thérapeut
ique
(structure
commune)
Structure et formes chimiques des Folates
Fixation en N5
d’un groupement
carboné :
(Méthyl, formyl)
Entre N5 et
N10 =
méthylene
Formes actives
(coenzymes)
réduites (H en
5-6
: DHF
5-6-7-8 : THF
Polyglutamates =
formes
alimentaires et
formes tissulaires
Apports-Besoins quotidiens
Vitamine B12
Exclusivement alimentaire
Protéine animale exclusivement
Foie,viande, crustacées +++
Folates
Alimentaire +++
Bactéries intestinales
Protéine animale (foie +++)
Levure de bière
Œuf, lait
Fruits secs, légumes verts (crus)
Apport = 50 µg/j
Apport = 500-1000 µg/j
Besoins = 2-3 µg/j
Besoins = 40-100 µg/j
Réserves/ excrétion
Vitamine B12
Folates
3-4 mg (50% dans le foie)
10-15 mg (50% dans le foie)
En cas de carence :
épuisée en 3-4 ans
En cas de carence :
épuisée en 3-4 mois
Excrétion : urine +++
Excrétion : urine +++
Absorption et Transport :
Jéjunum proximal
N5 Méthyl-THF
Transformation des
mono en poly
glutamate et
déméthylation
50%
Absorption et Transport :
Suc gastrique
Facteur intrinsèque =
GlycoP secrétées par
les cellules pariétales
du fundus de l’estomac
Transcobalamine I et III
protéases
duodenum
Intestin grêle
Récepteurs
B12-TCII sur
de nbr
cellules dont
les ERythro
Iléon distal :
absorption par
endocytose par
Récepteur VitB12FI = cubiline
Fonctions métaboliques :
Vitamine B12
• Transformation du propionylCoA
(issu du catabolisme de la Valine) en
succinylCoA (-> cycle de krebs) via
l’acide méthylmalonique
agents de transfert de radicaux monocarbonés/ CoE
Folates
• Synthèse des Acides Nucléiques :
Synthèse de base pyrimidique
(Thymidylate)
Synthèse de base purique (Adenine, Guanine)
• Synthèse de la Méthionine ;
transformation de l’homocystéine en
méthionine
• Synthèse des Acides Aminés :
Synthèse de la Méthionine
• Transformation du méthyl
THF en THF (forme active)
Tranformation de l’Histidine en Acide
Glutamique via FIGLU
Interconversion Glycine-Serine
Serin ->
glycine
Effet de la carence en Vitamine B12 et/ou Folates :
la mégaloblastose
Toute mitose est précédée d’une synthèse de DNA (phase S 2n>4n)
1- ralentissement de la réplication de l’ADN par carence en dTTP
(dans toutes les lignées médullaires et toutes les cellules à renouvellement rapide mais la
conséquence majeure sera au niveau des érythroblastes)
2- ralentissement de la cinétique de division cellulaire =>
Gigantisme cellulaire : Mégaloblastose (proerythroblaste) (moelle)
Macrocytose (GR) (sang) (VGM>100fl)
Excès de formes jeunes basophiles (moelle bleue)
Anomalies nucléaires (PNN) : chromatine perlée/ noyau hypersegmenté
3- hématopoïèse (erytropoïèse) inefficace par avortement intramédullaire
CONTRASTE : moelle riche et cytopénie(s) périphérique(s) (anémie+++)
Hémogramme
Frottis sanguin
Anémie macrocytaire
arégénérative
+/- leuconeutropénie
+/- thrombopénie
Macrocytose
Anisocytose
Poïkilocytose
Hématies polychromatophiles
Polynucléaire à noyau hypersegmenté
>6 lobes
Myélogramme
(coloration MGG)
Erythroblaste de grande
taille hyperbasophile
(riche en Hb) à
chromatine perlée
Hyperplasie erythroblastique
dysmorphique
Asynchronisme de maturation
nucléocytoplasmique =>
« moelle bleue »
Macro Métamyélocytes
Causes de macrocytose
•
Hyper-réticulocytose (hémolyse ou hémorragie
compensée) du fait du volume supérieur des réticulocytes
•
Hépatopathies par augmentation du matériel lipidique
membranaire
•
Alcoolisme chronique
•
Anomalie de la synthèse d’ADN
•
•
Carence en vitamine B12 et folates
•
Myélodydplasies avec atteintes de la cellules souche
Fausse (agglutinines froides)
etc……………
Origine des carences
Vit B12
Folates
Insuffisance d’apport
+
+++
+++
+
+
+
+
+
Besoins accrus
Malabsorption gastrique (ex : Biermer)
Malabsorption intestinale
+++
+
Troubles de l’utilisation
Troubles congénitaux du métabolisme
Troubles congénitaux des protéines de
transport
Médicaments
Excrétion accrue
+
+
+
+
+
Exploration
1- mise en évidence de la conséquence sur l’hématopoïèse
hémogramme -> VGM > 100 fl
myélogramme (après dosage et avant transfusion)
2- mise en évidence directe de la carence :
dosage sanguin de la vit B12
dosage intraerythrocytaire des folates
3- mise en évidence indirecte par études des conséquences métaboliques
ex : test de dU suppression
5- tests d’absorption : ex test de Schilling
Test de dU suppression
1-Préincubation
avec déoxyuridine froide
2- incorporation
de thymidine
tritiée
Voie
de secours
Voie
endogène
3-Mesure
de la
radio *
de
cellules
médullaire
s
Si carence => incorporation de H3 dans les cellules