La supplémentation nutritionnelle dans la
publicité
La supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer Mémoire doctoral Jessica Talon-Croteau Doctorat en psychologie Docteur en psychologie (D.Psy.) Québec, Canada © Jessica Talon-Croteau, 2016 La supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer Mémoire doctoral Jessica Talon-Croteau Sous la direction de : Martine Simard, directrice de recherche RÉSUMÉ Cette recension systématique analyse 19 essais cliniques randomisés contre placebo qui mesurent l’effet de suppléments d’oméga-3, de vitamines B (B6, B9 et B12), ou de vitamines antioxydantes (C et E), sur le fonctionnement cognitif d’aînés avec ou sans trouble cognitif. Les bases de données consultées pour la recherche des articles sont Cochrane Library, Current Contents, EBSCO, EMBASE, MEDLINE et PsycNet. Les mots clés utilisés sont «alzheimer’s disease», or «mild cognitive impairment», or «cognitive decline»; and «dietary supplements» or «vitamin C», or «vitamin E», or «alphatocopherol», or «vitamin B», or «cobalamin», or «folic acid», or «omega 3», or «fatty acids»; and «prevention», or «treatment». La recherche inclut les articles publiés en anglais et en français, de 1999 à juin 2014. Les différents suppléments à l’étude sont bien tolérés et sécuritaires. Des résultats significatifs sont enregistrés sur des mesures cognitives suite à la supplémentation en oméga-3, et en vitamines B, chez des participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de trouble cognitif léger. Chez les participants atteints de la maladie d’Alzheimer, des résultats significatifs sont surtout enregistrés sur des mesures fonctionnelles, de symptômes psychologiques et comportementaux, ou de qualité de vie, suite à l’administration d’un supplément nutritionnel. La présence d’une hétérogénéité importante dans la méthodologie des essais cliniques limite toutefois les conclusions quant à la pertinence clinique de ces traitements. L’établissement de lignes directrices suite à un consensus d’experts s’avère nécessaire afin d’uniformiser la recherche sur cette nouvelle piste d’intervention dans la prévention et le traitement de la maladie d’Alzheimer. iii TABLE DES MATIÈRES RÉSUMÉ ............................................................................................................................... iii TABLE DES MATIÈRES...................................................................................................... iv LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................... vi LISTE DES FIGURES ......................................................................................................... vii LISTE DES ABRÉVIATIONS ........................................................................................... viii REMERCIEMENTS .............................................................................................................. x AVANT-PROPOS .................................................................................................................. xi CHAPITRE I : Introduction générale ..................................................................................... 1 Présentation clinique de la MA .............................................................................................. 1 Critères diagnostiques ......................................................................................................... 1 Évolution clinique ............................................................................................................... 1 Atteintes cérébrales dans la MA ......................................................................................... 5 Altérations neurochimiques ................................................................................................ 7 Interventions pharmacologiques ....................................................................................... 10 Facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA ............................................................ 12 Facteurs socio-démographiques ........................................................................................ 12 Facteurs génétiques ........................................................................................................... 13 Facteurs vasculaires .......................................................................................................... 14 Facteurs médicaux ou psychiatriques ............................................................................... 16 Facteurs liés aux habitudes de vie ..................................................................................... 16 Nutrition et cognition ........................................................................................................ 19 Sommaire de la problématique ......................................................................................... 22 But et hypothèses de la recension ..................................................................................... 23 CHAPITRE II : Méthode...................................................................................................... 25 Stratégie de recherche des études ..................................................................................... 25 Critères d’inclusion/exclusion .......................................................................................... 25 Sélection des études .......................................................................................................... 26 Analyse de la qualité ......................................................................................................... 27 Analyse des résultats ......................................................................................................... 28 CHAPITRE III : Résultats .................................................................................................... 31 Efficacité de la supplémentation en oméga-3 ................................................................... 32 Sécurité de la supplémentation en oméga-3...................................................................... 38 Efficacité de la supplémentation en vitamines B .............................................................. 39 Sécurité de la supplémentation en vitamines B ................................................................ 45 Efficacité de la supplémentation en vitamine E ................................................................ 45 Sécurité de la supplémentation en vitamine E .................................................................. 47 Efficacité de différentes combinaisons de supplémentation ............................................. 48 Sécurité de différentes combinaisons de supplémentation ............................................... 50 CHAPITRE IV : Discussion ................................................................................................. 51 Mesures cognitives............................................................................................................ 52 Mesures fonctionnelles ..................................................................................................... 58 Mesures des symptômes psychologiques et comportementaux ........................................ 59 Mesures de qualité de vie .................................................................................................. 60 Mesures biologiques ......................................................................................................... 61 Limites des essais cliniques sur la supplémentation ......................................................... 62 iv Forces et limites de la présente recension ......................................................................... 66 Recommandations pour la recherche ................................................................................ 68 Recommandations cliniques ............................................................................................. 69 Conclusion ............................................................................................................................ 72 RÉFÉRENCES ..................................................................................................................... 74 Annexe A ............................................................................................................................ 117 Annexe B ............................................................................................................................ 119 Annexe C ............................................................................................................................ 121 Annexe D ............................................................................................................................ 123 v LISTE DES TABLEAUX Tableau 1. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP)........................................................................................................................... 86 Tableau 2. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) ...................................................................................................................... 88 Tableau 3. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE) ................................................................................................................................. 90 Tableau 4. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) ........................................................................................ 91 Tableau 5. Mesures d'efficacité utilisées dans les 19 ECR-CP. ............................................ 92 Tableau 6. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) ........... 97 Tableau 7. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) ... 101 Tableau 8. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE)................ 104 Tableau 9. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE).................................................................................................................... 106 Tableau 10. Sécurité de la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) ............................... 107 Tableau 11. Sécurité de la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) ......................... 109 Tableau 12. Sécurité de la supplémentation en vitamine E (VitE) ...................................... 110 Tableau 13. Sécurité de la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) 111 Tableau 14. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en oméga3 (ADH-AEP)...................................................................................................................... 112 Tableau 15. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) .................................................................................................... 113 Tableau 16. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en vitamine E (VitE)................................................................................................................. 114 Tableau 17. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) ...................................................................................... 115 vi LISTE DES FIGURES Figure 1. Ordinogramme de la sélection des études........................................................... 116 vii LISTE DES ABRÉVIATIONS ADAS-cog : Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ADH : acide gras docosahexaénoïque AAL : acide alpha-lipoïque AEP : acide gras eicosapentaénoïque ALL : acide gras alpha-linolénique AMT : Abbreviated Mental Test APOE : apolipoprotéine E ApoEε4 : variante génétique de l’APOE APP : précurseur du peptide amyloïde ATP : adénosine triphosphate B 12 : vitamine B 12 BDNF : Brain-Derived Neurotrophic Factor CANTAB : Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery CDR : Clinical Dementia Rating scale CVLT : California Verbal Learning Test d : d de Cohen (taille d’effet) DCT : Digit Cancellation Task DNF : dégénérescences neurofibrillaires DNZ : donépézil DSM-V : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition DSST : Digit Symbol Substitution Test FV-C : fluence verbale catégorielle GDS : Geriatric Depression Scale Hcy : homocystéine HR : hazard ratio HVLT : Hopkins Verbal Learning Test IAChE : inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IADL : Instrumental of daily living IC 95% : intervalle de confiance à 95% MA : maladie d’Alzheimer MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale Mg : milligramme mmHg : millimètre de mercure MMSE : Mini-Mental State Examination NIA-AA: National Institute on Aging et la Alzheimer’s Association NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke et la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association NMDA : N-méthyl-D-aspartate n : taille d’échantillon Nb-CT : Number cancellation task OR : odds ratio PAL : Paired Associates Learning PS : plaques séniles RAVLT : Rey Auditory Verbal Learning Test viii SB : Social behavior SC-inverse : séquence de chiffres inverse SDMT : Symbol Digit Modalities Test SNC : système nerveux central s-POMS : Profile of Mood States short form TCL : trouble cognitif léger TCL-a : trouble cognitif léger de type amnésique TCL-na : trouble cognitif léger de type non amnésique TICS : Telephone interview for cognitive status TMT : Trail Making Test UI : unité internationale umol/L : micromole par litre Vit C : vitamine C Vit E : vitamine E VRM : Verbal Recognition Memory ix REMERCIEMENTS Je tiens avant tout à remercier ma directrice de recherche, Dre Martine Simard, pour sa confiance et son appui constant. Elle a su me guider tout au long de mon parcours universitaire et m’a amené plus d’une fois à me dépasser. Sa disponibilité, ses conseils et ses encouragements ont été un apport précieux à mon travail de recherche, mais aussi à l’ensemble de ma formation de neuropsychologue. Je souhaite remercier Dre Danielle Laurin qui a accepté d’être sur le comité d’encadrement de mon projet de mémoire doctoral. Son expertise complémentaire et ses commentaires constructifs ont été grandement appréciés. Je dois également remercier Ariane Giguère-Rancourt, membre de mon laboratoire de recherche, pour son aide et sa contribution aux étapes initiales de ma recension systématique. Je tiens aussi à remercier tous ces professeur(e)s et superviseur(e)s cliniques qui m’ont transmis leurs connaissances et leur passion pour la psychologie et la neuropsychologie. Merci à mes collègues, July, Joëlle et Josée, avec qui j’ai cheminé tout au long de mon doctorat. Les nombreux moments privilégiés passés en leur compagnie ont rendu ces années de cheminement universitaire douces et mémorables. Je les remercie pour leur présence, leur écoute et leurs conseils qui sont, à mes yeux, inestimables tout comme notre amitié. Je souhaite bien sûr remercier ma famille et mes ami(e)s qui ont su me supporter et m’encourager tout au long de mon parcours académique. À mes parents et ma sœur, tout spécialement, merci d’être présents malgré la distance qui nous sépare et de traverser avec moi les bons moments comme les plus difficiles. Enfin, merci à celui qui partage ma vie. Merci de m’avoir tenu la main pendant toutes ces années et d’avoir contribué à la réalisation de mes rêves et de mes ambitions. À vous tous, merci d’avoir fait grandir au fil des ans cette envie de croire en moi. x AVANT-PROPOS Selon l’Organisation mondiale de la santé (2012), plus de 600 millions d’individus sont âgés de plus de 60 ans et ce nombre s’accroît de 2% chaque année. D’ici 2050, ce chiffre devrait s’élever à deux milliards. Comme l’âge est le principal facteur de risque du déclin cognitif, 10 à 20% des aînés seraient atteints de troubles cognitifs (Langa & Levine, 2014). Au Canada seulement, plus de 747 000 personnes auraient un déclin cognitif associé à une démence ou une maladie neurodégénérative (Alzheimer Society of Canada, 2010). D’ici 2031, ce nombre devrait doubler et atteindre 1,4 millions de Canadiens. La maladie d’Alzheimer (MA) représente, à elle seule, 60 à 80% des cas de démences (Alzheimer’s Association, 2014). Les troubles cognitifs, fonctionnels, psychologiques et comportementaux engendrés par la MA ont des conséquences lourdes sur le quotidien des personnes atteintes et leur entourage. Cette maladie neurodégénérative est l’une des principales causes de dépendance chez les aînés et entraîne des coûts socio-économiques importants (Alzheimer’s Association, 2014). Le système actuel étant dépourvu des ressources nécessaires pour pallier à cette situation, la MA est devenue un véritable problème de santé publique qui ne cesse de s’alourdir. Comme les causes exactes de la MA demeurent incertaines, la prévention et le traitement symptomatique sont les principales cibles d’intervention pour limiter l’impact économique et fonctionnel de la maladie sur la personne atteinte, son entourage et le système de santé. Puisque les traitements pharmacologiques actuels n’offrent qu’un soulagement symptomatique temporaire, la recherche se concentre maintenant sur le développement de nouvelles approches qui ciblent les facteurs de risque modifiables du déclin cognitif et de la MA, pour réduire son incidence et améliorer sa prise en charge. Par conséquent, le but de ce mémoire doctoral est d’étudier une nouvelle approche dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Plus précisément, ce travail consiste en une recension systématique des essais cliniques qui évaluent l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble xi cognitif, avec un diagnostic de trouble cognitif léger et un diagnostic de MA. Les suppléments à l’étude sont les acides gras oméga-3 (acide docosahexaénoïque et acide eicosapentaénoïque), les vitamines B (B6, B9 et B12) et les vitamines antioxydantes (vitamine C et vitamine E). Dans l’objectif de bien camper la problématique, le premier chapitre de ce mémoire doctoral est consacré à la présentation clinique de la MA. Il est question d’abord des critères diagnostiques, de l’évolution clinique, des atteintes cérébrales et des approches pharmacologiques actuellement disponibles pour le traitement symptomatique de la MA. Les facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA sont ensuite présentés. Ceux-ci permettent de mieux comprendre les propositions de nouvelles cibles d’intervention, dont la supplémentation nutritionnelle. La justification du choix des suppléments à l’étude dans le cadre de ce mémoire doctoral, suivie de la présentation des buts et des hypothèses, vient clore le premier chapitre. La méthodologie utilisée pour réaliser la recension est présentée dans le deuxième chapitre. Les principaux résultats obtenus dans les essais cliniques recensés sont abordés dans le troisième chapitre. Puis, le quatrième et dernier chapitre porte sur l’analyse critique de l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. xii CHAPITRE I : Introduction générale Présentation clinique de la MA Dans la pratique clinique, le diagnostic de MA est émis selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5ième édition ou DSM-V (American Psychiatric Association, 2013; voir l’Annexe A). La majorité des travaux de recherche sur la MA qui seront présentés dans ce mémoire doctoral utilisent toutefois les critères diagnostiques proposés en 1984 par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke et la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), afin d’assurer la standardisation du diagnostic (McKhann et al., 1984). L’évolution des connaissances sur la MA a récemment permis de réviser ces critères. Les découvertes quant à l’implication des marqueurs biologiques, structuraux et fonctionnels dans la MA permettent un diagnostic plus spécifique et à une phase présymptomatique de la maladie. Trois stades de la MA sont maintenant proposés par le National Institute on Aging et la Alzheimer’s Association (NIA-AA) : le stade préclinique, le stade prodromique et le stade de démence (McKhann et al., 2011). Critères diagnostiques Stade préclinique. Le stade préclinique correspond à une période asymptomatique, en présence de caractéristiques biologiques de la MA dans le liquide céphalo-rachidien ou dans les résultats de neuroimagerie (McKhann et al., 2011). Ce stade renforce l’idée que le processus neurodégénératif de la MA peut s’installer de façon insidieuse et que plusieurs années peuvent s’écouler avant que les premiers symptômes n’apparaissent. Ce diagnostic reste toutefois à préciser avant d’être utilisé dans la pratique clinique. Stade prodromique. Le stade prodromique de la MA est plus communément défini par le terme « trouble cognitif léger » (TCL) proposé par Petersen et ses collègues en 1999. Le concept de TCL réfère à une phase intermédiaire entre le déclin cognitif associé à l’âge et la démence. Il explique la présence de troubles cognitifs, en particulier mnésiques, qui surviennent au cours du vieillissement cérébral en l’absence d’une pathologie démentielle. Les premiers critères diagnostiques incluent 1) la présence d’une plainte mnésique 1 rapportée par le patient et corroborée par l’entourage; 2) l’objectivation du déficit mnésique (score ≥ 1,5 écart-type sous la moyenne de la population du même âge et du même niveau de scolarité); 3) un fonctionnement cognitif global normal; 4) une préservation générale de l’autonomie fonctionnelle; et 5) l’absence de démence (Petersen et al., 1999). Le concept de TCL est par la suite élargi pour inclure des déficits cognitifs autres que ceux de la mémoire épisodique. Une révision des critères diagnostiques permet alors de proposer une classification du TCL, selon le nombre et le type de domaines cognitifs atteints (Petersen, 2004). Le TCL de type amnésique (TCLa) correspond à une atteinte de la mémoire épisodique. Le TCL de type non amnésique (TCLna) sous-tend la préservation de la mémoire épisodique. Ces deux sous-types peuvent être considérés à domaine unique, lorsqu’un seul domaine cognitif est atteint, ou à domaines multiples, lorsque plusieurs domaines cognitifs sont atteints. Cette précision au concept de TCL s’avère importante puisque le risque de conversion vers la MA serait plus ou moins élevé en fonction du type et du nombre de domaines cognitifs atteints. Le TCLa serait associé au risque le plus élevé de développer la MA, soit un taux de conversion de 10 à 15% par année (Eshkoor, Hamid, Mun & Ng, 2015). Le concept de « TCL dû à la MA » ou de stade prodromique de la MA a récemment été proposé par les experts du NIA-AA et vise une meilleure identification des individus atteints de TCL à haut risque de MA (Albert et al., 2011). Pour la pratique clinique, cette nouvelle conception a peu d’impact sur le diagnostic, puisque les recommandations du groupe d’experts concernent principalement les critères de recherche. Elles visent à spécifier le diagnostic de TCL par l’utilisation de marqueurs biologiques afin d’identifier la présence d’atteintes neuropathologiques et neurobiologiques qui correspondent à celles retrouvées dans la MA. Stade de démence. Un diagnostic de démence est posé en présence de symptômes cognitifs ou neuropsychiatriques qui 1) interfèrent avec les habiletés professionnelles ou quotidiennes; 2) représentent un déclin par rapport au fonctionnement antérieur; 3) ne surviennent pas au cours d’un délirium ou d’un autre trouble psychiatrique; 4) sont confirmés à la fois par les informations recueillies du patient ou de l’entourage et objectivés 2 par l’examen du statut mental et si un doute persiste, par une évaluation neuropsychologique exhaustive. 5) Les déficits cognitifs ou comportementaux doivent touchés ≥2 domaines dont : la mémoire, les fonctions exécutives, les habiletés visuospatiales, le langage, le comportement ou la personnalité (McKhann et al., 2011). Il est possible d’établir que la démence s’inscrit dans le cadre d’une MA lorsque les conditions suivantes sont remplies : A) un début insidieux; B) une nette détérioration cognitive rapportée ou observée; C) des déficits cognitifs initiaux et prédominants qui se présentent sous forme amnésique ou non amnésique. D) En l’absence d’une pathologie vasculaire cérébrale concomitante; de caractéristiques importantes d’autres démences; de preuve d’une autre maladie neurologique ou d’une autre comorbidité médicale; ou de la prise d’une médication susceptible d’influencer le fonctionnement cognitif (McKhann et al., 2011). Le niveau de certitude du diagnostic de MA s’établit par la présence de marqueurs biologiques, structuraux et fonctionnels. Une MA probable répond à tous les critères diagnostiques cliniques énoncés ci-haut et est appuyée par des manifestations cérébrales anormales associées à la maladie. Une MA possible est plutôt diagnostiquée en présence d’une présentation clinique atypique ou d’une condition systémique ou neurologique qui pourrait contribuer à la détérioration cognitive en étant toutefois, appuyée par des marqueurs du processus neuropathologique de la MA. Un diagnostic certain de MA ne peut s’établir qu’au décès de la personne, par une preuve histologique ou génétique et supportée par les résultats des évaluations cliniques antérieures au décès (McKhann et al., 2011). Évolution clinique La forme de la MA la plus courante ou typique est caractérisée par une atteinte précoce et sévère de la mémoire épisodique (Cunningham, McGuinness, Herron & Passmore, 2015). Elle s’accompagne progressivement d'une détérioration intellectuelle entraînant des difficultés praxiques, langagières, gnosiques et exécutives, ainsi que des problèmes psychologiques, comportementaux et fonctionnels. La MA atypique réfère plutôt à des caractéristiques cliniques moins fréquentes comme des difficultés langagières précoces et prédominantes provenant d’une atteinte frontale, ou des déficits visuo-spatiaux 3 liés à une atrophie corticale postérieure. Le terme de MA mixte est utilisé lorsqu’il y a un déroulement typique en présence de marqueurs biologiques de la MA en comorbidité avec une maladie vasculaire cérébrale ou une autre démence (Dubois et al., 2010). Cette variabilité dans le portrait des déficits peut compliquer le diagnostic différentiel. La distinction repose principalement sur le jugement du clinicien, suite à une évaluation cognitive complète afin d’établir la nature et l’ampleur des troubles cognitifs, ainsi que leur retentissement au quotidien. Dans le TCL, une diminution de l’efficacité dans la réalisation des activités instrumentales complexes peut survenir, mais la capacité fonctionnelle est généralement préservée (Albert et al., 2011). Dans la MA, le déficit fonctionnel engendré par la présence de troubles cognitifs conduit peu à peu à une perte de l’autonomie. Le besoin d’assistance pour la réalisation des activités de la vie quotidienne augmente avec l’avancement du processus neurodégénératif. Trois stades cliniques s’inscrivent dans le continuum de la MA : le stade léger, le stade modéré et le stade sévère. Un critère arbitraire repose sur le score obtenu au MiniMental State Examination (MMSE) (Folstein, Folstein & McHugh, 1975). Cet instrument permet d’évaluer la présence d’un déclin cognitif global et de suivre l’évolution de ce déclin. Un score de 21-26/30 correspond au stade léger de la MA. Un score de 11-20/30 correspond au stade modéré de la MA, et un score ≤10/30 signifie que la MA est à un stade avancé ou sévère (Ashford, Kolm, Colliver, Bekian & Hsu, 1989). La survenue, le nombre et la sévérité des symptômes sont aussi des indices de l’évolution clinique de la MA. Au stade léger, la personne atteinte et son entourage commencent à percevoir des difficultés au niveau cognitif, comme les pertes de mémoire (Weintraub, Wicklund & Salmon, 2012). Des difficultés de langage telles que le manque du mot ou des changements de personnalité peuvent parfois survenir. Le déficit fonctionnel reste minime. Le stade modéré, quant à lui, correspond à la plus longue période de la maladie (Weintraub et al., 2012). Il est marqué par des difficultés mnésiques beaucoup plus importantes. L’atteinte cognitive, en parallèle avec la détérioration cérébrale, s’étend à d’autres domaines cognitifs et réduit progressivement l’autonomie de la personne. Les troubles neuropsychiatriques s’accentuent et les perturbations comportementales possibles conduisent souvent à 4 l’institutionnalisation. Le déficit est d’autant plus fonctionnel et l’autonomie est touchée. Au stade sévère, la personne atteinte de la MA est complètement dépendante pour toutes les activités quotidiennes, y compris pour se nourrir ce qui explique l’augmentation du risque de carences nutritionnelles, bien qu’elles puissent survenir à des stades plus précoces de la maladie. Les fonctions cognitives sont gravement altérées (Weintraub et al., 2012). Il est difficile, voire impossible, de reconnaître ses proches, de communiquer par la parole et de réaliser des mouvements complexes (apraxies). La personnalité peut être complètement changée. Le système immunitaire étant très affecté, le décès survient souvent par des causes infectieuses (Cunningham et al., 2015; Weintraub et al., 2012). Tout au long de la MA, les solutions thérapeutiques, bien qu’elles ne soient pas curatives, s’imposent pour minimiser les symptômes et leur retentissement sur la vie quotidienne des personnes atteintes et leur entourage. Une intervention précoce, même au stade léger de la MA où le déficit fonctionnel est relativement minime, favorise le maintien de l’autonomie et ralentit la progression vers le prochain stade. Le développement de stratégies préventives et thérapeutiques repose avant tout sur une bonne compréhension de l’installation du processus neuropathologique de la MA. Atteintes cérébrales Différentes altérations cérébrales surviennent au cours du vieillissement physiologique de l’organisme et ont un impact sur le fonctionnement cognitif. C’est à la fois le nombre et les régions cérébrales atteintes qui influencent la détérioration cognitive et l’installation d’un processus neuropathologique. La MA se caractérise, entre autres, par une atteinte irréversible du cytosquelette des neurones du système nerveux central (SNC) dans des régions cruciales pour les fonctions cognitives (Bear, Connors & Paradiso, 2007). Plus précisément, une atrophie de l’hippocampe, du cortex entorhinal et du cortex cérébral, ainsi qu’un élargissement des ventricules latéraux sont associés à la MA. Ces pertes neuronales importantes résultent de trois types d’atteintes cérébrales qui seront présentées dans l’ordre suivant : les lésions dans la substance grise du néocortex, le stress oxydatif et les altérations neurochimiques. Lésions. Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) résultent d’anomalies de la 5 protéine tau qui entraînent la formation d’enchevêtrements de filaments anormaux dans le corps cellulaire et les dendrites du neurone (Bear et al., 2007). Les cellules pyramidales du cortex entorhinal, de l’hippocampe et du néocortex sont les plus touchées. Les DNF se répartissent dans les deux hémisphères cérébraux selon une séquence temporelle déterminée. Plus précisément, Braak et Braak (1996) ont identifié six stades d’évolution des DNF dans la MA. Aux stades I et II, les lésions affectent les régions transentorhinales exclusivement, pour se répandre ensuite dans les régions entorhinales aux stades III-IV. Des perturbations mineures dans la région hippocampique peuvent survenir à ces deux derniers stades, mais elles seront plus prédominantes aux stades V-VI qui se caractérisent par une atteinte corticale, une atrophie et une perte de poids cérébral. L’étendue graduelle des DNF reflète aussi la progression des symptômes cognitifs dans la MA (Braak & Braak, 1996). Ce processus d’hyperphosphorylation de la protéine tau serait influencé indirectement par la protéine amyloïde, responsable de la formation des plaques séniles (PS). À l’inverse des DNF, les PS sont des dépôts extracellulaires principalement constitués de peptide amyloïde résultant du clivage d’une protéine membranaire appelée précurseur du peptide amyloïde (APP) (Bear et al., 2007). Braak et Braak (1996) ont aussi identifié trois stades d’évolution des PS dans la MA. Le stade A représente la formation de PS de faible densité dans les régions de la partie basale de l’isocortex; surtout frontotemporale et pariétale. Des PS de plus forte densité dans les aires cérébrales associatives correspondent au stade B. Au cours de celui-ci, la région hippocampique est légèrement atteinte, mais les aires primaires sont préservées. Finalement, au stade C, tout le cortex cérébral est endommagé par les PS y compris les zones de projections primaires. Une mutation des gènes de l’APP conduirait à l’accumulation de la protéine amyloïde entraînant du même coup le dérèglement de la protéine tau et un processus inflammatoire nommé « cascade amyloïde » (Bear et al., 2007). L’accumulation des PS autour des neurones endommagerait leur structure et provoquerait la libération de radicaux libres. Stress oxydatif. Le stress oxydatif, qui agit par l’entremise des radicaux libres, est une cause du vieillissement normal de l’organisme, mais serait particulièrement impliqué dans les mécanismes de mort neuronale qui caractérisent la MA (Praticò, 2008). Par un phénomène physiologique impliquant la mitochondrie, l’oxygène, nécessaire à la survie, est 6 aussi le principal producteur de radicaux libres (Martin, 2010). Située au cœur de la cellule, la mitochondrie utilise l’oxygène pour fabriquer de l’énergie appelée ATP (adénosine triphosphate). Lors de cette transformation, la chaîne de transport laisse parfois s’échapper un faible pourcentage d’électrons qui sont à l’origine de la naissance des radicaux libres qui vont s’attaquer à la mitochondrie. Autrement dit, les radicaux libres résultent d’un phénomène physiologique par lequel un électron se détache ou s’ajoute à la surface des molécules causant un déséquilibre. Ces molécules deviennent alors des agents agresseurs. En induisant des réactions de péroxydation lipidique, les radicaux libres sont responsables de la diminution de la fluidité membranaire et de la baisse d’activité de certains transporteurs cellulaires essentiels (Martin, 2010). Cette atteinte de la mitochondrie entraîne la mort cellulaire et donc, le vieillissement de l’organisme. Dans la MA, les dérèglements de la protéine amyloïde fragiliseraient les enzymes mitochondriales et augmenteraient la production de radicaux libres qui eux, seraient associés à la densité des PS (Praticò, 2008). La mitochondrie est naturellement protégée par des agents antioxydants qui lui procurent la capacité de se synthétiser et de se réparer. L’intervention des systèmes antiradicalaires permet de piéger et d’orienter les radicaux libres vers des voies inoffensives. La superoxyde dismutase et la glutathion péroxydase sont des enzymes antioxydants de régulation et de protection cellulaire. Comme leur efficacité décroît avec l’âge, leur capacité à détourner ou empêcher le processus destructeur du stress oxydatif diminue. Des défenses non enzymatiques telles que les vitamines et les minéraux peuvent leur venir en aide puisqu’elles ont la capacité d’agir sur les causes du stress oxydatif en rétablissant l’équilibre du statut antioxydant et de la neurochimie cérébrale (Praticò, 2008 ; Martin, 2010). La recherche sur le traitement de la MA se concentre d’ailleurs sur l’étude de ces variables médiatrices du processus neuropathologique, puisque les traitements pharmacologiques actuels ont peu d’impact sur les lésions cérébrales de la MA, et visent principalement le rétablissement de l’équilibre neurochimique du cerveau. Altérations neurochimiques Dans la MA, la dégénérescence des réseaux neuronaux causée par les lésions cérébrales s’accompagne d’altérations des systèmes neurochimiques. La production et la 7 transmission de neurotransmetteurs indispensables au bon fonctionnement cérébral sont altérées progressivement au cours de la maladie. L’atteinte du système cholinergique est la première à survenir, alors que les atteintes des systèmes noradrénergique, sérotoninergique, dopaminergique et glutamatergique surviennent plus tard, à différents moments dans l’évolution de la maladie, dépendamment des individus. Acétylcholine. L’acétylcholine a fait l’objet d’un intérêt particulier dans les études du vieillissement et de la MA. Les anomalies du système cholinergique sont les premières à survenir dans le processus pathologique de la MA et affectent les composantes pré- et postsynaptiques (pour une revue, voir Francis, Ramirez & Lai, 2010). Elles se caractérisent par une perte neuronale importante dans le noyau basal de Meynert qui projette au cortex cérébral et à l’amygdale ; et dans les bandes diagonale et verticale de Broca qui projettent principalement à l’hippocampe. Des concentrations trop faibles en acétylcholine seraient retrouvées dans les régions cérébrales affectées par la MA comme l’hippocampe, le cortex cérébral et l’amygdale, et seraient associées à la sévérité des déficits cognitifs. Les difficultés dans la transmission cholinergique seraient causées entre autres par un déficit de l’enzyme choline acétyltransférase et seraient reliées à la densité des PS (Francis et al., 2010). Noradrénaline. Bien que l’altération du système cholinergique soit la plus sévère lors du processus de la MA, une perte cellulaire dans le locus coeruleus, noyau à l’origine des fibres noradrénergiques, a aussi été retrouvée chez les patients atteints de la MA. Plus précisément, une perte neuronale serait observée dans la partie dorsale du noyau projetant au cortex cérébral ainsi qu’en plus grande importance dans la partie centrale du noyau projetant au cortex temporal et à l’hippocampe. La noradrénaline aurait des propriétés antiinflammatoires et une baisse de sa concentration serait l’une des caractéristiques du processus inflammatoire et neuropathologique de la MA (pour une revue, voir Robertson, 2013). La perte neuronale dans le locus coeruleus et les déficits de la transmission noradrénergique pourraient causer des symptômes cognitifs, comportementaux et neuropsychiatriques. Sérotonine. Les noyaux du raphé contiennent la majorité des neurones 8 sérotoninergiques et leurs projections se distribuent dans plusieurs régions telles que le cortex cérébral, le striatum, l’hippocampe, l’amygdale et l’hypothalamus. La partie postérieure du raphé projette vers les motoneurones de la moelle épinière. Les projections sérotoninergiques en quantité importante dans l’hippocampe et le gyrus denté modulent la potentialisation à long terme (Francis et al., 2010). Chez des patients atteints de la MA, une réduction de la concentration en sérotonine a été retrouvée dans le cadre d’études postmortem (pour une revue, voir Francis et al., 2010). Les altérations du système sérotoninergique pourraient expliquer, entre autres, les symptômes dépressifs et comportementaux retrouvés dans la MA. Dopamine. Le système dopaminergique origine du tronc cérébral et comporte cinq voies de projections (Stahl, 2015). La voie nigro-striatale origine de la partie compacte de la substance noire et projette au striatum (putamen et noyau caudé). Les voies mésocorticale et mésolimbique originent de l’aire tegmentale ventrale et innervent respectivement le cortex frontal et les structures limbiques (amygdale et septum). La voie tubéroinfundibulaire origine de l’hypothalamus et projette vers l’hypophyse antérieure (glande pituitaire). Puis, le système dopaminergique thalamique, qui projette vers le thalamus, origine des noyaux de la substance grise péri-acqueducale, du mésencéphale ventral ainsi que des noyaux hypothalamiques et parabrachiaux latéraux. Plusieurs résultats d’études post-mortem suggèrent des perturbations du système dopaminergique dans la MA telles qu’une diminution de sa concentration, de la densité des récepteurs et des déficits de la transmission, dans les voies mésocorticale, mésolimbique et nigro-striatale (pour une revue, voir Mitchell, Herrmann et Lanctôt, 2010). Les altérations du système dopaminergique seraient liées, entre autres, à l’apparition des symptômes extrapyramidaux et de l’apathie. Glutamate. Dans la MA, la sous-production des autres neurotransmetteurs cause une élévation persistante de la concentration en glutamate. Or, la concentration de ce neurotransmetteur doit obéir à une certaine homéostasie pour assurer un bon fonctionnement cellulaire. L’augmentation excessive du niveau de glutamate entraîne une suractivité des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) ce qui implique une entrée massive des ions calcium dans les cellules et favorise la neurodégénérescence. Ce 9 processus s’appelle l’excitotoxicité glutamatergique (Francis et al., 2010). Tous ces neurotransmetteurs ont un rôle plus ou moins important dans les processus mnésiques, attentionnels et exécutifs. Certains d’entre eux sont plus en lien avec les fonctions motrices et comportementales. Des altérations fonctionnelles des systèmes neurochimiques peuvent engendrer des perturbations cognitives et émotionnelles retrouvées dans la MA. Les traitements pharmacologiques disponibles actuellement ciblent particulièrement le rétablissement de l’équilibre neurochimique aux niveaux de l’acétylcholine et du glutamate. Interventions pharmacologiques Présentement, quatre traitements pharmacologiques agissant sur les systèmes cholinergique ou glutamatergique sont approuvés par Santé Canada pour le traitement symptomatique de la MA (Corbett & Ballard, 2012). Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAChE) ont pour but de réduire les troubles cognitifs et comportementaux causés par la déficience de la transmission cholinergique du SNC. Plus précisément, ils ralentissent la métabolisation de l’acétylcholine libérée en inhibant les enzymes qui la dégradent ce qui contribue à potentialiser la transmission cholinergique (Birks, 2012). Parmi eux se retrouvent donépézil (AriceptMD), galantamine (ReminylMD) et rivastigmine (ExelonMD). Ces agents pharmacologiques se présentent sous forme de comprimés, et un timbre transdermique de rivastigmine est également disponible. Leur faible potentiel d’interaction avec les autres médicaments et leurs effets combinés sur la cognition, le comportement et la capacité fonctionnelle justifient leur utilisation aux stades léger à modéré de la MA (MMSE >10/30) (Birks, 2012). Les comparaisons entre les différents IAChE sont limitées, mais ne suggèrent pas d’importantes différences. De nombreux essais cliniques ont rapporté des résultats significatifs à six mois ou plus d’utilisation. L’efficacité et la tolérabilité des IAChE sont dépendantes de la dose administrée (Cummings, Isaacson, Schmitt & Velting, 2015). Autrement dit, une dose plus élevée amène une réduction plus importante des symptômes, mais entraîne du même coup plus d’effets secondaires. Les plus communs sont les nausées, les vomissements et la diarrhée (Herrmann, Chau, Kircanski & Lanctôt, 2011). L’efficacité 10 de ces agents est soutenue par une amélioration à l’Alzheimer’s Disease Assessment Scalecognitive subscale (ADAS-Cog) variant de 1,4 à 3,9 points en comparaison à un placebo, ce qui représente un gain clinique limité (Birks, 2012). Le recours à la mémantine (EbixaMD), un antagoniste des récepteurs NMDA, est indiqué à un stade plus avancé de la MA (MMSE ≤10) (Corbett & Ballard, 2012). Cette molécule agit sur un autre neurotransmetteur indispensable au SNC, le glutamate. Plus précisément, la mémantine bloque les cascades excitotoxiques et atténue la mort neuronale puisqu’elle empêche la suractivité des récepteurs NMDA par l’excès de glutamate. Cela favorise, du moins pour un temps, le fonctionnement de ces récepteurs nécessaires à la mémoire et à la plasticité synaptique (Witt, Macdonald & Kirkpatrick, 2004). L’utilisation quotidienne de mémantine au stade avancé de la MA amène des bénéfices cliniques sur les mesures cognitives, fonctionnelles et comportementales. Comparativement aux IAChE, les troubles gastro-intestinaux sont peu rapportés alors que la confusion, la somnolence et les hallucinations seraient plus fréquentes. Des risques possibles sont associés à la prise combinée de mémantine et d’autres psychotropes (Hermann, Li & Lanctôt, 2011). Toutefois, l’administration simultanée d’IAChE et de mémantine est relativement sécuritaire et optimiserait les bienfaits sur la cognition et la capacité fonctionnelle des patients atteints de la MA. La bithérapie permettrait de repousser le moment d’entrée dans un établissement comparativement à un traitement aux IAChE seuls (Lopez et al., 2009). Malgré l’évidence statistique de l’efficacité des IAChE et de mémantine sur la symptomatologie de la MA, ces agents ne fournissent qu’un soulagement temporaire et modéré. Certains aspects méthodologiques tels que l’environnement contrôlé et la courte durée des études d’intervention viennent relativiser les résultats significatifs obtenus dans les essais cliniques. Les critères d’inclusion/exclusion très sévères dans ces études font en sorte que les participants sont souvent peu représentatifs de l’ensemble de la population atteinte de la MA, pour laquelle les complications psychiatriques et psychosociales sont fréquentes (Corbett & Ballard, 2012). L’ajout d’un traitement plus spécifique, tels que les antidépresseurs ou les antipsychotiques, est parfois nécessaire en raison de l’importance des 11 troubles neuropsychiatriques associés à la MA. Toutefois, aucun agent spécifique n’a démontré une efficacité supérieure pour traiter les symptômes dépressifs ou psychotiques (Cummings et al., 2015). Les bienfaits de la pharmacologie ne sont pas retrouvés chez toutes les personnes atteintes de la MA. L’adhésion thérapeutique est souvent limitée par la présence d’effets secondaires et adverses. De plus, les traitements actuels ont peu d’impact sur l’installation et la résorption du processus neuropathologique de la MA, telle que le suggère l’absence de conclusions quant à l’efficacité des IAChE sur le TCL (Cooper, Sommerlad, Lyketsos & Livingston, 2015). La recherche vise maintenant le développement de nouveaux traitements qui peuvent agir sur les mécanismes impliqués en amont, dans la « cascade » pathologique de la MA. L’identification et le contrôle des facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA sont à la base de ces avancées scientifiques. Facteurs de risque du déclin cognitif et de la MA Le vieillissement cognitif est un processus normal, influencé par la variance individuelle. De nombreuses recherches épidémiologiques ont permis d’identifier des caractéristiques qui favorisent ou exacerbent les conséquences négatives du vieillissement physiologique de l’organisme, et l’installation d’un processus neuropathologique. D’une part, certaines caractéristiques socio-démographiques et génétiques sont identifiées comme des facteurs de risque, non modifiables, du déclin cognitif et de la MA. D’autre part, des conditions vasculaires, médicales ou psychiatriques, et des habitudes de vie, sont reconnues comme des facteurs de risque modifiables. Ces derniers constituent le fondement des stratégies de prévention des troubles cognitifs et de la MA. Facteurs socio-démographiques L’âge. L’âge est le principal facteur de risque du déclin cognitif et des maladies neurodégénératives. Le vieillissement de l’organisme entraîne de nombreuses détériorations métaboliques, comme la production de radicaux libres, ce qui rend le cerveau particulièrement vulnérable. Après l’âge de 65 ans, le risque d’incidence de la MA est doublé tous les cinq ans (Williams, Plassman, Burke, Holsinger & Benjamin, 2010). 12 Le genre. Dans toutes les tranches d’âge, deux fois plus de femmes que d’hommes sont atteints de la MA (Vina & Lloret, 2010). Le sexe féminin est donc identifié comme un facteur de risque possible de la maladie. Outre le fait que les femmes ont une espérance de vie plus longue et donc, plus de temps pour que se développe et se manifeste une démence, les changements métaboliques dus à la ménopause pourraient être en cause. La diminution du taux d’œstrogène, une hormone connue pour son rôle neuroprotecteur, entraînerait une dérégulation hormonale et l’augmentation des processus inflammatoires et oxydatifs, ce qui rendrait le cerveau des femmes plus vulnérable au processus neurodégénératif (Grimm et al, 2012). L’éducation. Le nombre d’années de scolarité influence le risque de déclin cognitif. Selon la théorie de la réserve cognitive, la stimulation cérébrale associée à l’apprentissage scolaire est liée à un volume cérébral plus important et à une transmission neuronale plus efficace (Stern, 2012). L’existence d’une plus ou moins grande réserve cognitive a un impact sur la capacité à résister aux dommages cérébraux. Une scolarisation élevée est donc associée à un meilleur fonctionnement cognitif, en dépit de la présence de certaines lésions cérébrales (Sharp & Gatz, 2011). Autrement dit, une plus grande réserve cognitive permet d’atteindre moins rapidement le seuil critique où la compensation des lésions n’est plus possible. Facteurs génétiques L’apolipoprotéine E. Le gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) régule la production de la protéine ApoE impliquée dans le transport des lipides et du cholestérol, des composantes nécessaires à la croissance et la réparation de la myéline et des membranes cellulaires. Il y a trois variantes connues du gène ApoE : l’ApoEε2, l’ApoEε3 et l’ApoEε4. Les porteurs de l’ApoEε4 seraient plus à risque de déclin cognitif et de MA. Sa présence est associée à une augmentation de la production de la protéine bêta-amyloïde et à un risque plus élevé de mort cellulaire (Guerreiro et al., 2015). Les gènes. Deux formes de MA se distinguent par l’âge d’apparition des premiers symptômes. La forme à début précoce (ou familiale) survient à partir de l’âge de 30 ans (mais avant 65 ans), et représente 1 à 5% des cas. La forme à début tardif (ou sporadique) 13 survient après l’âge de 65 ans, et représente plus de 95% des cas de MA (Alzheimer’s Association, 2014). Pour chaque forme de la maladie, des anomalies génétiques ont été identifiées. Trois gènes sont actuellement identifiés dans la forme héréditaire (familiale) de la MA, le précurseur de la protéine amyloide situé sur le chromosome 21 et les présilinines 1 et 2 (PSEN1 et PSEN 2), situées respectivement sur le chromosome 14 et le chromosome 1 (Guerreiro et al., 2015). Des mutations sur l’un de ces gènes sont associées à une surproduction de la protéine bêta-amyloïde et à la formation de plaques toxiques diffuses. La transmission génétique est de type autosomique dominante. Elle touche donc autant les hommes que les femmes, et une personne atteinte par la forme familiale de la MA a nécessairement un de ses deux parents atteints, et risque de transmettre la MA à la moitié de sa descendance. Facteurs vasculaires Un consensus se dégage à l’effet que les facteurs de risque vasculaires sont associés, non seulement à un risque plus élevé de démence vasculaire, mais aussi de démence due à la MA. Parmi eux, l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, l’hyperhomocystéinémie, l’obésité et le diabète de type 2 alimenteraient les phénomènes inflammatoires et d’oxydation cellulaire. Ces conditions de santé sont associées à un risque plus élevé de dommages cérébraux et donc, de déclin cognitif. Les facteurs vasculaires influenceraient aussi la conversion du TCL vers la MA, et la détérioration suite au diagnostic de MA (Kume et al., 2011). Hypertension artérielle. Une tension artérielle est considérée comme trop élevée lorsque la pression systolique est ≥140mmHg (millimètre de mercure), ou lorsque la pression diastolique est ≥90mmHg (Organisation mondiale de la Santé, 2011). L’élévation de la tension artérielle peut causer des lésions à la barrière hématoencéphalique et créer des déséquilibres neurochimiques dont l’augmentation de la protéine bêta-amyloïde. Par conséquent, l’hypertension artérielle est associée à un taux plus élevé de PS et de DNF liées au vieillissement cérébral et à la MA (Polidori, Pientka & Mecocci, 2012). 14 Hypercholestérolémie. Un taux de cholestérol élevé (≥6,2 micromoles par litre, ou ≥240 milligrammes par décilitre) affecte le flux sanguin et rend plus à risque d’événements vasculaires ce qui favorise l’apparition de phénomènes neurodégénératifs (Organisation mondiale de la Santé, 2011). Dans la MA plus particulièrement, l’hypercholestérolémie entraînerait une métabolisation inefficace de la protéine bêta-amyloïde et l’accumulation du bêta peptide. Le taux de cholestérol interagirait aussi avec les mécanismes de phosphorylation de la protéine tau (Polidori et al., 2012). Hyperhomocystéinémie. Un taux sanguin élevé d’homocystéine (Hcy) serait associé à des conséquences neurotoxiques causées par l’activation des récepteurs NMDA, ce qui favorise la mort neuronale. L’Hcy pourrait également contribuer à l’élévation du peptide bêta-amyloïde, des protéines kinases et de la protéine tau phosphorylée (Obeid et Herrmann, 2006). Le seuil critique associé à l’augmentation du risque de déclin cognitif et de MA, est un taux sanguin d’Hcy entre 11,3 et 13 umol/L (micromole par litre) (de Jager, 2014). Obésité. L’obésité est définie par un indice de masse corporelle (IMC 1), supérieur à 30, ou par le tour de taille. Les normes canadiennes suggèrent qu’un tour de taille ≥102 centimètres chez les hommes, et ≥88 centimètres chez les femmes, représente un excès de graisse abdominale (Santé Canada, 2003). L’embonpoint (IMC = 25 à 29,9) et l’obésité favorisent le développement de conditions vasculaires telles que l’hypercholestérolémie, l’hypertension artérielle et le diabète de type 2. Cette condition physique, surtout en milieu de vie, pourrait entraîner une accumulation anormale de la protéine tau dans les neurones, causer des lésions cérébrales et augmenter le risque de démence ultérieure (Barnes & Yaffe, 2011). Diabète de type 2. Le diabète est associé à une production insuffisante (diabète de type 1) ou une utilisation inefficace de l’insuline (diabète de type 2). L’insuline permet la régulation de la glycémie c’est-à-dire, de la concentration de glucose dans le sang. Le glucose, quant à lui, représente une source d’énergie pour les cellules cérébrales 1 L’IMC se calcule à partir du poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres, au carré (kg/m 2). 15 (Hébuterne, Alix, Raynaud-Simon & Vallas, 2009). Le diabète de type 1 affecte principalement la population âgée de moins de 40 ans, et représente environ 5 à 10% des cas de diabète au Canada. Le diabète de type 2 touche, quant à lui, 90 à 95% des individus atteints de diabète, et en particulier ceux qui sont âgés de plus de 40 ans (Agence de la santé publique du Canada, 2011). C’est ce type de diabète qui est reconnu comme un facteur de risque de déclin cognitif et de démence puisqu’il serait lié à une accumulation d’insuline dans le cerveau ce qui provoquerait la formation de PS. Le diabète de type 2 favorise également l’apparition des troubles cardiovasculaires cités plus haut, qui sont eux aussi des facteurs de risque connus de la MA (Polidori, Pientka & Mecocci, 2012). Facteurs médicaux ou psychiatriques Traumatisme cranio-cérébral. Une blessure à la tête suffisante pour entraîner une perte de conscience rendrait plus à risque de développer la MA (Fleminger, Oliver, Lovestone, Rabe-Hesketh & Giora, 2003). Les lésions causées par un traumatisme craniocérébral entraînent des altérations du cytosquelette des neurones, un processus inflammatoire, et donc, une augmentation du stress oxydatif (Hiebert, Shen, Thimmesch & Pierce, 2015). Le traumatisme cranio-cérébral serait un déclencheur potentiel du processus neurodégénératif associé à la MA. Dépression. Les antécédents psychiatriques tels que des épisodes dépressifs antérieurs répétés, représenteraient un facteur de risque de MA et d’autres démences. L’hypothèse avancée est que des taux anormalement élevés de cortisol (hormone de stress), dans le cerveau de la personne dépressive, entraîneraient des altérations des récepteurs glucocorticoïdes, du système sérotoninergique et de la production du facteur de croissance BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) qui agit sur la plasticité synaptique (Wuwongse, Chang & Law, 2010). Le stress est en effet associé à des altérations des systèmes immunitaire et métabolique, ce qui influencerait le phénomène du vieillissement et prédisposerait à la détérioration cognitive. La dépression tardive pourrait également constituer le prodrome d’une démence (van Reekum et al., 1999 ; 2005 ; Barnes et al., 2012). Facteurs liés aux habitudes de vie 16 Les facteurs liés aux habitudes de vie sont les facteurs, qui en plus du vieillissement, contribuent le plus au risque global d’être atteint de la MA sporadique (Diamond, 2011). Leur caractère modifiable leur confère un intérêt particulier pour la prévention du déclin cognitif et de la MA. L’adoption de saines habitudes de vie est associée à une réduction des facteurs de risque vasculaires et constitue un facteur de protection du déclin cognitif et de la MA. Tabagisme. Le tabagisme accélèrerait le processus du vieillissement cognitif par une stimulation continue des récepteurs nicotiniques, sur les synapses cholinergiques, provenant d’afférences sous-corticales, en particulier celles du noyau basal de Meynert. Les effets nocifs de la nicotine sur le fonctionnement cérébral seraient plus importants après l’âge de 40 ans, chez les fumeurs réguliers, au fur et à mesure que le nombre de paquets par jour augmente (Rusanen, Kivipelto, Quesenberry, Zhou & Whitmer, 2011). L’association entre la MA et la consommation de tabac est parfois contestée, puisqu’il se pourrait qu’elle représente un facteur de risque seulement chez les non-porteurs de l’APOEε4 (Reitz, den Heijer, van Duijn, Hofman & Breteler, 2007). Néanmoins, des résultats d’autopsie confirment que la maladie évolue plus rapidement chez les fumeurs et que le décès survient plus tôt, indépendamment de la présence de l’ApoEε4 (Sabbagh et al., 2005). Alcool. La relation entre la consommation d’alcool et la MA demeure incertaine. Le vin rouge, plus précisément, fait partie de la diète méditerranéenne, qui elle, est plutôt reconnue pour ses effets bénéfiques et protecteurs sur la santé physique et cognitive (Sofi, Macchi, Abbate, Gensini & Casini, 2010). Ceci dit, une consommation chronique et excessive d’alcool est connue pour causer de nombreuses complications de santé et peut induire des symptômes similaires à la démence. Le manque de consensus quant à la définition d’une consommation excessive, et qui diffère chez les hommes et les femmes, rend toutefois difficile l’établissement d’un lien direct entre la consommation d’alcool et le risque de MA (Piazza-Gardner, Gaffud & Barry, 2013). Sédentarité. La sédentarité est identifiée comme un facteur de risque du déclin cognitif et de la MA, car l’effet protecteur de l’activité physique est largement documenté (Hamer & Chida, 2009). Une personne inactive serait deux fois plus à risque de démence et 17 de MA, comparativement aux gens qui pratiquent une activité physique ou occupationnelle régulière (Rovio et al, 2010). En plus de la réduction des facteurs de risque vasculaires, l’activité physique pourrait agir directement sur le fonctionnement cérébral en augmentant la production de facteurs neurotrophiques, tels que la croissance et la survie des neurones (Erickson, Miller & Roecklein, 2012). À long terme, l’exercice physique diminue les taux de cortisol ce qui aurait aussi un impact sur la « cascade » pathologique de la MA. Alimentation. Il est connu depuis longtemps déjà (Rosenthal & Goodwin, 1985) qu’un bon fonctionnement cognitif nécessite un apport nutritif adéquat, car les nutriments fournissent les vitamines et minéraux nécessaires à l’organisme et plus particulièrement, au cerveau. La modification des habitudes alimentaires avec le vieillissement (baisse des apports, altération du goût et des capacités masticatoires, polymédication, et malabsorption des vitamines contenues dans l’alimentation) peut causer des carences nutritionnelles (Hébuterne et al., 2009). Les études longitudinales montrent par ailleurs que le risque de déclin cognitif et de MA est augmenté en présence de carences nutritionnelles (pour une revue, voir Morris, 2009). Certaines habitudes alimentaires, dont la diète méditerranéenne, sont connues pour leur rôle protecteur sur le déclin cognitif et la MA, bien que leur exposition ne soit associée qu’à un faible niveau de preuve scientifique (Daviglus et al., 2011). La diète méditerranéenne se caractérise par une grande consommation d’huile d’olive (source principale de matières grasses), de céréales, de fruits et de légumes; une consommation modérée de produits laitiers, de poisson et de volaille; et d’une faible consommation de viande rouge et de vin rouge (Sofi et al., 2010). Il est actuellement impossible de départager si l’effet protecteur de cette diète sur le déclin cognitif et la démence s’explique par la diminution des facteurs de risque vasculaires ou par un impact direct sur le processus neuropathologique de la MA (Otaegui-Arrazola, Amino, Elbusto, Urdaneta & MartinezLage, 2014). Néanmoins, certains nutriments tels que les acides gras oméga-3, les vitamines B et les vitamines antioxydantes, retrouvés en abondance dans le régime méditerranéen, apparaîssent nécessaires au bon fonctionnement du cerveau. Ces composés agissent davantage comme des neuroprotecteurs et une baisse de leur concentration peut causer des déséquilibres chimiques qui peuvent prendre la forme de symptômes cognitifs 18 (Gillette Guyonnet et al., 2007). Afin de mieux comprendre l’impact d’un apport insuffisant en acides gras oméga-3, en vitamines B ou en vitamines antioxydantes sur le risque et la progression du déclin cognitif et de la MA, la prochaine section est consacrée au rôle de ces nutriments sur le cerveau, selon leur importance croissante dans la littérature. Nutrition et cognition Vitamines antioxydantes. Les antioxydants ont un effet sur la péroxydation lipidique, l’apoptose, l’oxydation des protéines, les dommages membranaires et la toxicité du peptide bêta-amyloïde (Dennehy & Tsourounis, 2010). Ils pourraient réduire les dommages neuronaux et la mort cellulaire puisqu’ils sont associés à une diminution de la production des radicaux libres. Des données probantes obtenues sur des modèles animaux suggèrent qu’une diète riche en antioxydants, en vitamine C (Vit C) et en vitamine E (Vit E) surtout, inhibe la production du peptide bêta-amyloïde et préviendrait le déclin cognitif (Engelborghs, Gilles, Ivanoiu & Vandewoude, 2014). La Vit C est nécessaire au bon fonctionnement cellulaire. Elle intervient dans la synthèse des catécholamines, dont la dopamine et la noradrénaline. Des changements importants dans sa concentration peuvent affecter l’activité neuronale et altérer les fonctions cognitives (Martin, Youdim, Szprengiel, Shukitt-Hale & Joseph, 2002). Les aînés atteints de la MA, à un stade précoce, auraient des concentrations inférieures en Vit C, comparativement aux aînés sans trouble cognitif ce qui suggère une implication possible de la déficience en Vit C dans la symptomatologie de la MA (Schippling et al., 2000). Comme la Vit C a la capacité de restaurer la Vit E, ces deux antioxydants sont souvent utilisés en combinaison pour optimiser leurs effets (Morris, 2009). La Vit E est une vitamine liposoluble qui regroupe huit molécules organiques. L’alpha-tocophérol est la forme la plus active retrouvée dans le sang. Les mitochondries qui sont soumises au stress oxydatif peuvent entreposer des taux élevés de Vit E ce qui les aide à se défendre contre les radicaux libres. Le potentiel antioxydant de cette vitamine s’expliquerait par sa capacité à capter l’électron célibataire et à le neutraliser (Dennehy & Tsourounis, 2010). Autrement dit, la Vit E agirait comme une barrière antioxydante intracellulaire. 19 Un taux anormalement bas de Vit E rendrait un individu plus vulnérable aux infections, à la prolifération des bactéries et des toxines, augmenterait la production et la concentration des radicaux libres, et entraînerait des changements métaboliques tels que l’augmentation du taux d’Hcy (Martin et al., 2002). Des études observationnelles montrent une relation entre la quantité de Vit E consommée et les changements dans la performance cognitive des aînés, ce qui suggère une corrélation entre la déficience en Vit E et la détérioration cognitive. Un apport adéquat en Vit E serait associé à une réduction du taux de déclin cognitif, jusqu’à 36%, chez des aînés qui présentent des facteurs de risque de la MA (Morris, Evans, Benias, Tangney & Wilson, 2002). Vitamines B. Tel que discuté dans la section sur les facteurs de risque vasculaires, un taux sanguin élevé d’Hcy est associé à un risque élevé d’atrophie cérébrale et de MA, chez les aînés avec ou sans trouble cognitif. Les vitamines B6, B9 et B12 sont connues pour leur rôle dans la régularisation du taux sanguin d’Hcy. C’est la vitamine B9, ou acide folique, qui semble la plus directement associée à l’augmentation du risque d’hyperhomocystéinémie (Kivipelto et al., 2009). Des études longitudinales ont montré que des taux anormalement bas de vitamines B6, B9 et B12 élèvent la concentration d’acide méthylmalonique. Un taux anormalement élevé d’acide méthylmalonique aurait des effets neurotoxiques et causerait des dysfonctions de la myéline contribuant ainsi à l’atrophie cérébrale et au développement de maladies neurodégénératives (Okun et al., 2002). La déficience en vitamine B12, précisément, est identifiée comme une cause de démence réversible, mais pourrait aussi être impliquée dans le développement des démences neurodégénératives (Vogel, Dali-Youcef, Kaltenbach & Andrès, 2009). La vitamine B12 appartient à la famille des cobalamines. Elle joue un rôle essentiel dans le fonctionnement du SNC, notamment par sa contribution à la préservation de la myéline (Rosenberg & Miller, 1992). Au Canada, la proportion de la population âgée de ≥65 ans atteinte d’une déficience en B12 est de 15,3% (Garcia, Paris-Pombo, Evans, Day & Freedman, 2002), mais pourrait s’élever jusqu’à 50% selon les caractéristiques culturelles reliées à l’alimentation (Moore et al., 2012). Aussi, il est à noter que les inhibiteurs de la pompe à protons, fréquemment utilisée chez les aînés pour diminuer les problèmes gastriques, peuvent entraîner une baisse de concentration en B12 (Wilhelm & Kale- 20 Pradhan, 2014). La littérature suggère qu’une déficience en B12 augmenterait le risque de lésions de la matière blanche périventriculaire, d’atrophie cérébrale et d’infarctus cérébraux silencieux (Werder, 2010). Les dysfonctions cognitives les plus fréquemment rapportées lors d’une carence en B12 sont les pertes de mémoire, une réduction de la vitesse de traitement de l’information, des déficits attentionnels et une démence réversible (pour une revue, voir Lachner, Steinle & Regenold, 2012 ; Moore et al., 2012). Les troubles de l’humeur et les troubles psychotiques sont aussi retrouvés dans 4 à 50% des cas (Lachner et al., 2012). Dans la MA, plus particulièrement, la déficience en B12 serait associée à la sévérité des symptômes cognitifs et à la survenue de comportements perturbateurs (Meins, Müller-Thomsen & Meier-Baumgartner, 2000). Oméga-3. Les acides gras oméga-3 sont des gras polyinsaturés qui comprennent trois acides gras principaux : l’acide gras alpha-linolénique (ALL), l’acide gras eicosapentaénoïque (AEP) et l’acide gras docosahexaénoïque (ADH). Ils sont des constituants fondamentaux des phospholipides de la membrane cellulaire (Youdim, Martin & Joseph, 2000). Une alimentation riche en ADH et en AEP serait liée au volume de la matière grise et à une meilleure performance cognitive chez les aînés en bonne santé. Plus précisément, une concentration plasmatique élevée en AEP serait associée à une réduction de l’atrophie de la matière grise dans le lobe temporal médian, région atteinte de façon précoce et spécifique dans la MA (Samieri et al., 2012). Une concentration sanguine élevée en ADH serait associée à un volume cérébral plus élevé, à de meilleures capacités mnésiques et exécutives chez les aînés sans trouble cognitif (Tan et al., 2012). Une déficience en oméga-3, et plus spécifiquement en ADH, augmenterait les dommages cérébraux causés par le stress oxydatif (Youdim, Martin & Joseph, 2000). L’ADH est le lipide prédominant dans le système nerveux et contribue au bon fonctionnement des réseaux neuronaux par son rôle dans la fluidité membranaire (Youdim, Martin & Joseph, 2000). Plus précisément, cet acide gras oméga-3 augmenterait la densité des épines dendritiques et des protéines synaptiques, favoriserait la neurogénèse dans l’hippocampe, augmenterait le volume sanguin cérébral et diminuerait le taux de cholestérol membranaire. Une carence en ADH causerait des déficits dans la transmission synaptique du système limbique et entraînerait des difficultés d’apprentissage et de rappel 21 (Uauy et Dangour, 2006). Avec l’âge et spécialement chez les patients souffrant de MA, le taux d’ADH tend à diminuer, ce qui contribuerait à la détérioration de la mémoire et des autres fonctions cognitives. L’ADH aurait aussi un impact sur le processus neuropathologique de la MA par son action sur les biomarqueurs de la MA, c’est-à-dire la protéine tau, la protéine amyloïde et le stress oxydatif (pour une revue, voir Huang, 2010). Les études longitudinales conduites auprès d’aînés à risque de déclin cognitif et de MA rapportent de nombreux bénéfices à la consommation quotidienne d’oméga-3, dont une diminution du risque d’infarctus, de démence et de déclin cognitif (pour une revue, voir Morris, 2009). Les études expérimentales animales montrent une réduction du peptide bêtaamyloïde et une diminution de la perte neuronale dans la région hippocampique suite à l’administration de suppléments d’oméga-3 (pour une revue, voir Hooijmans et al., 2012). Il est également suggéré qu’un régime faible en acide gras oméga-3 induirait des réponses inflammatoires par la substitution en oméga-6 et amplifierait les symptômes de la MA. Ces découvertes prometteuses ont augmenté l’intérêt accordé aux acides gras oméga-3 et à leur propriétés thérapeutiques pour la MA. Sommaire de la problématique La concentration d’acides gras oméga-3, de vitamines B et de vitamines antioxydantes chez la personne âgée semble être un déterminant de sa condition physique, médicale et cognitive. D’une part, des apports nutritionnels suffisants peuvent réduire l’apparition des facteurs de risque vasculaires associés au déclin cognitif et à la MA, et favoriser un bon fonctionnement du cerveau. D’autre part, des apports insuffisants peuvent causer des lésions cérébrales qui rendent plus vulnérable à l’installation du processus neuropathologique de la MA. Le vieillissement, et surtout le déclin des fonctions cognitives, peut entraîner des changements dans les comportements alimentaires et de ce fait, être à l’origine de déficiences nutritionnelles. La prise de suppléments vitaminiques et d’acides gras oméga-3 peut s’avérer un moyen efficace pour s’assurer d’un apport nutritionnel adéquat chez les aînés puisque l’organisme ne peut les stocker et a donc besoin d’un apport quotidien suffisant pour éviter une carence (Hébuterne et al., 2009). L’influence possible de la nutrition sur l’intégrité des 22 fonctions cognitives explique l’intérêt grandissant de l’utilisation de suppléments nutritionnels dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs. Les recherches sur les médiateurs potentiels de la « cascade amyloïde » suggèrent que certains nutriments pourraient jouer un rôle médiateur dans le processus pathologique de la MA (Ogawa, 2014). Considérant l’impact de certains composés nutritionnels sur le fonctionnement cérébral et le risque élevé de carence nutritionnelle dans la MA, la supplémentation s’avère une option simple et accessible. Les dernières recensions quant à l’utilité clinique des suppléments nutritionnels pour la prévention et le traitement de la MA datent de 2011. De nouvelles données sont actuellement disponibles, mais n’ont pas encore été recensées systématiquement. De plus, certaines recensions existantes comportent des faiblesses méthodologiques telles que l’inclusion de devis expérimentaux non contrôlés. La majorité des données actuelles recensées sur le lien entre la supplémentation nutritionnelle et le déclin cognitif sont issues d’études transversales ou d’études de cohortes longitudinales. Cependant, les relations de cause à effet entre la nutrition et la cognition doivent être appuyées par des résultats provenant d’essais cliniques randomisés contrôlés (Guillette Guyonnet et al., 2007 ; Luchsinger et Mayeux, 2004). But et hypothèses de la recension Par conséquent, le but de ce travail consiste en une recension systématique des essais cliniques randomisés contre placebo sur la supplémentation en acides gras oméga-3, en vitamines B (B6, B9 et B12), et vitamines antioxydantes (Vit C et Vit E) dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Afin d’évaluer la fenêtre d’intervention optimale, la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble cognitif, avec un diagnostic de TCL, et avec un diagnostic de MA, aux stades léger à modéré de la maladie est étudiée. L’inclusion des essais cliniques avec des participants au stade sévère de la MA ne permet pas d’évaluer efficacement les bienfaits d’une intervention sur le déclin cognitif car le processus neuropathologique est trop avancé (Schneider, 2010). C’est pour cette raison que la présente recension cible surtout les résultats obtenus par les individus dans les premiers stades de la MA. 23 L’hypothèse principale est que les participants avec un diagnostic de TCL ou de MA qui reçoivent un supplément nutritionnel en comparaison à un placebo auront une amélioration significative de leurs résultats sur une mesure globale du fonctionnement cognitif. Une amélioration spécifique de la mémoire épisodique est postulée comme hypothèse secondaire, chez ces mêmes participants. Une amélioration de l’état de santé générale des participants, avec ou sans trouble cognitif, qui reçoivent un supplément nutritionnel est avancée comme hypothèse tertiaire. La dernière hypothèse est une réduction du taux de déclin cognitif, ou du moins un ralentissement de la détérioration cognitive, chez les participants des groupes traités en comparaison aux participants du groupe placebo, au terme de l’essai clinique. 24 CHAPITRE II : Méthode Les étapes de la présente recension ont été déterminées selon les critères du Cochrane Handbook for Systematics Reviews of Interventions (Higgins & Green, 2011) afin d’assurer une bonne rigueur méthodologique et scientifique. Stratégie de recherche des études Les études ont été répertoriées à l’aide des banques de données suivantes, toutes accessibles en ligne via la bibliothèque de l’Université Laval: Cochrane Library, Current Contents, EBSCO, EMBASE, MEDLINE et PsycNet. Les mots-clés ont été sélectionnés à partir du thésaurus Medical Subject Headings (MeSH) et combinés de la façon suivante : «alzheimer’s disease», or «mild cognitive impairment», or «cognitive decline»; and «dietary supplements» or «vitamin C», or «vitamin E», or «alpha-tocopherol», or «vitamin B», or «cobalamin», or «folic acid», or «omega 3», or «fatty acids»; and «prevention», or «treatment». La recherche a été effectuée au cours du mois de juin 2014. Elle s’est limitée aux articles publiés en français et en anglais, parus après le 1er avril 1999; conformément à la date de parution des critères diagnostiques de TCL selon Petersen (1999); au 1er juin 2014. Les références des recensions existantes et des études sélectionnées ont été parcourues afin de trouver des articles supplémentaires. Critères d’inclusion/exclusion Type d’études. Le but principal des études sélectionnées devait être d’évaluer l’efficacité d’une supplémentation en vitamines B, C, E ou en oméga-3 chez les individus avec ou sans trouble cognitif. Les devis expérimentaux inclus dans la recension devaient être des études cliniques prospectives, en simple ou en double aveugle, randomisées ou quasi-randomisées, avec un groupe témoin placebo. Les études rétrospectives, les études transversales et les études de cas ont été exclues puisqu’elles ne permettent pas d’établir une relation causale entre le traitement et la variable d’intérêt. Type de participants. Les participants devaient être âgés de ≥50 ans avec ou sans trouble cognitif. Les études sur la prévention du déclin cognitif et de la MA devaient inclure 25 des personnes âgées sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL, de type amnésique ou non amnésique, émis en présence des critères proposés par Petersen (1999; 2004). Les participants des essais cliniques sur le traitement de la MA devaient avoir reçu un diagnostic de MA selon les critères du NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984; voir l’Annexe B), du NIA-AA (McKhann et al., 2011) ou du DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000; voir l’Annexe C). Le stade de sévérité de la MA devait être léger à modéré, appuyé par le score au MMSE >10/30 au niveau de base des études. Les traitements pharmacologiques utilisés en concomitance pendant les essais cliniques pour réduire les symptômes de la maladie étaient les IAChE ou la mémantine, et devaient être stables depuis au moins trois mois au moment du début de l’étude. Type de traitement. Le supplément utilisé contenait au moins l’un des quatre composés à l’étude (vitamines B6, B9, B12, C ou E, ou oméga-3). La durée du suivi et le dosage du supplément devaient être précisés. Les études qui ont comparé l’efficacité d’un supplément nutritionnel combiné à une autre intervention ou à un agent pharmacologique autre que les nootropes IAChE ou mémantine ont été exclues. Type de mesures. Les mesures d’efficacité devaient fournir une appréciation du fonctionnement cognitif. Les instruments utilisés pour mesurer le fonctionnement cognitif global devaient être le MMSE (Folstein, Folstein & McHugh, 1975) ou l’ADAS-Cog (Rosen, Mohs & Davis, 1984). En l’absence d’une telle mesure, une batterie neuropsychologique exhaustive incluant des tests validés et standardisés devait être utilisée pour évaluer les différents domaines cognitifs. Des mesures de sécurité devaient inclure les effets secondaires ou adverses, le taux d’abandon et le taux de mortalité, le cas échéant. Sélection des études La sélection des études a été divisée en trois phases. La première phase a été réalisée par une lectrice (J.T.) et consistait à éliminer les publications sans intérêt pour la présente recension. Cette sélection préliminaire s’est basée sur le titre et le résumé de chaque article recensé par la recherche documentaire. Dans une deuxième phase, deux lectrices (J.T. & A.G-R.) ont effectué, de manière indépendante, la lecture des articles retenus lors de la première phase. Afin de procéder à une sélection définitive, une grille de 26 vérification des critères d’inclusion/exclusion a été appliquée à chacun des essais cliniques. La troisième phase consistait à extraire les données nécessaires à l’analyse des résultats. Les deux lectrices ont compilé de manière indépendante les informations suivantes pour chacune des études : 1) les caractéristiques des participants (âge, niveau de fonctionnement cognitif, critères diagnostiques, sévérité de la maladie; 2) les caractéristiques de l’intervention (type de supplément utilisé, dose, durée et mode d’administration; en comparaison à un placebo ou à un agent pharmacologique approuvé pour le traitement de la MA; 3) les mesures d’efficacité (mesures cognitives, mesures fonctionnelles, mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, mesures de qualité de vie, et mesures biologiques); et 4) les mesures de sécurité (effets secondaires et/ou adverses, taux d’abandon, taux de mortalité). Une réunion consensuelle s’est déroulée suite à la sélection des études (2 e phase), et une autre pour l’extraction des données (3e phase). Toute divergence entre les lectrices a fait l’objet d’une discussion jusqu’à l’obtention d’un consensus. En l’absence d’un tel consensus, à deux reprises plus précisément, une troisième personne (M.S.) a été appelée à trancher. Les raisons de l’exclusion des études ont été notées dans le graphique d’évolution de la recherche et de la sélection des études, disponible à la Figure 1. Analyse de la qualité Une analyse de la qualité méthodologique de chacune des études a été effectuée à l’aide de la grille d’évaluation du Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group (CCDAN) (Moncrieff, Churchill, Drummond & McGuire, 2001; voir l’Annexe D), par deux lectrices indépendantes (J.T & A.G-R). Cet instrument a été choisi parce qu’il passe en revue un nombre exhaustif de caractéristiques méthodologiques qui peuvent influencer la validité interne et externe d’un essai clinique. Il comprend 23 critères pour lesquels un score de 0, 1 ou 2 est attribué à chaque critère. Le score total maximum est de 46 points. Celui-ci est ensuite transformé en pourcentage. Plus un score est près de 0%, plus la qualité méthodologique de l’étude est faible; inversement, plus un score est près de 100% plus la qualité méthodologique de l’étude est élevée. 27 Le niveau de preuve scientifique, c’est-à-dire la capacité de l’étude à répondre à la question d’intérêt concernant l’impact d’une supplémentation vitaminique ou en oméga-3 sur le fonctionnement cognitif, a été établi en fonction du score de la qualité méthodologique. Celui-ci tient compte de l’adéquation du protocole expérimental, de l’existence ou non de biais méthodologiques, de la pertinence des analyses statistiques et de la puissance de l’étude. Il est à noter que le score à chacun des critères a été octroyé en fonction de la qualité de l’information rapportée par les auteurs. Un faible score ne signifie pas nécessairement que les chercheurs n’ont pas tenu compte du critère, mais que les détails fournis dans l’article sont insuffisants. Deux lectrices (J.T. & A.G-R.) ont procédé de façon indépendante à l’analyse de qualité méthodologique de chacune des études. Une réunion consensuelle a permis de déterminer le score total attribué à chacune des études. Les études ont ensuite été divisées en trois classes. La classe A regroupait les études avec un score de la qualité méthodologique variant de 85 à 100%, et donc, avec le plus fort niveau de preuve scientifique. La classe B regroupait les études avec un score variant de 65 à 84%, avec un niveau de preuve scientifique intermédiaire. Les études qui se retrouvaient dans la classe C, c’est-à-dire celles avec un score de la qualité méthodologique inférieur à 65%, et donc avec le plus faible niveau de preuve scientifique, ont été exclues de la présente recension. Analyse des résultats Les mesures d’efficacité utilisées dans les études ont été regroupées en cinq catégories : les mesures cognitives, les mesures fonctionnelles, les mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, les mesures de qualité de vie, et les mesures biologiques. Par la suite, chacune des mesures cognitives a été classée selon le principal domaine cognitif qu’elle évalue. Il est toutefois important de noter que les différents domaines cognitifs entretiennent des relations entre eux et qu’une épreuve neuropsychologique ne mesure rarement que la seule composante cognitive pour laquelle elle a été développée. Dans le cadre de cette recension, le classement des mesures cognitives est basé sur les standards de l’évaluation neuropsychologique retrouvés dans le manuel de référence de Lezak et ses collègues (2012), et ne correspond pas nécessairement 28 à celui proposé par les chercheurs de chacune des études analysées. L’efficacité des suppléments nutritionnels dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA devait être représentée par un changement significatif avec un seuil alpha de 0,05 (p<0,05) sur une mesure cognitive valide et standardisée. Plus précisément, une amélioration significative (p<0,05) du score de suivi chez le groupe traité en comparaison au groupe contrôle suggérait que le traitement était efficace. Une absence de changement du score de suivi chez le groupe traité en comparaison à une détérioration significative (p<0,05) du score chez le groupe contrôle suggérait aussi un effet bénéfique du traitement. Une détérioration significative (p<0,05) du score de suivi chez le groupe traité en comparaison au groupe contrôle suggérait que le traitement était inefficace, voire délétère. Dans l’éventualité où des mesures fonctionnelles, des mesures de symptômes psychologiques ou comportementaux, et des mesures de qualité de vie avaient été utilisées au début et à la fin de l’étude, l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle enregistrée sur ces mesures était déterminée de la même façon que celle enregistrée sur les mesures cognitives. Pour ce qui est des mesures biologiques disponibles, l’effet de la supplémentation nutritionnelle se traduisait par une différence significative (p<0,05) entre le groupe traité et le groupe contrôle, à la fin de l’essai clinique. Lorsque les données (moyenne et écart-type) étaient disponibles, le calcul de la taille d’effet a été effectué pour tous les scores du groupe traité ayant enregistré une amélioration ou une détérioration significative à p<0,05, en comparaison au groupe contrôle. La mesure du d de Cohen a été priorisée avec un intervalle de confiance à 95%. Cette mesure permet d’obtenir une différence standardisée des moyennes, c’est-à-dire d’évaluer à combien d’écarts-types se situe la moyenne du groupe traité par rapport à la moyenne du groupe contrôle. Le calcul de la taille d’effet précise donc l’ampleur de la différence entre les deux groupes ce qui permet de qualifier l’effet du traitement (effet faible : d = 0,2; effet moyen : d = 0,5; effet élevé : d = 0,8) (Cohen, 1992). Les calculs pour obtenir la différence standardisée des moyennes (la moyenne du groupe traité moins la moyenne du groupe contrôle, divisée par l’écart-type cumulé) ont été effectués à l’aide du logiciel Microsoft Excel pour MAC 2011. 29 Considérant les divergences méthodologiques importantes entre les études recensées, une synthèse quantitative des résultats des différents essais cliniques (ou métaanalyse) n’a pas été possible. Les principales caractéristiques, le score de la qualité méthodologique, les résultats aux différentes mesures d’efficacité et de sécurité, ainsi que les tailles d’effet ont été compilés dans différents tableaux puis, discutés sous forme de synthèse narrative analytique. 30 CHAPITRE III : Résultats La recherche dans les bases de données s’est effectuée du 15 au 31 juin 2014. La Figure 1 illustre le processus de sélection des articles et les résultats obtenus à chaque étape. Au total, 1638 études ont été recensées lors de la 1ère phase. Parmi celles-ci, 1584 ont été exclues sur la base de leur titre et de leur résumé. Lors de la 2e phase, 54 articles ont été récupérés et lus par deux lectrices indépendantes (J.T. & A.G-R.). Une recherche dans les références des articles sélectionnés et des recensions existantes a permis d’identifier six études supplémentaires. Les détails sur le devis expérimental, l’échantillon, l’intervention et les mesures utilisées pour chacune des études ont été compilés par les deux lectrices, de manière indépendante, dans une grille de vérification des critères d’inclusion/exclusion de la présente recension décrits dans la section méthode. Lors de la troisième étape, soit lors de la rencontre consensuelle des deux lectrices, 38 études ont été exclues : 14 en raison de leur devis de recherche, neuf en raison des caractéristiques des participants, 11 en raison des caractéristiques de l’intervention, et cinq études en raison des mesures d’efficacité utilisées. Au total, 21 études randomisées contrôlées comparant l’efficacité d’un supplément en acides gras oméga-3, en vitamines B (B6, B9 et B12), et/ou en vitamines antioxydantes (Vit C et Vit E), à un placebo, répondaient aux critères d’inclusion de la présente recension. Parmi celles-ci, huit études ont été réalisées auprès de participants atteints de la MA, quatre chez des participants avec un diagnostic de TCL et dix auprès de participants sans diagnostic de trouble cognitif. Suite à la 3e phase d’extraction des résultats, 11 études se retrouvent dans la classe A, huit études dans la classe B et deux études dans la classe C. La classe A regroupe des études d’excellente qualité et la classe B des études de bonne qualité. Le risque de biais méthodologique (biais de sélection, biais de performance, biais de détection, biais d’attrition, biais de déclaration, autres biais) de ces études est minime. Les deux études de classe C ont été exclues (voir Figure 1 et section Méthode). Par conséquent, les résultats de 19 études sont présentés dans la prochaine section. Il est à noter qu’aucune étude portant sur la Vit C seule n’a été retenue. Un résumé des principales caractéristiques de chacune des études est disponible dans les Tableaux 1 à 4. Les mesures d’efficacité utilisées sont 31 présentées dans le Tableau 5. Les résultats obtenus sur ces différentes mesures sont compilés dans les Tableaux 6 à 9. Puis, les informations concernant la sécurité et la tolérabilité des suppléments utilisés sont disponibles dans les Tableaux 10 à 13. Efficacité de la supplémentation en oméga-3 Le Tableau 6 présente les résultats des essais cliniques qui mesurent l’efficacité de la supplémentation en acides gras oméga-3 (ADH-AEP) sur le fonctionnement cognitif. Au total, les résultats de neuf études randomisées contre placebo (4 études de classe A et 5 études de classe B) sont analysés. La durée d’exposition au supplément varie de 6 mois à 24 mois. Pour la majorité des études (n = 7), le supplément utilisé contient à la fois de l’ADH et de l’AEP. Deux études ont utilisé un supplément qui contient seulement de l’ADH. Une étude (Shinto et al., 2014) vérifie également l’efficacité de l’ADH et de l’AEP, combiné à un antioxydant (acide alpha-lipoïque); les résultats relatifs à ce traitement expérimental sont discutés dans la section destinée aux suppléments combinés (voir Tableau 9). Une inter-variabilité est notée au niveau du dosage utilisé, allant de 160 milligrammes (mg) à 2000 mg par jour pour l’ADH, et de 120 mg à 1670 mg par jour pour l’AEP. Le dosage d’ADH tend à être plus élevé lorsqu’il est utilisé seul. Le placebo choisi dans les différentes études contient une huile végétale (n = 8) ou une huile de poisson (n = 1), toutefois, seulement deux études précisent la quantité d’acide linoléique (oméga-6) présente dans ces huiles. Une autre étude mentionne également la présence de Vit E (2,7 mg/jour), à la fois dans la composition du supplément et du placebo. Étant donné que ce dosage de Vit E est très faible, cette étude n’a pas fait l’objet d’une analyse dans la section des suppléments combinés. Individus sans trouble cognitif. Trois études testent l’efficacité d’un supplément d’oméga-3 sur la cognition d’individus sans trouble cognitif (Dangour et al., 2010 ; van De Rest et al., 2008a; 2008b; Yurko-Mauro et al., 2010 ). Parmi celles-ci, une étude s’intéresse à l’effet isolé de l’ADH (900 mg/jour) en comparaison à un placebo (Yurko-Mauro et al., 2010). Après 24 semaines de traitement, il n’est possible d’observer qu’un effet faible (d = 0,21; 0,12) de la prise d’ADH sur des fonctions cognitives spécifiques, malgré le fait que les participants recevant le supplément enregistrent certains résultats significatifs (p<0,05). 32 En effet, les participants qui reçoivent le supplément enregistrent une diminution significative du nombre d’erreurs au sous-test Paired Associates Learning (PAL) du Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) et une augmentation significative du nombre de bonnes réponses au sous-test Verbal Recognition Memory (VRM), lorsque comparés au groupe placebo. Toutefois, la supplémentation en ADH n’a aucun effet sur le score aux sous-tests de mémoire de travail et de mémoire épisodique visuelle puisqu’aucun changement significatif entre les groupes n’est retrouvé après 24 semaines. D’autre part, le score des participants du groupe placebo, au sous-test Stockings of Cambridge (SOC) qui mesure les capacités d’organisation et de planification, est plus élevé que celui des participants qui reçoivent la supplémentation, mais pourrait être dû au hasard plutôt qu’à un réel effet négatif du traitement (d = -0,06; IC 95% [-0,246 ; 0,111]). L’absence de résultat significatif sur le score moyen au MMSE, au terme de l’essai clinique, pourrait s’expliquer par un effet plafond dès le niveau de base, considérant le fonctionnement cognitif déjà élevé des participants (score moyen au MMSE = 28-29/30). Un suivi à plus long terme serait nécessaire afin de vérifier les effets préventifs possibles du traitement sur le déclin cognitif associé à un vieillissement normal ou pathologique, considérant que le processus neurodégénératif de la MA s’installe de façon insidieuse. Les effets de la supplémentation combinée en ADH et en AEP sur la mémoire sont plus mitigés que ceux enregistrés lorsque le supplément d’ADH est administré seul. Les résultats obtenus par Dangour et son équipe (2010) ne montrent aucune amélioration significative du fonctionnement mnésique, en modalité verbale ou visuelle, suite à la prise quotidienne de 500 mg d’ADH et de 200 mg d’AEP, pendant 24 mois. Un effet négatif, mais de faible importance (d = -0,35 ; -0,31), est associé à la prise d’une plus petite dose d’oméga-3 (van De Rest et al., 2008a). En effet, van De Rest et son équipe (2008a) ont comparé l’efficacité d’une faible dose moyenne (176 ± 4 mg d’ADH combinée à 226 ± 3 mg d’AEP/jour) et d’une forte dose moyenne (847 ± 23 mg d’ADH combinée à 1093 ± 17 mg d’AEP/jour) d’oméga-3, à un placebo. Dans la première partie de l’intervention (après 13 semaines), la somme des scores aux mesures des fonctions mnésiques diffère significativement entre les participants du groupe placebo et les participants qui reçoivent la faible dose. La performance moins élevée de ces derniers tend toutefois à s’améliorer dans la deuxième partie de l’étude puisqu’aucune différence significative entre les groupes n’est 33 enregistrée au terme de l’essai clinique (après 26 semaines) (van De Rest et al., 2008a). Un effet d’interaction entre la dose d’oméga-3 et le genre masculin est noté aux mesures attentionnelles, et suggère une efficacité faible à modérée de la supplémentation. À 26 semaines, une amélioration significative du score du niveau de base s’observe chez les hommes qui reçoivent la faible dose comparativement à ceux qui reçoivent le placebo (d = 0,36). L’effet bénéfique de la supplémentation en oméga-3 sur le fonctionnement attentionnel est aussi retrouvé chez les participants porteurs de l’ApoEε4 et ce, tant dans le groupe à faible dose (d = 0,47) qu’à dose élevée (d = 0,49) (van De Rest et al., 2008a). Aucun effet de la supplémentation sur les mesures des fonctions exécutives et de la vitesse de traitement de l’information n’est retrouvé dans les deux études sur la supplémentation combinée d’ADH et d’AEP (Dangour et al., 2010; van De Rest et al., 2008a). Après 24 et 26 semaines, la prise quotidienne de suppléments d’ADH, ou d’ADH et d’AEP combinés, n’a pas d’impact sur l’humeur, l’anxiété et la capacité fonctionnelle des individus sans trouble cognitif (van de Rest et al., 2008b; Yurko-Mauro et al., 2010). Un effet bénéfique moyen (d = 0,6) est toutefois retrouvé à la sous-échelle Colère du Profile of Mood States short form (s-POMS), chez un groupe de participants ayant reçu une dose moyenne plus faible (176 ± 4 mg ADH avec 226 ± 3 mg AEP/jour), comparativement au groupe recevant une dose moyenne plus élevée (1093 ± 17 mg AEP avec 847 ± 23 mg ADH/jour) et au groupe placebo, après 21 semaines de traitement (van De Rest et al., 2008b). Considérant que les traitements pharmacologiques actuels pour les symptômes dépressifs et/ou anxieux prennent plusieurs semaines, voire des mois, avant d’être pleinement efficaces (Stahl, 2015), une supplémentation en oméga-3 à plus long terme serait nécessaire afin d’en évaluer l’impact réel sur les symptômes psychologiques et comportementaux. L’étude avec le suivi le plus long (Dangour et al., 2010), c’est-à-dire 24 mois, n’utilisait pas de mesures des symptômes psychologiques et comportementaux ; par conséquent, les auteurs n’ont pu rapporter de résultats à ce sujet. Individus avec un TCL. Trois études ont été réalisées auprès de participants avec un diagnostic de TCL (Lee et al., 2014 ; Mahmoudi et al., 2014 ; Sinn et al., 2012). La supplémentation en ADH et en AEP combinés semble être bénéfique pour des fonctions cognitives spécifiques. L’équipe de Sinn (2012) a enregistré un effet important du 34 traitement (d = 0,73) suite à une amélioration significative des scores aux mesures de fluidité verbale chez les participants qui recevaient le supplément (1550 mg d’ADH et 400 mg d’AEP/jour) comparativement à ceux qui recevaient le placebo, après six mois de traitement. Lee et son équipe (2013) ont aussi retrouvé un effet important (d = 0,78 à 1,2) de la supplémentation quotidienne combinée (1300 mg d’ADH et 150 mg d’AEP), mais au niveau des fonctions mnésiques. Le score total enregistré au terme de l’essai clinique (12 mois) s’est amélioré chez les participants qui prenaient le supplément, alors qu’il s’est détérioré chez les participants qui prenaient le placebo, sur les mesures de mémoire épisodique verbale (rappel différé) et d’attention/mémoire de travail. Aussi, la performance des participants qui recevaient la supplémentation s’est améliorée davantage que celle du groupe placebo à la mesure de mémoire épisodique visuelle (rappel-immédiat). Il est à noter que ces deux études (Lee et al., 2013 ; Sinn et al., 2012) ont aussi évalué l’efficacité de la supplémentation en oméga-3 sur d’autres fonctions cognitives, telles que les habiletés visuo-spatiales, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions exécutives, mais n’ont retrouvé aucun effet significatif. Les deux groupes de chercheurs (Lee et al., 2013; Sinn et al., 2012) ont utilisé la Geriatric Depression Scale (GDS) afin d’évaluer la présence et l’intensité des symptômes dépressifs des participants, et l’efficacité de la supplémentation sur l’humeur des participants. Alors que le score moyen à la GDS ne s’est pas amélioré après 12 mois de supplémentation combinée d’ADH et d’AEP dans l’étude dirigée par Lee (2013), une amélioration significative est notée par Sinn et son équipe (2012) après seulement six mois. La différence dans le score moyen des participants qui recevaient l’un des deux suppléments d’oméga-3 à l’étude, et celui des participants qui recevaient le placebo, suggère un effet important du traitement (Groupe 1 : d = 0,92 ; Groupe 2 : 0,78). Il est possible d’envisager certaines hypothèses pour expliquer ces résultats contradictoires entre les deux études. D’une part, il se pourrait que les dosages plus élevés d’ADH et d’AEP dans l’essai clinique dirigé par Sinn (2012) soient responsables de l’amélioration de l’humeur des participants. D’autre part, il se pourrait que, contrairement aux participants de l’essai clinique mené par Sinn (2012), les participants de l’essai clinique mené par Lee (2013) n’aient pas été suffisamment déprimés au niveau de base pour enregistrer une amélioration significative de l’humeur sur la GDS à la fin de l’étude. 35 Mahmoudi et son équipe (2014) ont mesuré l’efficacité d’une dose plus faible d’ADH (180 mg/jour) et d’AEP (120 mg/jour) sur le fonctionnement cognitif global des participants avec un diagnostic de TCL. La prise quotidienne de ce supplément, sur une période de six mois, n’a pas d’effet sur le fonctionnement cognitif global, tel que le suggère l’absence de différence entre les groupes sur le score total au MMSE et à l’Abbreviated Mental Test (AMT) à la fin de l’étude. Des doses plus élevées d’ADH et d’AEP, administrées sur une plus longue période (12 mois), n’ont guère plus d’effet bénéfique sur le score total au MMSE, tel que le suggèrent les résultats rapportés par Lee et ses collègues (2013). Individus avec la MA. Trois études ont évalué l’efficacité d’un supplément d’oméga-3 chez des participants avec un diagnostic de MA aux stades léger à modéré (Freund-Levi et al., 2006; 2008; Quinn et al., 2010; Shinto et al., 2014). Une seule de ces études (Shinto et al,. 2014) rapporte un effet bénéfique de la supplémentation sur la capacité fonctionnelle telle que mesurée par l’Échelle d’activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). Plus précisément, un déclin moins rapide de la performance est retrouvé chez les participants assignés à la supplémentation (675 mg d’ADH et 975 mg d’AEP/jour), lorsque leurs scores sont comparés aux scores des participants de la condition placebo, après 12 mois de traitement. En effet, le score des participants qui recevaient le supplément a diminué de seulement 0,7 point, alors que celui des participants qui recevaient le placebo a diminué de 4,2 points, ce qui représente un effet très important du traitement (d = 3,7). Freund-Levi et son équipe (2008) se sont intéressés à l’effet d’une dose quotidienne plus faible soit, 430 mg d’ADH et 150 mg d’AEP, et n’ont identifié, pour leur part, aucune amélioration des activités fonctionnelles de leurs participants, telles que mesurées par la Disability Assessments for Dementia scale (DAD). Quinn et ses collègues (2010) n’ont retrouvé aucun effet d’une dose très élevée d’ADH (2000 mg/jour), non combinée à l’AEP, sur le niveau de fonctionnement et d’indépendance des participants pour la réalisation des activités de la vie quotidienne mesuré par l’Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL), au cours des 18 mois de traitement. Ces constatations suggèrent d’une part, que la supplémentation en oméga-3 combinée (ADH-AEP) procure davantage d’améliorations fonctionnelles chez les personnes atteintes de la MA que la supplémentation en ADH seule, et qu’un ratio plus 36 élevé d’AEP que d’ADH en améliorerait l’efficacité. Il est également possible que l’Neur, comparée aux autres instruments utilisés dans ces études, soit une mesure de capacité fonctionnelle plus sensible aux changements qui peuvent survenir au cours d’un essai clinique. La prise quotidienne d’une supplémentation d’oméga-3, sur une période de 12 mois ou de 18 mois, n’a pas d’impact sur le score global au Neuropsychiatric Inventory (NPI), une mesure des symptômes psychologiques et comportementaux (Freund-Levi et al., 2008; Quinn et al., 2010). L’équipe de Freund-Levi (2008) identifie toutefois des changements significatifs à certaines sous-échelles du NPI. À la sous-échelle qui mesure la présence d’hallucinations, les participants qui reçoivent le supplément enregistrent une diminution des symptômes après six mois de traitement, alors que les participants qui reçoivent le placebo enregistrent une augmentation des symptômes. Lorsque ces derniers reçoivent à leur tour le supplément pour la deuxième partie de l’essai clinique, aucune différence significative du score total à cette sous-échelle n’est retrouvée entre le 6e et le 12e mois de traitement. D’autre part, le score à la sous-échelle qui mesure la présence d’irritabilité augmente dans la première partie de l’essai clinique (0 à 6 mois) chez les participants qui reçoivent la supplémentation, alors qu’il diminue chez ceux qui prennent le placebo. Freund-Levi et ses collègues (2008) se sont également intéressés à l’effet d’interaction entre la supplémentation en oméga-3 et la présence de l’ApoEε4. Une amélioration significative du score à la sous-échelle qui mesure les symptômes d’agitation est notée chez les participants porteurs de l’ApoEε4 qui prennent la supplémentation tout au long de l’essai clinique (12 mois), comparativement aux participants du groupe placebo. Chez les non-porteurs de l’ApoEε4, une détérioration significative du score à la Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS), une mesure des symptômes dépressifs, s’observe chez les participants qui prennent la supplémentation en comparaison à ceux qui prennent le placebo, au cours des six premiers mois de l’essai clinique. L’ApoEε4 semble également moduler l’efficacité de la supplémentation en ADH sur le fonctionnement cognitif global puisque Quinn et son équipe (2010) notent un effet significatif de la supplémentation seulement chez les non porteurs de l’ApoEε4. Au terme des 18 mois de l’essai clinique, les scores du ADAS-Cog et du MMSE ont diminué moins 37 rapidement chez les non porteurs de l’ApoEε4 qui reçoivent le supplément comparativement à ceux qui reçoivent le placebo, et suggère un effet moyen du traitement (d = 0,42). D’autre part, un meilleur fonctionnement cognitif au niveau de base (MMSE > 27/30 et Clinical Dementia Rating scale (CDR) = 0,5 à 1,0) est identifié comme un facteur déterminant de l’efficacité de la supplémentation combinée en ADH et AEP chez les aînés avec MA (Freund-Levi et al., 2006). Chez ce sous-groupe de participants (scores au MMSE et à la CDR élevés au niveau de base), ceux qui reçoivent le placebo enregistrent un déclin significatif de leur score sur les items de rappel et d’attention du MMSE au cours des six premiers mois de l’étude. Le score total de ces participants à ces items du MMSE (rappel/attention) cesse de décliner une fois que le traitement expérimental (430 mg d’ADH + 150 mg d’AEP/jour) leur est administré. Aucune différence significative du fonctionnement cognitif global n’est alors observée entre les groupes au cours des six derniers mois de l’essai clinique, où ils reçoivent tous la supplémentation en oméga-3 (Freund-Levi et al., 2006). Une altération cognitive globale plus marquée au niveau de base telle que mesurée par le score total au MMSE pourrait aussi expliquer l’inefficacité de la supplémentation suggérée par l’équipe de Quinn (2010) et par l’équipe de Shinto (2014). En effet, le score initial moyen des participants de ces deux essais cliniques était plus faible (respectivement, 20,9/30 et 20,7/30) que celui des participants de l’étude de Freund-Levi et ses collègues (2006) (23,2/30). Il est intéressant de constater que les résultats positifs en ce qui concerne la supplémentation en oméga-3 chez des participants atteints de MA sont retrouvés chez les participants ayant présenté un meilleur fonctionnement cognitif au niveau de base, tel que mesuré par des scores plus élevés au MMSE. Sécurité de la supplémentation en oméga-3 Le Tableau 10 rapporte les résultats concernant la sécurité comparée des différents suppléments d’oméga-3. L’adhésion au traitement est vérifiée par le taux sanguin d’acides gras oméga-3 et/ou le décompte des comprimés à des temps variables. Le pourcentage d’adhésion au traitement varie de 80 à 99%. Les effets secondaires et adverses rapportés par les participants ne diffèrent pas significativement entre ceux qui reçoivent le 38 supplément et ceux qui reçoivent le placebo. Les troubles gastro-intestinaux et la difficulté à avaler le comprimé sont les plaintes les plus fréquentes. Les suppléments d’oméga-3 sont bien tolérés, peu importe le type (ADH ou AEP, seul ou en combinaison) ou la dose administrée. Les taux d’abandons et de décès rapportés dans les différents essais cliniques ne diffèrent pas significativement entre le groupe traité et le groupe placebo. Efficacité de la supplémentation en vitamines B Le Tableau 7 présente les résultats des essais cliniques qui mesurent l’efficacité de la supplémentation en vitamines B. Sept études randomisées contre placebo (2 études de classe A et 5 études de classe B) s’intéressent à l’effet d’une supplémentation en vitamines B sur le fonctionnement cognitif des individus avec ou sans trouble cognitif. La durée d’exposition au supplément s’étend de 24 semaines à 36 mois. La majorité des études (5) incluent la vitamine B6, B9 et B12 simultanément (Aisen et al., 2008; Ford et al., 2010; de Jager et al., 2012; McMahon et al., 2006). Une étude s’intéresse à la fois à l’effet combiné de la vitamine B9 et B12, et à l’effet isolé de la vitamine B12 (Eussen et al., 2006). Deux études investiguent l’efficacité de la supplémentation en vitamine B9, seule (Connelly et al., 2008; Durga et al., 2007). Le dosage utilisé est sensiblement le même entre les études pour ce qui est de la vitamine B9, variant de 0,4 mg à 5 mg. Il en est de même pour le dosage de la vitamine B12, variant de 0,4 mg à 1 mg. Le dosage pour le supplément de vitamine B6 varie de 10 mg à 25 mg. Peu de détails sont fournis par les chercheurs sur la composition du placebo. Individus sans trouble cognitif. Quatre études évaluent l’effet d’une supplémentation en vitamines B sur le fonctionnement cognitif d’individus sans trouble cognitif (Durga et al., 2007; Eussen et al., 2006; Ford et al., 2010; McMahon et al., 2006). Deux d’entre elles se sont intéressées à la combinaison de vitamines B6, B9 et B12, et l’une d’entre elles à la combinaison de B9 et B12. Une diminution significative du taux sanguin d’Hcy est notée chez les participants qui reçoivent la supplémentation comparativement à ceux qui reçoivent le placebo, dans les quatre études. Seuls les résultats rapportés par Eussen et son équipe (2006) permettent de qualifier l’effet du traitement sur cette variable, qui s’avère plus important avec un supplément de vitamines B9 et B12 combinées qu’avec 39 un supplément de vitamine B12 seule (12 semaines : d = 0,84 ; 24 semaines d = 1). L’efficacité de la supplémentation en vitamines B9 et B12 combinées sur le taux sanguin d’Hcy est d’autant plus importante lorsque comparée au placebo, et au fur et à mesure que la durée du traitement augmente (12 semaines : d = 1,3 ; 24 semaines : d = 1,4) (Eussen et al., 2006). La supplémentation en vitamine B9, exclusivement, semble être plus bénéfique pour le fonctionnement cognitif que la supplémentation combinée de plusieurs vitamines B. En effet, les résultats obtenus par Durga et ses collègues (2007) suite à l’administration quotidienne de 0,8 mg de vitamine B9, suggèrent une amélioration du fonctionnement cognitif, par rapport à l’évaluation du niveau de base, telle que mesurée par la somme de tous les scores moyens enregistrés aux mesures des fonctions exécutives, du langage, de la mémoire et de la vitesse de traitement de l’information. Après 36 mois, l’effet du traitement demeure toutefois de faible importance (d = 0,15). Plus précisément, une augmentation significative du score au Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), un test de mémoire épisodique verbale, et un moindre déclin du score au test de vitesse de traitement de l’information s’observent chez les participants qui prennent le supplément de vitamine B9 en comparaison au groupe placebo. Toutefois, aucune différence significative entre les groupes n’est identifiée au MMSE. Une autre étude n’identifie aucun changement significatif des scores au MMSE et à l’ADAS-Cog, suite à une supplémentation en vitamines B combinées (25 mg de B6, 2 mg de B9 et 0,4 mg de B12/jour), mais obtient des résultats significatifs à des mesures de fonctions cognitives spécifiques (Ford et al., 2010). Une amélioration significative du score au Digit Cancellation Task (DCT), une mesure d’attention visuelle, dans la première moitié de l’essai clinique (12 mois), et une détérioration moins rapide de la performance au California Verbal Learning Test (CVLT) au terme de l’essai clinique sont notées chez les participants qui reçoivent le supplément comparativement à ceux qui reçoivent le placebo. La différence entre les scores du groupe traité et ceux du groupe placebo, après 24 mois, suggère toutefois un effet faible du traitement (d = 0,22 à 0,31). Une évaluation de suivi menée à l’aide du Telephone interview for cognitive status (TICS), huit ans après le début de l’essai clinique, est réalisée auprès de 73 participants. Les résultats suggèrent que la 40 supplémentation en vitamines B, administrée pendant 24 mois, réduit de 28% le risque de développer un trouble cognitif significatif huit ans plus tard. Toutefois, la supplémentation n’a eu aucun effet à long terme sur le taux de mortalité (HR 2 = 1,06 ; IC 95% [0,74-1,51]) et sur le temps écoulé avant l’apparition de la démence, puisque les groupes ne diffèrent pas entre eux sur ces variables. Il est à noter que cette étude s’intéressait à l’efficacité de la supplémentation en vitamines B chez des hommes hautement à risque de déclin cognitif et de démence, en raison de la présence d’un important facteur de risque vasculaire au début de l’essai clinique : l’hypertension artérielle. Eussen et ses collègues (2006) ont comparé l’efficacité de la supplémentation quotidienne combinée de vitamines B9 (0,4 mg) et B12 (1 mg), et de la vitamine B12 (1 mg) seule, à un placebo. Après 24 semaines, des améliorations sont notées dans tous les groupes, sur la plupart des mesures cognitives utilisées, lorsque les performances sont comparées à celles du niveau de base. Toutefois, seule la performance du groupe placebo s’avère significativement plus élevée lorsque comparée à celle du groupe recevant seulement la vitamine B12, aux mesures de mémoire épisodique verbale (RAVLT) et de mémoire de travail (Séquence de chiffres-inverse (SC-inverse)). Un changement significatif du score de niveau de base est noté à la mesure de fluidité verbale lexicale, où les participants qui prennent la supplémentation de vitamine B12 ont une diminution de leur score après 24 semaines de traitement, comparativement à une amélioration du score chez les participants qui reçoivent le supplément combiné de vitamines B9 et B12, ou le placebo. L’impact négatif de la supplémentation en vitamines B enregistré sur ces mesures semble limité, puisque les différences entre les scores des groupes traités et du groupe placebo demeurent de faible importance (d = -0,11 à -0,24). Seuls les résultats à la mesure SCinverse soutiennent un effet négatif modéré de la supplémentation sur la mémoire de travail (d = -0,42). Aucun changement significatif des symptômes dépressifs tel que mesuré par la GDS n’est noté au cours de l’essai clinique. L’étude menée par McMahon (2006) ne montre aucune amélioration du fonctionnement cognitif suite à l’administration quotidienne d’une supplémentation 2 HR est l’abréviation de hazard ratio ou rapport de risque, en français. Il s’agit d’une mesuse d’association faisant le rapport de risque entre un événement d’intérêt chez un groupe exposé à un facteur d’intérêt versus un groupe non exposé, à partir d’un échantillon dans une population donnée. 41 combinée de vitamines B (10 mg de B6, 1 mg de B9 et 0,5 mg de B12), pendant 24 mois. La différence entre les scores des participants du groupe traité et ceux du groupe placebo augmente au cours de l’essai clinique. À la mesure globale de fonctionnement cognitif, obtenue par la somme de toutes les mesures cognitives utilisées, la performance des participants qui reçoivent le supplément de vitamines B est significativement moins élevée que celle des participants qui reçoivent le placebo. Une diminution du score au Trail Making Test (TMT-B), une des mesures des fonctions exécutives, est enregistrée chez les participants qui prennent la supplémentation. L’effet du traitement sur la diminution des scores demeure toutefois de faible importance (d = -0,20 ; -0,11). Il est à noter que cette étude n’incluait que des participants avec un taux sanguin élevé d’Hcy (≥13,1 umol/L) au niveau de base. Il est possible qu’un suivi plus long ait été nécessaire afin d’observer l’impact de la réduction du taux sanguin d’Hcy sur le fonctionnement cognitif des participants. Individus avec un TCL. Une seule étude évalue l’efficacité de la supplémentation en vitamines B sur le fonctionnement cognitif d’individus avec un diagnostic de TCL (de Jager et al., 2012). Les participants qui reçoivent le supplément TrioBe Plus® (0,8 mg de B9, 0,5 mg B12 et 20 mg B6 / jour) enregistrent une diminution significative du taux sanguin d’Hcy, alors que les participants qui prennent le placebo ont une augmentation significative du taux sanguin d’Hcy. La différence entre le taux sanguin d’Hcy des participants du groupe traité et celui du groupe placebo, à 24 mois, suggère un effet important du traitement (d = 1,2). L’efficacité de la supplémentation en vitamines B sur le fonctionnement cognitif semble modulée par le taux sanguin d’Hcy des participants au niveau de base. En effet, les participants avec un taux sanguin élevé d’Hcy (≥11,3 umol/L) au niveau de base qui reçoivent le supplément ont un risque plus élevé d’enregistrer une amélioration significative (OR3 = 1,69) de leur performance au Hopkins Verbal Learning Test- revised (HVLT-R), à la fluidité verbale catégorielle (FV-C) et au MMSE, comparativement au groupe placebo. L’effet positif de la supplémentation en vitamines B sur l’Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the elderly (IQCODE) et le CDR, deux mesures du fonctionnement cognitif global, s’observe seulement chez les participants 3 OR signifie odds ratio ou rapport des cotes, en français. Il s’agit d’une mesure du risque de survenue d’un événement donné chez le groupe traité en comparaison au groupe contrôle. 42 dont le taux sanguin d’Hcy se situe dans le quartile le plus élevé (≥13,1 umol/L). Chez les participants avec un faible taux sanguin d’Hcy (<11,3 umol/L) au niveau de base, aucun effet significatif de la supplémentation en vitamines B sur la mémoire épisodique verbale (HVLT-R), la FV-C ou le fonctionnement cognitif global (MMSE; IQCODE; CDR) n’est retrouvé. Seuls les résultats à la mesure Clock ne semblent pas influencés par cette variable puisque les participants du groupe expérimental réussissent 30% plus d’items que le groupe placebo au terme de l’essai clinique, et ce, indépendamment du taux sanguin d’Hcy au niveau de base. Cet effet de la supplémentation en vitamines B sur les fonctions exécutives demeure toutefois de faible importance (d = 0,21). Au terme de l’essai clinique, la probabilité d’obtenir un score de 0 à la CDR est cinq fois plus élevée chez les participants du groupe traité comparativement aux participants du groupe placebo. Ces résultats concordent d’ailleurs avec les bienfaits de la supplémentation sur le cerveau des participants, notés dans les résultats d’imagerie par résonance magnétique structurelle publiés dans un précédent article de cette équipe de chercheurs (Smith et al., 2010). Un ralentissement significatif de l’atrophie cérébrale s’observe chez le groupe expérimental lorsque comparé au groupe placebo, après 24 mois de traitement. La différence du volume cérébral entre le groupe expérimental et le groupe placebo (29,6%), est plus importante (53%) chez les participants avec un taux sanguin d’Hcy très élevé (≥13,1 umol/L) au niveau de base. Individus avec la MA. Deux études s’intéressent à l’effet de la supplémentation en vitamines B pour le traitement des troubles cognitifs dans la MA (Aisen et al., 2008; Connelly et al., 2008). Une étude investigue l’effet isolé de la vitamine B9 (Connelly et al., 2008), alors que l’autre s’intéresse à l’effet combiné des vitamines B6, B9 et B12 (Aisen et al., 2008). Au terme des deux essais cliniques (respectivement, 6 mois et 18 mois) une diminution du taux sanguin d’Hcy s’observe chez les participants qui reçoivent la supplémentation. L’effet de la vitamine B9, seule, semble plus important (d = 0,78) que celui des vitamines B6, B9 et B12 combinées (d = 0,51). Connelly et son équipe (2008) rapportent que les participants avec un score pré- 43 traitement plus élevé au Digit Symbol Substitution Test (DSST) (DSST4 ≥18), ont un taux sanguin d’Hcy plus faible au niveau de base, et montrent une amélioration significative de leur score au MMSE après six mois, comparativement aux participants avec un score prétraitement au DSST moins élevé (DSST<18). Une amélioration significative du score à l’IADL et du score combiné à l’IADL et Social Behavior (SB) est enregistrée chez les participants qui reçoivent la supplémentation en vitamine B9 (1 mg/jour), comparativement à une détérioration chez les participants du groupe placebo. Les résultats significatifs obtenus suggèrent un effet important (d = 0,69 à 0,79) de la supplémentation en vitamine B9, après seulement six mois de traitement. Toutefois, le faible nombre de participants dans cet essai clinique et le manque d’informations concernant leur état de santé limite la généralisation de l’effet bénéfique retrouvé à l’ensemble de la population atteinte de MA. Par ailleurs, la supplémentation combinée de plusieurs vitamines B n’est pas associée à autant de bénéfices puisqu’aucune différence significative entre le groupe traité et le groupe placebo n’est enregistrée sur la mesure de capacité fonctionnelle (ADCSADL), après 18 mois de traitement (Aisen et al., 2008). De plus, aucun changement significatif n’est obtenu au niveau des symptômes psychologiques et comportementaux (NPI) ou du fonctionnement cognitif global (MMSE; ADAS-cog). Il est à noter que la prise quotidienne de suppléments multivitaminiques était autorisée dans le cadre de l’étude, à la seule condition que la dose de vitamine B9 contenue dans ces suppléments soit égale ou inférieure à 0,4 mg par jour. Chez ces participants, la diminution du taux sanguin d’Hcy (19%), après 12 mois, tend à être moins importante (31%) que chez les participants qui prenaient seulement le traitement prescrit dans le cadre de l’essai clinique. Un nombre significativement plus élevé de symptômes dépressifs au cours de l’essai clinique est également noté chez les participants du groupe expérimental qui prenaient des suppléments multivitaminiques comparativement à ceux qui n’en prenaient pas. Toutefois, le nombre de participants qui ont débuté un traitement antidépresseur ne diffère pas entre le groupe expérimental (26%) et le groupe placebo (21%). Comme la composition des suppléments vitaminiques permis n’est pas détaillée par les auteurs, il est difficile d’interpréter ces résultats. 4 DSST est l’abréviation de Digit Symbol Substitution Test, qui est une mesure de la vitesse de traitement de l’information, utilisée seulement au niveau de base par l’équipe de Connelly (2008). 44 Sécurité de la supplémentation en vitamines B Le Tableau 11 rapporte les résultats concernant la sécurité comparée des différents suppléments de vitamines B. L’adhésion au traitement est vérifiée par le taux sanguin d’Hcy ou le décompte des comprimés à des temps variables. Le pourcentage d’adhésion varie de 74,7 à 99% entre les essais cliniques. Les études sur la supplémentation en vitamines B chez les individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL ne rapportent que très peu d’effets secondaires, c’est-à-dire qu’ils surviennent chez moins de 3% des participants. Une proportion plus élevée d’effets secondaires est notée chez les participants atteints de la MA. Jusqu’à 95% de ces participants rapportent des effets secondaires, toutefois aucune différence significative n’est identifiée entre les groupes traité et placebo (Aisen et al., 2008). Le taux d’abandons ou de décès, dans les différentes études, est généralement similaire entre les groupes. Seule l’équipe d’Eussen (2006) a noté un nombre d’abandons qui tend à être plus élevé chez les participants qui prennent le supplément combiné de vitamines B9 et B12, comparativement aux participants qui prennent le supplément de vitamine B12 ou le placebo. Efficacité de la supplémentation en vitamine E Le Tableau 8 présente les résultats des deux études randomisées mesurant l’efficacité de la supplémentation en Vit E dans le traitement des troubles cognitifs en comparaison à donépézil (DNZ) (Petersen et al., 2005), ou à mémantine. (Dysken et al., 2014). La durée d’exposition au supplément est de 3 ans (étude de classe B) et 4 ans (étude de classe A). La dose quotidienne de Vit E utilisée est de 2000 unités internationales (UI) par jour dans les deux études. Individus avec un TCL. Un seul essai clinique investigue l’effet d’une supplémentation en Vit E ou DNZ (dose quotidienne maximale de 10 mg) sur le fonctionnement cognitif d’individus avec un diagnostic de TCL (Petersen et al., 2005). Les participants sont assignés aléatoirement à l’une des trois conditions suivantes : (1) 2000 UI de Vit E + un placebo de DNZ + un supplément multivitaminique; (2) 10 mg de DNZ + un placebo de Vit E + un supplément multivitaminique; et (3) un placebo de Vit E + un placebo de DNZ + un supplément multivitaminique. Seule la dose de Vit E (15 UI) présente 45 dans le supplément multivitaminique est précisée. Après six mois de traitement, le score total à l’ensemble des mesures des fonctions cognitives, est plus élevé chez les participants des conditions 1 et 2 que chez les participants de la condition 3. Cependant, seulement la différence entre la condition 2 et la condition 3 se maintient jusqu’à 18 mois. Pour les participants de la condition 1, c’est-àdire ceux qui reçoivent le supplément de Vit E (placebo DNZ et supplément multivitaminique) en comparaison à ceux qui reçoivent le placebo (placebo Vit E, placebo DNZ et supplément multivitaminique) une amélioration significative du score total aux mesures des fonctions exécutives et du langage, est notée après six mois de traitement. Cet avantage des participants de la condition 1 se maintient jusqu’à 18 mois de traitement, mais uniquement sur les mesures du langage. Pour les participants de la condition 2, qui reçoivent le comprimé de DNZ (placebo Vit E et supplémentation multivitaminique), de meilleurs résultats que les participants qui reçoivent le placebo (placebo Vit E, placebo DNZ et supplément multivitaminique) sont enregistrés aux mesures des fonctions mnésiques et des symptômes dépressifs, et ce jusqu’à 18 mois de traitement. Sur les mesures de fonctionnement cognitif global (ADAS-Cog, ADAS-Cog modified, CDR et MMSE), seuls les participants qui reçoivent DNZ enregistrent une meilleure performance que celle du groupe placebo, dans les 18 premiers mois de l’essai clinique. Le risque probable de MA ne diffère pas significativement entre les trois conditions expérimentales au terme des trois années d’intervention, ce qui signifie que le supplément de Vit E et DNZ ont eu peu d’impact sur le déclin cognitif associé à la MA. La présence de l’ApoEε4 semble toutefois être une variable prédictive de l’évolution du TCL vers la MA puisque 76% des participants qui ont progressé vers la MA au cours de l’essai clinique (36 mois), indépendamment de la condition expérimentale, étaient porteurs de l’ApoEε4. Aucune différence significative entre les trois groupes n’est identifiée à la mesure fonctionnelle (ADCS-ADL). Les analyses effectuées n’ont pas comparé l’effet de la Vit E à celle de DNZ. Toutefois, les tailles d’effet sur les mesures qui ont enregistré des résultats significatifs avec DNZ ou avec la Vit E, en comparaison au placebo, sont de faible importance. Individus avec la MA. Une seule étude s’intéresse à l’effet de la Vit E et de 46 mémantine chez des participants atteints de la MA aux stades léger à modéré de la maladie au moment du recrutement (Dysken et al., 2014). L’essai clinique s’est échelonné sur une période de 48 mois, avec une mesure de suivi à tous les six mois. Les participants étaient assignés aléatoirement à l’une des quatre conditions suivantes : (1) 2000 UI de Vit E/jour, (2) 20 mg de mémantine/jour (3) 2000 UI de Vit E/jour + 20 mg de mémantine/jour, (4) un placebo. Tous les participants recevaient déjà au moins un IAChE (DNZ = 65% des participants, galantamine = 32%, rivastigmine = 3%). La durée moyenne d’utilisation de l’IAChE avant l’assignation à l’une des conditions de l’étude était de 53 semaines, et 72% des participants étaient médicamentés depuis au moins 12 semaines. Les résultats montrent un effet bénéfique de la supplémentation en Vit E sur la capacité fonctionnelle (ADCS-ADL) des participants atteints de la MA assignés à la condition 1 (2000UI de Vit E/jour) en comparaison à ceux assignés à la condition 4 (groupe placebo), après 24 mois d’intervention. Plus précisément, le taux de déclin annuel du score à l’ADCS-ADL est réduit de 19% chez les participants de la condition 1 lorsque comparé au groupe placebo, ce qui suggère un effet faible du traitement (d = 0,24). D’autre part, un déclin plus rapide est noté chez les participants qui reçoivent la combinaison de Vit E et de mémantine, comparativement aux participants qui reçoivent l’un des deux autres traitements. Le temps consacré par l’aidant aux soins du patient, mesuré par le CAS, est significativement moins élevé (2,17 heures/jour) chez les participants qui reçoivent le supplément de Vit E que chez les participants qui prennent mémantine, au terme de l’essai clinique (48 mois). L’effet du traitement à la Vit E demeure toutefois de faible importance (d = 0,23). Néanmoins, une amélioration de la capacité fonctionnelle, même légère, peut avoir un impact sur le fardeau de l’aidant, et la qualité de vie de la personne atteinte et de son entourage (Alzheimer’s Association, 2014). Aucune différence significative du taux de déclin annuel des scores au MMSE, à l’ADAS-Cog et au NPI n’est observée entre les quatre groupes. Sécurité de la supplémentation en vitamine E Le Tableau 12 rapporte les résultats concernant la sécurité de la supplémentation en Vit E. Au total, dix effets secondaires différents sont rapportés suite à la prise d’un 47 supplément de Vit E chez les participants atteints de TCL (Petersen et al., 2005; Dysken et al., 2014). Seuls les participants qui reçoivent DNZ ont manifesté significativement plus d’effets secondaires que les participants qui reçoivent le placebo. Pour 9/10 effets secondaires, le taux d’occurrence est plus faible pour le groupe traité à la Vit E que pour le groupe traité avec DNZ, sans que des analyses permettent d’identifier si cette différence est significative. Les effets secondaires les plus fréquents sont la diarrhée (33,5%) et les crampes musculaires (19,4%). Ceux-ci sont survenus chez au moins 5% des participants recevant le supplément de Vit E ou DNZ, et à au moins deux reprises chez les participants recevant le placebo. Le taux d’abandon à l’intérieur de chacune des conditions ne diffère pas significativement entre les groupes. Les participants du groupe DNZ tendent à abandonner plus tôt au cours de l’essai clinique (entre 3 et 6 mois) que les participants du groupe placebo. Les auteurs mentionnent qu’une diminution du score au MMSE, à l’ADAS-Cog et au CDR est prédicteur de l’abandon, six mois plus tard. Plus de la moitié (58%) des participants atteints de la MA qui reçoivent un supplément de Vit E seul ou en combinaison avec mémantine, rapporte des effets secondaires liés au traitement. Toutefois, seul le taux d’occurrence des infections est significativement plus élevé chez les participants traités avec la combinaison de Vit E et de mémantine, ou avec mémantine seule, lorsque comparé à celui des participants qui prennent le placebo. Le taux de mortalité annuel par traitement est de 11,3% pour mémantine, 9,4% pour le placebo, 9% pour la Vit E + mémantine, et 7,3% pour la Vit E. Le risque de mortalité semble réduit chez les participants qui prennent un supplément de Vit E comparativement à ceux qui prennent le placebo (HR = 0,78 ; IC 95% [0,55-1,10]), alors qu’il est augmenté chez les participants qui prennent mémantine comparativement à ceux qui ne prennent pas mémantine (HR =1,21; IC 95% [0,86-1,72]). Efficacité de différentes combinaisons de supplémentation Le Tableau 9 présente les résultats des deux essais randomisés contre placebo de classe B portant sur l’efficacité de différentes combinaisons de suppléments administrées à des participants avec un diagnostic de MA (Galasko et al., 2012; Shinto et al., 2014). Une première étude s’intéresse à l’effet combiné de plusieurs antioxydants (Vit E, Vit C et acide 48 alpha-lipoïque (AAL)) (Galasko et al., 2012), tandis qu’une deuxième étude évalue l’effet combiné des acides gras oméga-3 (ADH et AEP) et d’un antioxydant (AAL) dans le traitement des troubles cognitifs (Shinto et al., 2014). Individus avec la MA. Galasko et ses collègues (2012) se sont intéressés à l’effet à court terme (16 semaines) d’une supplémentation quotidienne combinée de Vit E (800 UI), de Vit C (500 mg) et d’AAL (900 mg), en comparaison à un comprimé de coenzyme Q (400 mg) et un placebo. Quatre-vingt-huit pour cent des participants traités avec les suppléments étaient médicamentés aux IAChE comparativement à 100% des participants du groupe placebo. Il est à noter que 44% des participants qui ont pris part à l’étude étaient aussi médicamentés avec mémantine. Une ponction lombaire est réalisée au début et à la fin de l’étude afin d’analyser l’impact de la supplémentation en antioxydants sur le liquide céphalo-rachidien et les biomarqueurs de la MA (peptide AB42, protéines tau totales, protéines tau-hyperphosphorylées, F2-isoprostane). Au terme de l’essai clinique, seul le marqueur de stress oxydatif, c’est-à-dire le taux de F2-isoprostane, a diminué significativement chez le groupe qui recevait le supplément d’antioxydants, alors qu’il est demeuré stable dans les deux autres groupes. Cet effet bénéfique n’a pas d’impact positif sur le fonctionnement cognitif puisque les scores au MMSE chez les participants qui prennent le supplément d’antioxydants, en comparaison aux participants qui prennent le placebo, suggèrent un déclin significatif de la performance, après 16 semaines de traitement. Aucune différence significative entre les trois groupes n’est retrouvée au niveau de la capacité fonctionnelle (ADCS-ADL) au cours de l’essai clinique. Ces résultats contradictoires, c’est-à-dire un effet positif important (d = 0,84) sur le stress oxydatif, un effet négatif important (d = -0,70) sur le fonctionnement cognitif global et l’absence d’effet sur la capacité fonctionnelle peuvent peut-être s’expliquer par la courte durée du traitement (16 semaines). Il est possible de croire qu’un plus long délai soit nécessaire afin que les bienfaits au niveau biologique se répercutent sur les mesures cognitives et fonctionnelles. L’étude d’une durée plus longue (12 mois) de Shinto et ses collègues (2014), précédemment discutée dans la section sur la supplémentation en oméga-3, s’intéressait également à l’efficacité de la supplémentation combinée (ADH = 675 mg + AEP = 975 mg, + ALL = 600 mg/jour), chez des participants atteints de la MA, en comparaison à un 49 placebo. Après 12 mois, un ralentissement significatif du déclin des scores aux mesures du fonctionnement cognitif (MMSE) et de la capacité fonctionnelle (IADL) est noté chez les participants qui reçoivent la combinaison de suppléments plutôt que le placebo. Cet effet très important du traitement (d = 3,3) ne semble pas attribuable à la diminution des marqueurs biologiques du stress oxydatif puisque le taux de F2-isoprostane diminue, peu importe l’intervention (supplément d’oméga-3, supplément d’oméga-3 et d’antioxydant, ou placebo). De plus, il apparaît difficile d’établir quelle combinaison a le plus de bienfaits chez les participants atteints de la MA puisque les suppléments de Vit E et de gingko biloba étaient permis pour tous les participants au cours de l’essai clinique, à la seule condition qu’ils aient été utilisés depuis au moins quatre mois avant le début de l’étude. Or, les auteurs ne fournissent aucune indication sur le nombre de participants concernés dans chacun des groupes par l’ajout de ces suppléments, ce qui aurait permis une meilleure compréhension des résultats. Sécurité de différentes combinaisons de supplémentation Le Tableau 13 rapporte les résultats concernant la sécurité comparée des différentes combinaisons de suppléments utilisées. Aucune plainte ou effet secondaire suite à la prise du supplément d’antioxydants (Vit C/Vit E/AAL) n’est rapportée chez les participants (Galasko et al., 2012). Des effets adverses, non attribuables au traitement sont retrouvés chez trois participants au cours de l’essai clinique. Le nombre d’abandons, moins élevé dans le groupe recevant le supplément d’antioxydants, que dans le groupe recevant le comprimé de coenzyme Q ou le placebo, ne diffère pas significativement entre les groupes. Aucun décès n’est survenu au cours de l’essai clinique. Shinto et ses collègues (2014) mentionnent une bonne adhésion au traitement suite à l’augmentation significative du taux sanguin d’ADH, d’AEP et d’AAL chez les participants qui reçoivent le supplément combiné d’acides gras oméga-3 et d’antioxydant, en comparaison au groupe placebo. Les effets secondaires retrouvés avec la prise du supplément sont les selles molles, les vertiges, et le rhume ou la grippe. Ceux-ci ne diffèrent pas significativement des effets secondaires associés à la prise du placebo. Le nombre d’abandons et de décès est similaire entre les groupes. 50 CHAPITRE IV : Discussion Le but de la présente recension était de vérifier l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Plus précisément, l’efficacité des suppléments d’oméga-3 (ADH et AEP), de vitamines B (B6, B9 et B12), et de vitamines antioxydantes (Vit C, Vit E) a été étudiée. Ces différents nutriments sont tous retrouvés dans la diète méditerranéenne qui est reconnue pour ses bienfaits sur la santé physique et sur la cognition (Gillette Guyonnet et al., 2007). Ils ont donc fait l’objet de récentes recherches auprès des aînés avec ou sans trouble cognitif. Afin de vérifier la fenêtre d’exposition optimale à une supplémentation nutritionnelle, la recension s’est intéressée aux essais cliniques réalisés auprès d’aînés sans trouble cognitif, avec un diagnostic de TCL ou un diagnostic de MA, au stade léger à modéré. Au total, les résultats de 19 essais cliniques randomisés contre placebo ont été analysés. Douze d’entre eux portent sur la prévention des troubles cognitifs associés au TCL et à la MA, et sept d’entre eux, sur le traitement des troubles cognitifs dans la MA. Les suppléments d’oméga-3 font l’objet du plus grand intérêt puisque près de la moitié des essais cliniques recensés (n = 9) étudient leur efficacité. Les suppléments de vitamines B sont utilisés dans 37% des essais cliniques recensés (n = 7), alors que les suppléments d’antioxydants, seuls ou combinés à l’oméga-3, sont utilisés dans 15% des essais cliniques recensés (n = 3). En plus des résultats obtenus sur les mesures cognitives, les résultats disponibles sur les mesures fonctionnelles, les mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, les mesures de qualité de vie, et/ou les mesures biologiques ont été analysés. L’ensemble de ces résultats a permis de vérifier les hypothèses initiales de la présente recension. Plus précisément, la première hypothèse était que les participants, avec un diagnostic de TCL ou de MA, qui recevraient le supplément nutritionnel en comparaison au placebo auraient une amélioration significative de leurs scores sur une mesure globale du fonctionnement cognitif. Les mesures d’efficacité les plus utilisées pour vérifier cette hypothèse étaient le MMSE (n = 15) et l’ADAS-Cog (n = 7). Peu de résultats significatifs ont été enregistrés sur ces mesures au terme des essais cliniques. L’absence d’amélioration 51 du fonctionnement cognitif global suite à la prise d’un supplément nutritionnel peut toutefois s’expliquer par certaines variables méthodologiques telles que la sensibilité des outils utilisés, ou la présence de caractéristiques spécifiques chez les participants. La seconde hypothèse était que les participants, avec un diagnostic de TCL ou de MA, qui recevraient un supplément nutritionnel connaîtraient une amélioration spécifique de la mémoire épisodique. Les résultats obtenus ne permettent que de répondre, en partie, à cette hypothèse puisqu’aucune mesure de mémoire épisodique n’a été utilisée chez les participants avec un diagnostic de MA. Chez les participants avec un diagnostic de TCL, tout comme chez les participants sans trouble cognitif, la prise de certains suppléments d’oméga-3 ou de vitamines B a permis de ralentir le déclin ou d’améliorer les scores aux mesures de la mémoire épisodique. L’hypothèse tertiaire était une amélioration de l’état de santé générale et de la capacité fonctionnelle des participants qui recevraient la supplémentation. L’utilisation non systématique de mesures biologiques et fonctionnelles dans les essais cliniques ne permet pas de comparer l’efficacité des différentes supplémentations sur la santé et la capacité fonctionnelle des participants. Néanmoins, les résultats des essais cliniques sur les vitamines B montrent une diminution significative du taux sanguin d’Hcy chez les participants des groupes traités. Les mesures fonctionnelles utilisées dans les essais cliniques sur la MA suggèrent un effet positif de la supplémentation nutritionnelle sur cette variable. La dernière hypothèse était une réduction du taux de déclin cognitif, ou un ralentissement de la détérioration cognitive au terme de l’essai clinique, chez les participants qui recevaient un supplément nutritionnel, Malheureusement, seulement deux études (Ford et al., 2010; Petersen et al., 2005) s’intéressent à cet effet à long terme sur le risque de déclin cognitif et de MA. La prochaine section résume et commente les principaux résultats significatifs enregistrés sur les différentes mesures d’efficacité qui ont permis de vérifier les hypothèses postulées. Les tableaux 14 à 17 résument les principaux résultats significatifs retrouvés pour chacun des suppléments à l’étude. Mesures cognitives Quize essais cliniques sur 19 utilisent au moins une mesure de fonctionnement cognitif global. Parmi ce nombre, la moitié (n = 7) ajoute des mesures de fonctions 52 cognitives spécifiques, telles que l’attention, les fonctions exécutives, les habiletés visuospatiales et visuo-constructives, la mémoire, et la vitesse de traitement de l’information. Vingt pourcent des essais cliniques (n = 4) mesurent l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle à l’aide d’une batterie exhaustive de tests neuropsychologiques, sans mesure de cognition globale. Au total, 44 différentes mesures cognitives ont été répertoriées dans les 19 essais cliniques. Cette importante hétérogénéité dans le choix des mesures rend difficile les conclusions quant à l’effet précis de la supplémentation nutritionnelle sur la cognition. Néanmoins, les essais cliniques réalisés auprès des individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL ont permis de mettre en évidence des effets positifs de la supplémentation nutritionnelle sur des domaines cognitifs spécifiques. Les essais cliniques réalisés auprès des personnes atteintes de MA n’utilisent, pour leur part, que des mesures globales de fonctionnement cognitif. Fonctionnement cognitif global. La majorité des essais cliniques qui utilisent une mesure globale de fonctionnement cognitif suggère que la supplémentation nutritionnelle est peu efficace pour améliorer ou ralentir le déclin cognitif. En effet, 10 essais cliniques sur 19 ne rapportent aucune différence significative entre les scores des participants qui recevaient le supplément en comparaison à ceux qui recevaient le placebo. Plus précisément, dans 8/13 études utilisant le MMSE et 6/7 études utilisant aussi l’ADAS-Cog, aucune différence n’a été trouvée significative sur ces mesures entre les groupes traités et placebo. Les essais cliniques qui enregistrent des résultats significatifs (n = 5) sont tous réalisés auprès de participants avec un diagnostic de MA. Un essai clinique sur la supplémentation en oméga-3 rapporte une interaction entre la présence de l’ApoEε4 et le score de fonctionnement cognitif global au terme du traitement. Chez les non-porteurs de l’ApoEε4, un supplément d’ADH seul, ou combiné à l’AEP, ralentit le déclin cognitif des participants avec MA de façon significative comparativement au placebo (Quinn et al., 2010). Les résultats obtenus par Freund-Levi et son équipe (2006) suggèrent que la supplémentation en ADH et en AEP combinée, serait davantage efficace pour les personnes au tout début de la MA que dans des stades plus avancés de la maladie. L’équipe de Connelly (2008) qui s’intéressait à l’efficacité d’un supplément de vitamine B9 a aussi mis en évidence un effet bénéfique du traitement sur le 53 score du MMSE chez les participants avec un fonctionnement cognitif plus élevé au début du traitement, corrélé avec un faible taux sanguin d’Hcy avant le début de l’essai clinique. Les deux essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle combinée rapportent des résultats contradictoires. D’une part, l’équipe de Shinto (2014) souligne un effet important de la supplémentation combinée en ADH, AEP et AAL sur le fonctionnement cognitif global, après seulement 12 mois de traitement. D’autre part, Galasko et son équipe (2012) notent une détérioration significative de la performance chez les participants qui recevaient le supplément combiné de Vit C, de Vit E et d’AAL. Ce résultat peut toutefois être attribuable à la courte durée du traitement (16 semaines). Il est également possible d’avancer l’hypothèse que la combinaison d’oméga-3 et d’antioxydants est plus bénéfique que la combinaison de plusieurs antioxydants, qui aurait plutôt un effet néfaste sur la cognition des participants atteints de MA. Bien que le MMSE et l’ADAS-Cog soient des outils d’évaluation très utilisés dans la pratique clinique, leurs qualités psychométriques sont discutables (pour une revue, voir Lischka, Mendelsohn, Overend & Forbes, 2012; Simard & van Reekum, 1999). La faible étendue des scores au MMSE (maximum de 30 points) conduit rapidement à un effet plafond chez les participants sans trouble cognitif. Il a également été démontré que le MMSE mène à des faux positifs chez les aînés avec peu d’années de scolarité, et que la réussite de certains items est influencée par la culture d’origine (Lischka et al., 2012). De plus, le MMSE est peu sensible aux déficits cognitifs qui peuvent survenir en début de MA, puisque les items qui évaluent la mémoire épisodique ou les fonctions exécutives sont très limités (Simard & vanReekum, 1999). L’ADAS-Cog comporte plus d’items que le MMSE, mais ne permet pas non plus d’apprécier les différentes composantes de la mémoire épisodique, tout comme il n’évalue pas l’ensemble des domaines cognitifs susceptibles d’être altérés dans la MA. Il est d’ailleurs important de mentionner que ces mesures globales ont été conçues dans une optique de dépistage des troubles cognitifs et ne permettent pas de mesurer spécifiquement les différents domaines de la cognition (Lischka, et al., 2012). L’analyse des scores à des sous-items du MMSE et de l’ADAS-Cog, telle qu’effectuée par certains groupes de chercheurs, ne permet pas de tirer des conclusions quant à l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur un domaine cognitif en 54 particulier. Les résultats de la présente recension confirment que le MMSE et l’ADAS-Cog sont des outils peu sensibles pour détecter un changement dans le fonctionnement cognitif des participants dans le cadre d’essais cliniques sur la prévention et le traitement de la MA. D’autres mesures globales de fonctionnement cognitif semblent plus appropriées pour dépister les troubles cognitifs et leur évolution vers la démence. La récente recension de Lischka et ses collègues (2012) suggère l’utilisation de l’un de ces quatre outils : le Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG), le Cognitive Capacity Screening Examination (CCSE), le Chinese Abbreviated Mild Cognitive Impairment Test (CAMCI) et l’Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE). Mémoire épisodique. Au total, 11 essais cliniques (oméga-3 : n = 5; vitamines B : n = 5; Vit E : n = 1) utilisent des mesures de la mémoire épisodique. Des effets bénéfiques de la supplémentation nutritionnelle chez les participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL sont retrouvés suite à la prise quotidienne d’un supplément d’ADH (n = 1) (Yurko-Mauro et al., 2010), d’ADH et d’AEP combinées (n = 1) (Lee et al., 2013), de vitamine B9 (n = 1) (Durga et al., 2007), et de vitamines B6, B9 et B12 combinées (n = 2) (de Jager et al., 2012; Ford et al., 2010; Eussen et al., 2006). Aucun résultat significatif n’est observé suite à la supplémentation en Vit E (Dysken et al., 2014; Petersen et al., 2005), ou suite à la supplémentation combinée (Vit C/Vit E/AAL et ADH/AEP/AAL) (Galasko et al., 2012; Shinto et al., 2014), mais cela peut s’expliquer par la faible utilisation de mesures de la mémoire épisodique dans ces derniers essais cliniques. En effet, seuls Petersen et ses collègues (2005) s’intéressaient à l’efficacité de la supplémentation en Vit E sur ce domaine cognitif précis, mais n’enregistrent aucun résultat significatif. D’autre part, des effets négatifs, sont retrouvés suite à la prise d’une faible dose d’ADH et d’AEP combinées (van De Rest et al., 2008a), et d’une dose de vitamine B12 (Eussen et al., 2006). La différence dans les scores des participants des groupes traités et placebo demeure toutefois de faible importance. Les effets positifs des suppléments d’oméga-3 ou de vitamines B sont retrouvés le plus souvent sur des mesures de mémoire épisodique verbale (CANTAB VRM (n = 1); 55 RAVLT (n = 4); CVLT (n = 1); HVLT-R (n = 1)). Très peu de résultats significatifs concernent la mémoire épisodique visuelle (CANTAB PAL (n = 1), VR-I (n = 1)), mais cela peut s’expliquer par le faible nombre d’essais cliniques qui incluent de telles mesures. En effet, 11 études utilisent des mesures de la mémoire épisodique verbale, alors que seulement quatre études utilisent des mesures de la mémoire épisodique visuelle. L’amélioration la plus importante de la mémoire épisodique, verbale et visuelle, est retrouvée suite à une supplémentation quotidienne d’ADH (1500 mg) et d’AEP (150 mg), sur une période de 12 mois, chez des individus avec un diagnostic de TCL (Lee et al., 2013). Toutefois, comme la population atteinte de TCL est très diversifiée, la faible taille de l’échantillon (n = 36) dans cet essai clinique limite la généralisation des résultats. Plus de 75% des participants étaient des femmes et l’âge moyen (65 ans) était moins élevé que dans les autres essais cliniques sur le TCL. Les autres essais cliniques qui rapportent des résultats positifs (n = 5) aux mesures de la mémoire épisodique, suite à la supplémentation en oméga-3 ou en vitamines B, ne sont associés qu’à une taille d’effet faible (de Jager et al., 2012; Durga et al., 2007; Eussen et al., 2006; Ford et al., 2010; Yurko-Mauro et al., 2010). Il est possible que l’utilisation répétée des mêmes mesures d’efficacité ait influencé l’ampleur de la différence enregistrée entre le groupe traité et le groupe placebo. En effet, des intervalles trop courts entre l’administration répétée d’une même mesure peuvent influencer la performance des participants (Seron & Van Der Linden, 2000). Moins de la moitié des chercheurs (n = 5) mentionne l’utilisation de versions parallèles des mesures de la mémoire épisodique au cours de l’essai clinique (Durga et al., 2007; McMahon et al., 2006; Sinn et al., 2012; van De Rest et al, 2008a; Yurko-Mauro et al., 2010). Il se peut donc que l’amélioration, ou l’absence de détérioration des scores chez les participants, s’explique par un effet de pratique plutôt qu’un réel changement dans les capacités mnésiques. L’analyse du changement moyen dans les scores des participants du groupe traité et les scores des participants du groupe placebo permet toutefois de minimiser cet effet. Fonctions exécutives. Parmi les 11 essais cliniques (oméga-3 : n = 5; vitamines B : n = 5; Vit E : n = 1) qui utilisent au moins une mesure des fonctions exécutives, seulement trois rapportent des effets positifs suite à une supplémentation nutritionnelle. Ceux-ci sont 56 retrouvés dans un essai clinique sur la supplémentation en ADH et en AEP combinés (Sinn et al., 2012), un essai clinique sur la supplémentation en vitamines B6, B9 et B12 combinées (de Jager et al., 2012), et un essai clinique sur la supplémentation en Vit E (Petersen et al., 2005), tous réalisés auprès de participants avec un diagnostic de TCL. Les résultats significatifs sont enregistrés sur les mesures de fluence verbale et sur la mesure Clock. L’amélioration la plus importante est retrouvée suite à la prise quotidienne d’une forte dose d’ADH (1550 mg), combinée à une faible dose d’AEP (400 mg), sur une période de six mois (Sinn et al., 2012). Les résultats significatifs suite à la supplémentation en vitamines B combinées suggèrent un effet faible du traitement, après 24 mois de traitement. Le taux sanguin d’Hcy au niveau de base semble être une variable modératrice de l’effet de la supplémentation en vitamines B sur la mesure de fluence verbale (de Jager et al., 2012). Pour ce qui est de la supplémentation en Vit E, Petersen et son équipe (2005) ont, pour leur part, utilisé plusieurs mesures cognitives afin de calculer un indice global de fonctionnement exécutif. Les mesures choisies (Number cancellation task (Nb-CT), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) et SC-inverse) ne sont toutefois pas reconnues comme des indices fiables du fonctionnement exécutif. Selon la classification des mesures cognitives proposée par Lezak et son équipe (2012), le Nb-CT est une mesure des capacités attentionnelles, le SDMT est une mesure de la vitesse de traitement de l’information, et la SC-inverse est une mesure de la mémoire de travail. L’augmentation de la somme des scores à ces trois mesures, enregistrée par l’équipe de Petersen (2005), ne permet pas de conclure à une amélioration des fonctions exécutives. De plus, comme le score total à chacune de ces mesures isolées n’est pas disponible, il devient impossible de réinterpréter les résultats significatifs enregistrés, en fonction du domaine cognitif réellement évalué par la mesure. Attention. Des mesures des capacités attentionnelles ont été utilisées dans six essais cliniques (oméga-3 : n = 3; vitamines B : n = 2; Vit E : n = 1). Parmi ceux-ci, un effet positif de la supplémentation combinée en ADH et en AEP est retrouvé chez les individus sans trouble cognitif, de sexe masculin et non porteurs de l’ApoEε4 (van de Rest et al., 2008a). Un seul effet significatif de la supplémentation en vitamines B au niveau de 57 l’attention est rapporté encore une fois chez les individus sans trouble cognitif. Cette très faible différence entre les scores du groupe expérimental et du groupe placebo survient uniquement après 12 mois de traitement (Ford et al., 2010). Chez les participants avec un diagnostic de TCL, les scores cumulés à une mesure attentionnelle et à une mesure de la mémoire de travail ne permettent pas de statuer sur l’efficacité de la supplémentation combinée en ADH et en AEP sur les capacités attentionnelles (Lee et al., 2013). Il en est de même pour l’effet de la supplémentation en Vit E puisque le classement et la combinaison des scores de différentes mesures cognitives limitent l’interprétation des résultats obtenus (Petersen et al., 2005). Vitesse de traitement de l’information. Cinq essais cliniques utilisent une mesure de la vitesse de traitement de l’information (oméga-3 : n = 3; vitamines B : n = 1; Vit E : n = 1). Les résultats rapportés ne permettent de soutenir aucun effet positif de la supplémentation nutritionnelle sur ce domaine cognitif spécifique (Dangour et al., 2010; Lee et al., 2013; van De Rest et al., 2008; Petersen et al., 2005). La prise quotidienne d’une dose de vitamine B9 (0,8 mg) plus faible que la dose quotidienne recommandée (4 mg), est associée, chez les individus sans trouble cognitif, à une diminution significative du score à la mesure Code, après 36 mois de traitement (Durga et al., 2007). Toutefois, la faible taille d’effet suggère que la différence entre les scores du groupe traité et ceux du groupe placebo, pourrait être attribuable au hasard. Mesures fonctionnelles Étant donné que la détérioration de la capacité fonctionnelle se produit inévitablement dans la MA, la mesure du degré d’incapacité dans les essais cliniques est essentielle. Des mesures spécifiques, telles que l’ADCS-ADL ou l’IADL, ont d’ailleurs été conçues dans cette optique. Tous les essais cliniques recensés auprès des participants atteints de MA (n = 7) ont mesuré l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur la capacité fonctionnelle. Des effets positifs sont rapportés dans près de la moitié (n = 3) de ces essais cliniques (Connelly et al., 2008; Dysken et al., 2014; Shinto et al., 2010). L’effet le plus important est retrouvé suite à la supplémentation en ADH et en AEP, ou en ADH, AEP et AAL combinés. Après 12 mois de traitement, un ralentissement significatif de la 58 détérioration à l’IADL s’observe chez les participants qui recevaient l’un des deux suppléments d’oméga-3 plutôt que le placebo (Shinto et al., 2014). La supplémentation en vitamine B9 entraîne aussi une amélioration importante du score des participants avec MA à cette même mesure, après six mois de traitement (Connelly et al., 2008). La supplémentation en Vit E a une efficacité plus limitée, mais montre tout de même plus de bénéfices que mémantine chez les personnes avec MA dans le stade léger de la maladie (Dysken et al., 2014). Aucun résultat significatif n’est retrouvé dans les essais cliniques réalisés auprès de participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL. Cela peut s’expliquer par la très faible proportion (15%) d’essais cliniques auprès de cette population qui utilisent une mesure fonctionnelle. En effet, seulement les équipes de Yurko-Mauro (2010) et de Petersen (2005) ont inclus une mesure fonctionnelle pour investiguer respectivement l’effet de la supplémentation en oméga-3 et de la supplémentation en Vit E. Les deux groupes de chercheurs n’ont rapporté aucun résultat significatif à l’ADCS-ADL, chez les individus sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL. L’utilisation d’une mesure non spécifique à cette population est une explication possible à l’absence de résultat significatif. Comme les critères diagnostiques du TCL élaborés par Petersen et ses collègues (1999; 2004) exigeaient initialement et même plus tard, l’absence de déficit fonctionnel, peu de chercheurs se sont concentrés à la validation de mesures fonctionnelles auprès de cette population. Toutefois, de récentes données suggèrent que le TCL pourrait s’accompagner de déficits dans les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne (Albert et al., 2011). L’ampleur du déficit fonctionnel serait moindre que celui retrouvé dans la MA, mais pourrait néanmoins gêner le quotidien des aînés atteints de TCL. Il apparaît donc nécessaire que des mesures fonctionnelles chez les aînés sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL soient développées et utilisées de façon systématique dans les essais cliniques pour évaluer l’efficacité d’un traitement sur cet aspect (Truffinet et al., 2009). Mesures des symptômes psychologiques et comportementaux Neuf essais cliniques (oméga-3 : n = 6; vitamines B : n = 2; Vit E : n = 1) ont utilisé 59 des mesures de symptômes psychologiques et comportementaux, et rapportent peu d’effets bénéfiques de la supplémentation nutritionnelle chez les individus sans trouble cognitif, avec trouble cognitif léger et avec MA. Seules les équipes de Freund-Levi (2006; 2008) et de Sinn (2012) rapportent des bienfaits chez les participants avec un diagnostic de MA et un diagnostic de TCL après six mois de supplémentation en oméga-3, au NPI et à la GDS, respectivement. Il est possible que l’absence de résultat significatif dans les autres essais cliniques (n = 7) soit attribuable à un effet plafond dès le niveau de base. En effet, la présence de symptômes psychologiques et comportementaux d’importance clinique est un critère d’exclusion dans plus de la moitié (n = 4) des essais cliniques qui ne rapportent aucun effet de la supplémentation nutritionnelle. Il apparaît donc difficile d’évaluer les bienfaits de la supplémentation nutritionnelle chez des gens qui ne présentent que très peu de symptômes. Un élargissement des critères d’inclusion permettrait d’apprécier adéquatement l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur les symptômes psychologiques et comportementaux. Cela permettrait également une meilleure généralisation des résultats considérant que la prévalence de ces symptômes est élevée dans la population atteinte de MA (Geda et al., 2013) et chez les personnes présentant un TCL (Apostolova & Cummings, 2008). L’évaluation du comportement et de l’humeur dans les études sur la prévention ou le traitement de la MA s’avère nécessaire puisque la présence de symptômes cliniques peut exacerber le déficit cognitif ou l’incapacité fonctionnelle des participants (Fernandez, Gorbatt, & Balana, 2010). Ceci dit, la durée des essais cliniques doit être suffisante pour apprécier l’effet de la supplémentation nutritionnelle, considérant que les traitements pharmacologiques actuels qui visent la réduction des symptômes psychologiques et comportementaux prennent plusieurs semaines, voire des mois, avant d’être pleinement efficaces (Stahl, 2015). Mesures de qualité de vie Les mesures de qualité de vie sont utilisées dans seulement quatre essais cliniques (oméga-3 : n = 2; vitamines B : n = 1; Vit E : n = 1) analysés. Chez les participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL, aucune amélioration significative de la qualité de vie n’a été enregistrée suite à la supplémentation en oméga-3 (ADH et AEP) (Sinn et al., 2012) ou en en vitamines B (B6-B9-B12) (Ford et al., 2010). Chez les 60 participants atteints de MA, l’équipe de Dysken (2014) a montré une réduction de la supervision et du besoin d’assistance requis par l’aidant, suite à une supplémentation en Vit E comparativement à la prise de mémantine. Ce bénéfice survient en présence de résultats positifs sur la capacité fonctionnelle de ces mêmes participants. Il est donc possible d’avancer l’hypothèse que des résultats similaires auraient pu être observés dans les autres essais cliniques réalisés auprès des participants qui ont enregistré des résultats significatifs sur la capacité fonctionnelle, dans l’éventualité où des mesures de qualité de vie auraient été utilisées. L’inclusion de questionnaires d’auto-évaluation de la qualité de vie, chez le participant et le proche aidant, s’il y a lieu, est d’ailleurs nécessaire pour documenter la pertinence clinique d’un traitement expérimental (Schneider, 2010). Mesures biologiques Le taux sanguin d’Hcy tend à augmenter avec l’âge, et les aînés avec un taux plus élevé que la normale ont une performance inférieure aux tests cognitifs que les aînés avec un faible taux sanguin d’Hcy (Smith, 2008). Étant donné que les déficiences en vitamines B sont parmi les principales causes d’hyperhomocystéinémie, il est pertinent que les essais cliniques sur la supplémentation en vitamines B mesurent l’efficacité du traitement sur cette variable. En l’occurrence, tous les essais cliniques sur la vitamine B se sont intéressés au changement dans le taux sanguin d’Hcy suite à l’administration d’un supplément, et à l’influence de ce changement sur le fonctionnement cognitif. Une diminution importante du taux sanguin d’Hcy a été enregistrée chez tous les participants avec et sans trouble cognitif ou avec MA qui recevaient un quelconque supplément de vitamines B, plutôt qu’un placebo. Toutefois, lorsqu’un effet bénéfique de la supplémentation est retrouvé sur les mesures cognitives, celui-ci ne semble pas corrélé avec la diminution du taux sanguin d’Hcy. Deux essais cliniques rapportent d’ailleurs une diminution du taux sanguin d’Hcy en l’absence de résultat significatif sur les autres mesures d’efficacité (Aisen et al., 2008; McMahon et al., 2006). Il se peut que la durée des essais cliniques soit insuffisante pour mesurer l’impact cognitif réel d’un changement dans les taux sanguins d’Hcy, tel que le ralentissement du déclin cognitif ou l’amélioration du fonctionnement cognitif. En effet, la durée de l’essai clinique de l’équipe de McMahon (2006) est de 24 mois, alors que les participants avaient un taux sanguin d’Hcy très élevé (16,8 ± 3,4). Il est également possible 61 que plus de bénéfices soient retrouvés chez des participants avec un taux sanguin d’Hcy plus élevé en début d’étude. D’ailleurs, les participants de l’essai clinique réalisé par Aisen et ses collègues (2008) avaient un taux sanguin d’Hcy (9,20 ± 3,4) sous le seuil clinique, et moins élevé que le taux sanguin d’Hcy moyen retrouvé dans les autres essais cliniques sur la supplémentation en vitamines B. Le taux de F2-isoprostane, marqueur biologique du stress oxydatif, est mesuré dans les deux essais cliniques sur la supplémentation combinée (Shinto et al., 2014; Galasko et al., 2012). L’AAL, contenue dans les suppléments, est reconnue pour ses propriétés antioxydantes et sa capacité à recycler les autres antioxydants tels que la Vit C, la Vit E et la glutathion péroxydase. L’effet de l’AAL sur la réduction du processus inflammatoire serait dépendant de la dose (Lee & Hugues, 2002). Les résultats obtenus dans la présente recension vont dans ce sens. En effet, les résultats montrent qu’une plus faible dose d’AAL (600 mg) combinée à l’ADH et l’AEP, n’entraîne aucune diminution significative dans la concentration urinaire de F2-isoprostane, au cours des 12 mois de traitement (Shinto et al., 2014). Au contraire, une dose plus élevée d’AAL (900 mg) combinée à la Vit C et à la Vit E, amène une amélioration importante du taux de F2-isoprostane après seulement 16 semaines (Galasko et al., 2012). Malheureusement, très peu d’effets significatifs de la supplémentation nutritionnelle sur le fonctionnement cognitif sont appuyés par des changements au niveau cérébral, chez les participants avec MA et TCL. Le ralentissement de l’atrophie cérébrale mesurée par IRM structurelle s’est avéré significatif seulement suite à la supplémentation en vitamines B6, B9 et B12 combinées chez les participants avec TCL (de Jager et al., 2012). La supplémentation en ADH n’a eu aucun impact sur le volume cérébral des participants avec MA (Quinn et al., 2010). Il est donc possible que la supplémentation nutritionnelle ne puisse ralentir le processus neurodégénératif de la MA une fois celui-ci bien installé. Limites des essais cliniques sur la supplémentation Quelques facteurs compliquent l’interprétation des résultats obtenus dans les différents essais cliniques recensés. Outre l’absence d’homogénéité dans le choix des mesures utilisées, d’autres variables méthodologiques 62 telles que les critères d’inclusion/exclusion et les caractéristiques des participants, la durée du traitement, ainsi que le dosage des supplémentations, sont également à considérer. Critères d’inclusion/exclusion. La présence d’une liste exhaustive de critères d’inclusion et d’exclusion favorise la sélection de participants en bonne santé chez les individus sans trouble cognitif, et avec peu ou pas de conditions co-morbides chez les personnes avec TCL et MA. Ces gens seraient plus enclins à la pratique de bonnes habitudes de vie, ce qui peut avoir un effet significatif sur la progression du déclin cognitif (Dangour, Allen, Richards, Whitehouse & Uauy, 2010). Il est possible de croire que le niveau de fonctionnement cognitif de ces participants puisse se maintenir plus longtemps en raison d’une meilleure réserve cérébrale (Stern, 2012) et donc, que la durée des essais cliniques ne soit pas suffisante pour mesurer l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle sur un déclin cognitif éventuel. Le nombre important de critères d’exclusion compromet également la validité externe des essais cliniques. En effet, les aînés atteints de TCL ou de MA ont des profils symptomatiques variables. Les problèmes de santé physique ou mentale, en comorbidité, sont fréquents, surtout chez les aînés atteints de MA (Duthie, Chew & Soiza, 2011; Geda et al., 2013). Il apparaît donc nécessaire que les stratégies de recrutement assurent que les participants correspondent le plus possible à la population d’intérêt pour favoriser la généralisation des résultats obtenus dans les essais cliniques. Les critères diagnostiques du TCL ou de la MA utilisés par les chercheurs pour la participation aux essais cliniques manquent de précision. Les essais cliniques sur le TCL exigent un diagnostic émis selon les critères de Petersen (1999), et un score au MMSE qui est généralement de ≥24/30. Les essais cliniques sur la MA incluent des participants avec un diagnostic de MA émis selon les critères du NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984) ou du DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000), et un score au MMSE ≤ 26/30. La majorité des études recensées ont été publiées avant 2011, c’est-à-dire avant la révision des critères diagnostiques de MA (McKhann et al., 2011), ce qui peut expliquer qu’aucun essai clinique n’a pu tenir compte des recommandations du NIA-AA. Or, l’absence de biomarqueurs pour appuyer le diagnostic, et la grande étendue des scores au 63 MMSE acceptée pour l’admission aux essais cliniques, peut faire en sorte que des participants atteints de MA se retrouvent dans les essais cliniques sur le TCL, et inversement. Cette situation complique les conclusions quant à l’effet préventif ou thérapeutique de la supplémentation nutritionnelle. Afin de vérifier si le traitement a un réel impact sur l’installation du processus neuropathologique de la MA, la spécification du diagnostic de TCL serait nécessaire. Il est possible de croire que les essais cliniques futurs pourront remédier à ce manque de précision en utilisant les critères du NIA-AA (Albert et al., 2011; McKhann et al., 2011). L’identification de biomarqueurs spécifiques de la MA chez les participants, tels que la présence de l’ApoEε4, l’accumulation du peptide bêtaamyloïde, le taux de F2-isoprostanes, ou l’atrophie de l’hippocampe, permettrait de préciser le diagnostic avant l’entrée dans l’étude et de mieux étudier l’effet de la supplémentation chez des participants à haut risque de conversion vers la MA. Caractéristiques des participants. La présence de facteurs de risque de déclin cognitif et de MA chez les participants n’est pas contrôlée dans tous les essais cliniques. Les facteurs de risque non modifiables, entre autres, doivent être pris en considération puisqu’ils peuvent interagir avec les approches thérapeutiques de la MA (Schneider, 2010). Seulement 10 essais cliniques sur 19 tiennent compte de l’âge des participants dans l’analyse des résultats, et seulement 5 essais cliniques sur 19 contrôlent la présence de l’ApoEε4. Ce facteur génétique peut toutefois interférer avec la métabolisation de certains composés. Plus précisément, la présence de l’ApoEε4 pourrait altérer le transport des acides gras et du glucose, ou exacerber le processus inflammatoire (Barberger-Gateau, Samieri, Féart & Plourde, 2011). Il est donc possible que les porteurs de l’ApoEε4 soient plus résistants à l’action de certains suppléments nutritionnels, ce qui peut influencer les résultats obtenus lorsque cette variable n’est pas prise en considération dans l’analyse des résultats. L’équipe de Quinn (2010) rapporte d’ailleurs que seuls les participants avec un diagnostic de MA, non porteurs de l’ApoEε4, et qui reçoivent la supplémentation d’ADH, ont un ralentissement significatif du déclin aux mesures de fonctionnement cognitif global (ADAS-Cog et MMSE) lorsque comparés aux participants du groupe placebo. D’autre part, les résultats obtenus par l’équipe de Freund-Levi (2008) suggèrent que les symptômes psychologiques et comportementaux, (MADRS et NPI) seraient diminués plus efficacement chez les porteurs de l’ApoEε4, suite à une supplémentation combinée en ADH et AEP. 64 Durée. La durée moyenne des essais cliniques s’étend jusqu’à 21 mois pour la supplémentation en oméga-3, jusqu’à 20 mois pour la supplémentation en vitamines B, jusqu’à 42 mois pour la Vit E, et jusqu’à huit mois pour la supplémentation combinée. Seule l’équipe de Petersen (2005) s’intéresse au risque de conversion du TCL vers la démence au cours de l’essai clinique (36 mois). Le nombre de diagnostics de MA ne diffère pas entre les groupes traités (Vit E ou DNZ) et le groupe placebo. Ford et son équipe (2010) ont effectué une mesure de suivi près de huit ans après le début de l’essai clinique, réalisé auprès d’aînés sans trouble cognitif au niveau de base. Les résultats montrent que la supplémentation en vitamines B6, B9 et B12 combinées a faiblement réduit la probabilité (28%) de développer un trouble cognitif, en comparaison au placebo. Considérant que le taux de conversion du TCL vers la MA augmente au cours des cinq années suivant le diagnostic, la durée des essais cliniques s’avère trop courte pour évaluer l’effet réel de la supplémentation nutritionnelle sur l’incidence de la MA (Gauthier et al., 2006). En effet, les essais cliniques sur le TCL ont une durée moyenne de 16 mois, tout comme la durée moyenne des essais cliniques sur la MA. Or, la durée minimale recommandée pour apprécier les effets d’un traitement pharmacologique sur la progression de la MA est de deux ans (Schneider, 2010). Des essais cliniques randomisés contre placebo à plus long terme seraient donc plus fiables pour détecter les effets possibles de la supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Dosage. La présence d’une hétérogénéité dans les dosages utilisés pour chacun des suppléments étudiés, à l’exception de la Vit E, peut s’expliquer par le manque de consensus quant aux quantités optimales, et au ratio nécessaire, pour qu’un supplément ait un effet significatif sur l’organisme. Contrairement aux essais cliniques sur les interventions pharmacologiques reconnues pour la MA (IAChE et mémantine), il faut considérer que la molécule à l’étude est présente dans l’organisme des participants avant le début du traitement. Les participants ont, au départ, un taux variable de vitamines et d’oméga-3 en fonction de leur consommation alimentaire quotidienne. Un portrait détaillé des habitudes alimentaires des participants avant l’essai clinique permettrait d’identifier les participants qui ont des apports alimentaires suffisants ou ceux qui sont plus à risque de déficience. La 65 vérification de l’apport nutritionnel et de la consommation de suppléments en concomitance avec celui à l’étude n’est pas réalisée dans tous les essais cliniques. L’utilisation systématique d’un questionnaire ou d’un journal alimentaire permettrait d’augmenter la validité interne des résultats obtenus suite au traitement. Il est également fort probable qu’un supplément entraîne plus de bénéfices chez les aînés qui présentent une carence. Le bilan sanguin représente un bon moyen de définir les taux des différents nutriments au niveau de base et au terme de l’essai clinique. Des résultats obtenus suite à la supplémentation en vitamines B montrent d’ailleurs que les participants avec un taux sanguin d’Hcy plus élevé au niveau de base ont bénéficié davantage du traitement que ceux qui avaient un taux sanguin d’Hcy moins élevé. La supplémentation nutritionnelle ne devrait par ailleurs que fournir les besoins nutritionnels recommandés (Hébuterne, Alix, Raynaud-Simon, & Vallas, 2009). Il semble que ceux-ci ne diffèrent pas chez les aînés avec un diagnostic de MA, de ceux chez les aînés en bonne santé. Forces et limites de la présente recension Cette recension systématique a été réalisée avec le souci de répondre aux standards scientifiques du Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins & Green, 2011). L’utilisation d’une stratégie de recherche précise et détaillée, de façon indépendante, a permis de maximiser l’identification des essais cliniques randomisés contre placebo sur la supplémentation en oméga-3, en vitamines B et en vitamines antioxydantes. La présente recension inclut les essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle réalisés auprès de participants sans trouble cognitif, avec un diagnostic de TCL, et avec un diagnostic de MA, dans le but d’identifier la période d’intervention optimale. Les résultats obtenus montrent des bienfaits sur la cognition des participants sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL, ce qui laisse croire qu’un traitement à une phase précoce permettrait d’optimiser l’effet préventif de la supplémentation nutritionnelle sur les troubles cognitifs associés à la MA. Des critères d’inclusion/exclusion détaillés et une analyse exhaustive de la qualité méthodologique ont permis d’inclure des essais cliniques avec des devis expérimentaux à très faible risque de biais. En effet, la qualité méthodologique 66 moyenne des essais cliniques retenus est de 80,6%. La recension s’est effectuée dans plusieurs bases de données afin de recenser le plus grand nombre possible d’articles. Toutefois, aucune recherche n’a été effectuée dans le but d’inclure les études non publiées ce qui peut entraîner un biais de publication. Comme les études rapportant des résultats statistiquement significatifs sont plus souvent publiées que celles rapportant des résultats non statistiquement significatifs, le fait de ne pas prendre en compte l’ensemble de la littérature disponible peut contribuer ici à une surestimation de l’efficacité des traitements. Cependant, les essais cliniques recensés rapportent aussi des résultats non significatifs sur les variables étudiées par la présente recension ce qui rendrait le biais de publication davantage négligeable. Lors de la phase de sélection, deux essais cliniques qui utilisaient l’AAL ont été retenus même si cet antioxydant ne faisait pas partie a priori des suppléments nutritionnels étudiés dans le cadre de la recension. En fait, l’essai clinique de Shinto et ses collègues (2014) répondait à toutes les exigences de la recension pour ce qui est de la supplémentation en oméga-3. Il s’est avéré que ces chercheurs comparaient non seulement l’efficacité d’un supplément d’ADH et d’AEP à un placebo, mais s’intéressait également à l’effet ajouté d’un antioxydant, l’AAL. Suite à la décision d’analyser l’ensemble des résultats obtenus par l’équipe de Shinto (2014), il a été convenu de retenir également l’étude de Galasko et ses collègues (2012). Cette dernière répondait aux exigences de la recension en ce qui concerne la supplémentation combinée en Vit C et en Vit E, et permettait de comparer l’efficacité de l’AAL, utilisée aussi dans l’essai clinique mené par Shinto (2014). Ceci dit, aucune recherche spécifique concernant la supplémentation en AAL n’a été effectuée. Il est donc fort possible que d’autres résultats significatifs quant à l’efficacité de cet antioxydant soient présents dans la littérature. L’effet précis de l’AAL seul, ou en combinaison avec d’autres composés, ne pourra donc être déterminé qu’après une recherche exhaustive dans les différentes bases de données. Au terme de cette recension, les conclusions quant à la pertinence clinique de la supplémentation nutritionnelle demeurent limitées. L’importante variabilité méthodologique entre les différents essais cliniques retenus a rendu impossible la synthèse 67 quantitative (ou méta-analyse) des résultats. Des critères d’inclusion/exclusion quant à la durée et au dosage utilisé auraient réduit le nombre d’essais cliniques analysés, mais auraient favorisé les comparaisons possibles entre les différents essais cliniques. Le dilemme a été tranché en faveur de l’exhaustivité de la recension. Recommandations pour la recherche Considérant les résultats obtenus dans le cadre de la présente recension, il est possible de fournir quelques recommandations afin d’améliorer les essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. D’abord, il apparait nécessaire que des lignes directrices, au même titre que les essais cliniques sur le traitement pharmacologique de la MA, soient proposées. Un consensus quant à la durée, au dosage et aux mesures utilisées est primordial afin de standardiser l’étude des effets de la supplémentation nutritionnelle chez les aînés, avec ou sans trouble cognitif. De plus, l’inclusion systématique de mesures fonctionnelles et de mesures de qualité de vie, valides et standardisées, s’avère essentielle pour documenter la pertinence clinique du traitement à l’étude. Le développement de mesures spécifiques à la population âgée sans trouble cognitif ou avec un diagnostic de TCL s’avère donc nécessaire. Un mode de présentation normalisé des résultats permettrait d’accroître la possibilité d’effectuer une analyse comparative (méta-analyse) des différents suppléments utilisés dans le cadre des essais cliniques. Certains auteurs choisissent de combiner les scores à différentes mesures cognitives pour obtenir un résultat global, lié à un domaine cognitif spécifique. Cette méthode, bien qu’elle soit une alternative efficace pour limiter les erreurs de type I, s’avère parfois problématique lors de l’interprétation des résultats. En effet, il est possible de constater un manque de consensus entre les différents chercheurs quant au principal domaine cognitif évalué par une mesure spécifique. Par exemple, le résultat à la mesure de fluence verbale sert pour certains à donner un indice du langage, alors que d’autres l’utilisent comme une mesure des fonctions exécutives. La présente recension a tenté de contrer cette difficulté en utilisant une grille standard de classification des mesures cognitives pour l’analyse des résultats (Lezak et al., 2012). Toutefois, lorsque 68 le résultat à chacune des mesures utilisées n’est pas disponible, il devient impossible de statuer sur l’effet de la supplémentation nutritionnelle sur une fonction cognitive spécifique. Un consensus quant aux choix des mesures combinées, et les domaines qu’elles évaluent apparaît donc nécessaire. De plus, une attention particulière devrait être portée à la standardisation du protocole de recherche. Très peu de chercheurs fournissent des informations détaillées sur l’administration des mesures cognitives. Or, la validité des résultats obtenus à une mesure cognitive implique que les normes d’administration aient été respectées (Seron & Van der Linden, 2000). Une plus grande importance doit être accordée aux mesures biologiques dans les essais cliniques sur la supplémentation nutritionnelle. D’abord, l’appui du diagnostic de TCL ou de MA par la présence de biomarqueurs de la MA permettrait d’améliorer la sensibilité et la spécificité du diagnostic (Dubois et al., 2013). L’efficacité de la supplémentation nutritionnelle doit être appuyée par des mesures de neuroimagerie structurelle et fonctionnelle pour supporter au niveau biologique les bénéfices sur le fonctionnement cognitif des participants, puisque les symptômes cliniques, et plus particulièrement cognitifs, sont causés par des altérations neuropathologiques et neurochimiques (Truffinet, Bordet & Ménard, 2009). Recommandations cliniques Les suppléments étudiés dans le cadre de la présente recension semblent sécuritaires et bien tolérés par les participants. Les principaux effets secondaires rapportés sont les troubles gastro-intestinaux, mais surviennent chez une faible proportion de participants. Ils sont de moins grande importance que ceux associés aux IAChE et à mémantine. Il est possible d’identifier plus ou moins de bénéfices en fonction du supplément à l’étude. C’est la supplémentation en oméga-3, et en vitamines B, qui est associée au plus grand nombre de résultats significatifs, entre autres sur les mesures cognitives. Plus précisément, une forte dose d’ADH semble avoir des effets positifs surtout lorsqu’elle est combinée à une dose plus faible d’AEP. Les combinaisons de vitamines B6, B9 et B12 rapportent plus de résultats significatifs que lorsqu’elles sont utilisées séparément. Ceci dit, les tailles d’effet les plus importantes sont retrouvées avec la supplémentation combinée en ADH et en AEP, 69 chez des participants avec un diagnostic de TCL (Lee et al., 2013; Sinn et al., 2012). Il est intéressant de constater que ces bienfaits du traitement sont enregistrés sur des mesures de mémoire épisodique et des fonctions exécutives, domaines cognitifs typiquement altérés dans la MA. Toutefois, la courte durée du suivi dans ces essais cliniques ne permet pas de soutenir l’hypothèse que ce traitement a un impact préventif sur la conversion du TCL vers la MA. Il faut également considérer que la simple observation d’un changement sur une mesure cognitive constitue une évidence insuffisante pour établir la pertinence clinique du traitement. La différence observée entre les scores enregistrés avant le début de l’essai clinique et au terme de l’essai clinique doit être suffisamment importante pour avoir un réel impact sur la variable à l’étude. L’évidence statistique des bienfaits de la supplémentation nutritionnelle se doit d’être appuyée par l’ajout de mesures biologiques. Les résultats significatifs retrouvés chez les aînés avec un diagnostic de TCL doivent être répliqués dans le cadre d’essais cliniques avec des mesures d’efficacité (surtout cognitives et fonctionnelles) harmonisées, et l’ajout de mesures biologiques pour confirmer les bienfaits de la supplémentation combinée en ADH et en AEP. Un suivi à plus long terme permettrait également de mieux apprécier ses propriétés préventives, en comparant les taux de conversion vers le TCL ou la MA des participants du groupe traité et du groupe placebo. L’absence de mesures qui évaluent des domaines cognitifs spécifiques, chez les participants avec un diagnostic de MA, ne permet pas de vérifier l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle pour le traitement des troubles cognitifs. Il faut toutefois souligner que l’effet le plus important enregistré suite à l’administration d’un supplément se retrouve dans un essai clinique auprès de participants avec un diagnostic de MA. Cette efficacité concerne la capacité fonctionnelle. Elle est retrouvée avec l’administration d’un supplément combiné d’ADH et d’AEP, et d’un supplément combiné d’ADH, d’AEP et d’AAL (Shinto et al., 2014). D’autres essais cliniques sur la MA rapportent aussi des résultats significatifs sur les mesures fonctionnelles, suite à la supplémentation en vitamines B9 (Connelly et al., 2008) et en Vit E (Dysken et al., 2014). La littérature suggère d’ailleurs que se sont souvent les améliorations au plan cognitif qui entraînent des améliorations au plan fonctionnel (Diamond, 2011; Schneider, 2010). Il est donc possible de soumettre l’hypothèse que l’utilisation d’une batterie de tests neuropsychologiques dans les essais cliniques sur la MA aurait permis d’identifier des effets positifs de la supplémentation 70 nutritionnelle sur des fonctions cognitives spécifiques. L’amélioration de la capacité fonctionnelle chez les participants avec un diagnostic de MA aurait pu correspondre à une amélioration des fonctions cognitives, si des mesures plus spécifiques que le MMSE ou l’ADAS-Cog avaient été utilisées. Par le fait même, les essais cliniques réalisés auprès des aînés avec un diagnostic de TCL qui montrent des bénéfices de la supplémentation nutritionnelle sur des fonctions cognitives spécifiques auraient peut-être pu enregistrer des améliorations sur des mesures fonctionnelles validées auprès de cette population. Ces mesures fonctionnelles devront donc être développées pour les recherches futures. 71 Conclusion L’objectif de ce mémoire doctoral était de faire une analyse exhaustive et une synthèse critique des études sur l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans la prévention et le traitement des troubles cognitifs associés à la MA. Il a été possible de constater des bienfaits suite à l’administration de suppléments d’oméga-3, de vitamines B (B6, B9 et B12) ou de vitamines antioxydantes (Vit C et Vit E), chez les aînés avec ou sans trouble cognitif, sur différentes mesures d’efficacité. La présence d’une importante hétérogénéité dans le choix de ces mesures limite toutefois les comparaisons possibles entre les essais cliniques. Néanmoins, des effets positifs importants sont retrouvés à des mesures de mémoire épisodique et des mesures des fonctions exécutives chez les participants avec un diagnostic de TCL. Ces bienfaits surviennent suite à l’administration de suppléments combinés d’ADH et d’AEP. Il est intéressant de constater que ces résultats significatifs touchent des domaines cognitifs typiquement altérés dans la MA, ce qui suggèrent un effet préventif possible sur les troubles cognitifs associés à la MA. Ces données prometteuses devront toutefois être répliquées et appuyées par l’harmonisation du protocole de recherche et l’ajout de mesures biologiques dans les essais cliniques futurs. L’absence de mesures cognitives spécifiques dans les essais cliniques sur la MA ne permet pas de commenter l’efficacité de la supplémentation nutritionnelle dans le traitement des troubles cognitifs. Toutefois, des résultats intéressants sont obtenus sur des mesures fonctionnelles auprès des participants avec un diagnostic de MA. Cet effet bénéfique laisse croire à un impact positif de la supplémentation nutritionnelle sur la symptomatologie de la MA, et ajoute à la pertinence clinique de ce traitement. De plus, l’amélioration de la capacité fonctionnelle des aînés atteints de la MA est non négligeable considérant que la diminution de l’autonomie a une incidence sur la qualité de vie de la personne atteinte de MA et de son entourage, et qu’elle est un facteur prédictif de l’institutionnalisation (Zhu et al., 2008; Alzheimer’s Association 2014). Cette recension systématique constitue par conséquent une source d’information pertinente pour les chercheurs et les cliniciens qui travaillent auprès de la population âgée, à risque de déclin cognitif et de MA. Un suivi précoce et étroit de l’apport et des besoins 72 nutritionnels des aînés, avec ou sans trouble cognitif, s’avère nécessaire. La prévention de la déficience nutritionnelle constitue un moyen efficace pour limiter les effets délétères possibles de cette condition sur la santé physique, le fonctionnement cognitif et l’installation d’un processus neuropathologique. Comme ce risque est élevé dans la population atteinte de MA, la combinaison de suppléments nutritionnels avec les IAChE s’avère une option intéressante. Ce traitement pourrait optimiser les bienfaits de la pharmacologie sur la santé physique et cognitive, la capacité fonctionnelle, et la qualité de vie de ces aînés. 73 RÉFÉRENCES Les références précédées d’un astérique (*) sont celles inclues dans la recension systématique. Agence de la santé publique du Canada. (2011). Le diabète au Canada : perspectives de santé publique sur les faits et chiffres. Consulté le 02 juillet 2015 de http://www.phacaspc.gc.ca/cd-mc/publications/diabetes-diabete/facts-figures-faits-chiffres-2011/cphoacsp-fra.php. *Aisen, P.S., Schneider, L.S., Sano, M., Diaz-Arrastia, R., van Dyck, C.H., Weiner, M.F. et al. (2008). High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA, 300(15), 1774-83. doi: 10.1001/jama.300.15.1774. Albert, M.S., Dekosky, S.T., Dickson, D., Dubois, B. Feldman, H.H., Fox, N.C., et al. (2011). The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dementia, 7(3), 270-9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008. Alzheimer’s Association. (2014). Alzheimer’s Disease Fact and Figures, Alzheimer’s & Dementia, 10(2), 1-80. Alzheimer Society of Canada. (2010). Rising Tide : The Impact of Dementia on Canadian ; Executive Summary. Alzheimer Society of Canada, 1-24. American Psychiatric Association. (2000). Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4e édition, DSM-IV-TR. Paris : Masson. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th edition. Washington, DC : American Psychiatric Association. Andrès, E., Affenberger, S., Vinzio, S., Kurtz, J.E., Noel, E., Kaltenbach, G., Maloisel, F., Schlienger, J.L. & Blicklé, J.F. (2005). Food-cobalamin malabsorption in elderly patients : clinical manifestations and treatment. American Journal of Medicine, 118(10), 1154-1159. Apostolova, L.G. & Cummings, J.L. (2008). Neuropsychiatric manifestations in mild cognitive impairment : a systematic review of the literature. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 25(2), 115-126. Ashford, J.W., Kolm, P., Colliver, J.A., Bekian, C. & Hsu, L.-N. (1989). Alzheimer Patient Evaluation and the Mini-Mental State: Item Characteristic Curve Analysis. Journal of Gerontology : Psychological Sciences, 44(5), 139-146. 74 Barberger-Gateau, P., Samieri, C., Féart, C. & Plourde, M. (2011). Dietary omega 3 polyunsaturated fatty acids and Alzheimer’s disease : interaction with apolipoprotein E genotype. Current Alzheimer Research, 8(5), 479-491. Barnes, D.E. & Yaffe, K. (2011). The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence. Lancet, 10, 819-828. Bear, M.F., Connors, B.W. & Paradiso, M.A. (2007). Neurosciences à la découverte du cerveau. 3e édition, France : Éditions Pradel. Benton, A.L., Hamsher, K. & Sivan, A.B. (1994). Multilingual Aphasia Examination (3rd ed.) AJA Associates, Iowa City, IA. Bertone-Johnson, E.R. (2009). Vitamin D and the occurrence of depression : causal association or circumstantial evidence?. Nutrition Reviews, 7(8), 481-92. Birks, J. (2012). Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. The Cochrane Database Systematic Reviews, 5, 1-99. Braak, H. & Braak, E. (1996). Evolution of the neuropathology of Alzheimer’s disease. Acta Neurologica Scandinavica Supplement, 165, 3-12. Brandt, J. & Benedict, R. (2001). Hopkins Verbal Learning Test-Revised: Professional Manual. Florida: PAR. Brandt, J., Spencer, M. & Folstein, M. (1988). The Telephone Interview for Cognitive Status. Neuropsychiatry Neuropsychology and Behavioral Neurology Journal, 1, 111–117. Cardebat, D., Doyon, B., Puel, M., Goulet, P., Joanette, Y. (1990). Formal and semantic lexical evocation in normal subjects. Performance and dynamics of production as a function of sex, age and educational level. Acta Neurologica Belgica, 90(4), 207-217. Cohen, J. (1992). A power prime. Psychological Bulletin, 112(1) 155-9. *Connelly, P.J., Prentice, N.P., Cousland, G. & Bonham, J. (2008). A randomised doubleblind placebo-controlled trial of folic acid supplementation of cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 23(2), 155-60. Cooper, C., Sommerlad, A., Lyketsos, C.G., Livingston, G. (2015). Modifiable predictors of dementia in mild cognitive impairment : a systematic review and meta-analysis. The American Journal of Psychiatry, 172(4), 323-334. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.140 70 878. Corbett, A. & Ballard, C. (2012). New and emerging treatments for Alzheimer’s disease. Expert opinion on Emerging Drugs, 17(2), 147-156. 75 Cummings, J.L., Isaacson, R.S., Schmitt, F.A. & Velting, D.M. (2015). A practical algorithm for managing Alzheimer’s disease : what, when, and why ?. Annals of Clinical and Translational Neurology, 2(3), 307-323. doi: 10.1002/acn3.166. Cummings, J.L., Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, D.A. & Gornbein, J. (1994). The Neuropsychiatric Inventory: Comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology, 44, 2308-2314. Cunningham, E.L., McGuinness, B, Herron, B & Passmore, A.P. (2015). Dementia. Ulster Medical Journal, 84(2), 79-87. Dangour, A.D., Allen, E., Richards, M., Whitehouse, P. & Uauy, R. (2010). Design considerations in long-term intervention studies for the prevention of cognitive decline or dementia. Nutrition Review, 68(Suppl. 1), S16 – S21. doi: 10.1111/j.1753-4887. 2010. 00330.x. *Dangour, A.D., Allen, E., Elbourne, D., Easey, N., Fletcher, A.E., Hardy, P., et al. (2010). Effect of 2-y n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cognitive function in older people: a randomized, double-blind, controlled trial. The American Journal of Clinical Nutrition, 91(6):1725-32. doi: 10.3945/ajcn.2009.29121. Daviglus, M.L., Plassman, B.L., Pirzada, A., Bell, C.C., Bowen, P.E., Burke, J.R., et al., (2001). Risk factors and preventive interventions for Alzheimer disease: state of the science. Archives of Neurology, 68(9):1185-90. doi: 10.1001/archneurol.2011.100. Davis, K.L., Marin, D.B., Kane, R., Patrick, E.R., Raskind, M.A. & Puder, K.L. (1997). The Caregiver Activity Survey (CAS): development and validation of a new measure for caregivers of persons with Alzheimer's disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 12(10), 978-988. Delis, D.C., Kramer, J.H., Kaplan, E. & Ober, B.A. (2000). California Verbal Learning Test Second-Edition (CVLT): Adult version (Research ed.). San Antonio, TX: Psychological Corporation. de Jager, C.A. (2014). Critical levels of brain atrophy associated with homocysteine and cognitive decline. Neurobiology of Aging, 35, S35-S39. *de Jager, C.A., Oulhai, A., Jacoby, R., Refsum, H. & Smith, A.D. (2012). Cognitive and clinical outcomes of homocysteine-lowering B-vitamin treatment in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. International Journal of Geriatric Psychiatry, 27(6), 592-600. doi: 10.1002/gps.2758. Dennehy, C. & Tsourounis, C. (2010). A review of select vitamins and minerals used by postmenopausal women. Maturitas, 66(4), 370-80. Diamond, J. (2011). Rapport sur la maladie d’Alzheimer et la recherche actuelle. Société 76 Alzheimer du Canada. http://www.alzheimer.ca/fr/ww/chapterson/guelph/Research/Alzheimer-s-disease-research.Consulté le 02 juillet 2015. Dubois, B., Feldman, H.H., Jacova, C., Cummings, J.L., Dekosky, S.T., Barberger-Gateau, P., et al. (2010). Revising the definition of Alzheimer’s disease : a new lexicon. Lancet Neurology, 9(11), 1118-1127. Dubois, B., Epelbaum, S., Santos, A., Di Stefano, F., Julin, A., Michon, A., et al. (2013). Alzheimer disease : from biomarkers to diagnosis. Revue Neurologique (Paris), 169(10), 744-751. doi: 10.1016/j.neurol.2013.07.016. *Durga , J., van Boxtel, M.P., Schouten, E.G. Kok, F.J., Jolles, J., Katan, M.B., Verhoef, P. (2007). Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet, 369(9557), 208-16. Duthie, A., Chew, D. & Soiza, R.L. (2011). Non-psychiatric comorbidity associated with Alzheimer’s disease. QJM, 104(11), 913-920. doi: 10.1093/qjmed/hcr118. *Dysken M.W., Guarino P.D., Vertrees J.E. Asthana, S., Sano, M., Llorente, M., et al., (2014). Vitamine E and memantine in Alzheimer’s disease : clinical trial methods and baseline date. Alzheimers Dementia, 10(1), 36-44. doi: 10.1016/j.jalz.2013.01.014. *Dysken, M.W., Sano, M., Asthana, S., Vertrees, J.E., Pallaki, M., Llorente, M., et al. (2014). Effect of vitamin E and memantine on functional decline in Alzheimer disease: the TEAM-AD VA cooperative randomized trial. JAMA, 311(1), 33-44. doi: 10.1001/jama.2013.282834. Engelborghs, S., Gilles, C., Ivanoiu, A. & Vandewoude,M. (2014). Rationale and clinical data supporting nutritional intervention in Alzheimer’s disease. Acta Clinica Belgica, 69(1), 17-24. doi: 10.1179/0001551213Z.0000000006. Erikson, K.I., Miller, D.L. & Roecklein, K.A. (2011). The aging hippocampus : interactions between exercise, depression, and BDNF. Neuroscientist, 18(1), 82-97. doi: 10.1177/1073858410397054. Eshkoor, S.A., Hamid, T.A., Mun, C.Y. & Ng, C.K. (2015). Mild cognitive impairment and its management in older people. Clinical Interventions in Aging, 10, 687-693. doi: 10.2147/CIA.S73922. *Eussen, S.J., de Groot, L.C., Joosten, L.W., Bloo, R.J., Clarke, R., Ueland, P.M. (2006). Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency : a randomized, placebo-controlled trial. The American Journal of Clinical Nutrition, 84(2), 361-70. Fernandez, M., Gorbatt, A.L., Balana, M. : COOPERA Study Group. (2010). Behavioural 77 symptoms in patients with Alzheimer’s disease and their association with cognitive impairment. BMC Neurology, 10(87), 1-9. doi: 10.1186/1471-2377-10-87. Fleminger, S., Oliver, D.L., Lovestone, S. Rabe-Hesketh, S. & Giora, A. (2003). Head injury as a risk factor for Alzheimer’s disease: the evidence 10 years on a partial replication. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 74, 857–862. Folstein, M.F., Folstein, S.E. & McHugh, P.R. (1975). “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12, 189-198. *Ford, A.H., Flicker, L., Alfonso, H., Thomas, J., Clarnette, R., Martins, R., Almeida, O.P. (2010). Vitamins B(12), B(6), and folic acid for cognition in older men. Neurology, 75(17), 1540-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f962c4 Francis, P.T., Ramirez, M.J. & Lai, M.K. (2010). Neurochemical basis for symptomatic treatment of Alzheimer's disease. Neuropharmacology, 59, 221-229. Freedman, M., Leach, L., Kaplan, E., et al. (1994). Clock drawing : A neuropsychological analysis. New York: Oxford University Press. *Freund-Levi, Y., Eriksdotter-Jönhagen, M., Cederholm, T., Basun, H., Faxén-Irving, G., Garlind, A., et al. (2006). Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Archives of Neurology, 63(10), 1402-1408. *Freund-Levi, Y., Basun, H., Cederholm, T., Faxén-Irving, G., Garlind, A., Grut, M., et al. (2008). Omega-3 supplementation in mild to moderate Alzheimer’s disease : effects on neuropsychiatric symptoms. International Journal Geriatric Psychiatry, 23(2), 161169. Galasko, D., Bennett, D., Sano, M., Ernesto, C., Thomas, R., Grundman, M. & Ferris, S. (1997). An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Disease and Associated Disorders, 11(Suppl 2), S33-39. *Galasko, D.R., Peskind, E., Clark, J.F., Quinn, J.F., Ringman, J.M., Jicha, G.A., et al. (2012). Antioxidants for Alzheimer disease: a randomized clinical trial with cerebrospinal fluid biomarker measures. Archives of Neurology, 69(7), 836-41. Garcia, A., Paris-Pombo, A., Evans, L., Day, A. & Freedman, M. (2002). Is low-dose oral cobalamin enough to normalize cobalamin function in older people?. Journal of the American Geriatrics Society, 50(8), 1401-1404. Gauthier, S., Reisberg, B., Zaudig, M., Petersen, R.C., Ritchie, K., Broich, K., et al. (2006). Mild cognitive impairment. Lancet, 367, 1262-1270. 78 Gauthier, S., Patterson, C., Chertkow, H., Gordon, M., Herrmann, N., Rockwood, K., et al. (2012). 4th Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia. Canadian Journal of Neurological Sciences, 39(6), S1-8. Geda, Y., Schneider, L.S., Gitlin, L.N., Miller, D.S., Smith, G.S., Bell, J., et al. (2013). Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease : past progress and anticipation of the future. Alzheimer’s & Dementia, 9(5), 602-608. doi: 10.1016/j.jalz.2012.12.001. Gélinas, I., Gauthier, L., McIntyre, M. & Gauthier, S. (1999). Development of a functional measure for persons with Alzheimer's disease: the disability assessment for dementia. Americam Journal of Occupational Therapy, 53(5), 471-481. Gilewski, M.J. & Zelinski, E.M. (1988). Memory Functioning Questionnaire (MFQ). Psychopharmacology Bulletin, 24, 665-670. Gillette Guyonnet, S., Abellan Van Kan, G., Andrieu, S., Barberger Gateau, P., Berr, C., Bonnefoy, M., et al. (2007). IANA task force on nutrition and cognitive decline with aging. The Journal of Nutrition, Health and Aging, 11(2), 132-152. Grimm, A., Lim, Y.A., Mensah-Nyagan, A.G., Götz, J. & Eckert, A. (2012). Alzheimer’s disease, oestrogen and mitochondria : an ambigous relationship. Molecular Neurobiology, 46(1), 151-60. Guerreiro, R., Bras, J., Toombs, J., Heslegrave, A., Hardy, J. & Zetterberg, H. (2015). Genetic Variants and Related Biomarkers in Sporadic Alzheimer's Disease. Current Medicine Genetic Reports, 3, 19-25. Hamer, M. & Chida, Y. (2009). Physical activity and risk of neurodegenerative disease : a systematic review of prospective evidence. Psychological Medicine, 39(1), 3-11. doi: 10.1017/S0033291708003681. Hébuterne, X., Alix, E., Raynaud-Simon, A. & Vallas. B. (2009). Traité de nutrition de la personne âgée. Paris : Springer. Herrmann, N., Chau, S.A., Kircanski, I. & Lanctôt, K. (2011). Current and Emerging Drug Treatment Options for Alzheimer’s Disease. Drugs, 71(15), 2031-2065. Herrmann, N., Li, A. & Lanctôt, K. (2011). Memantine in dementia: a review of the current evidence. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 12(5), 787-800. Hiebert, J.B., Shen, Q., Thimmesch, A.R. & Pierce, J.D. (2015). Traumatic Brain injury and Mitochondrial Dysfunction. The American journal of the medical science, 350(2), 132-138. doi: 10.1097/MAJ.0000000000000506. Higgins, J.P.T. & Green, S. (2011). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration. Available from www.cochrane- 79 handbook.org. Hodkinson, H.M. (1972). Evaluation of a mental test score for assessment of mental impairment in the elderly. Age and Ageing, 1, 233-238. Hooijmansa, C.R, Pasker-de Jongb, P.C., de Vries R.B. & Ritskes-Hoitingaa, M. (2012). The Effects of Long-Term Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Cognition and Alzheimer’s Pathology in Animal Models of Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer’s Disease, 28, 191-209. Huang, T.L. (2010). Omega-3 fatty acids, cognitive decline, and Alzheimer’s disease : a critical review and evaluation of the literature. Journal of Alzheimer’s Disease, 21(3), 673-690. doi: 10.3233/JAD-2010-090934. Jolles, J., Houx, P.J., van Boxtel, M. P. J., & Ponds, R. W. H. M. (1995). The Maastricht Aging Study: Determinants of cognitive aging. Maastricht, the Netherlands: Neuropsychology Publishers. Jorm, A.F. & Korten, A.E. (1988). Assessment of cognitive decline in the elderly by informant interview. The British Journal of Psychiatry, 152, 209-213. Kaplan, E.F., Goodglass, H. & Weintraub, S. (1983). The Boston Naming Test (2nd ed.). Philadelphia: Lea & Febiger. Katz, S., Down, T.D., Cash, H.R., & Grotz, R.C. (1970). Progress in the development of the index of ADL. The Gerontologist, 10(1), 20-30. Kivipelto, M., Annerbo, S., Hultdin, J., Bäckman, L., Viitanen, M., Fratiglioni, L. & Lökk, J. (2009). Homocysteine and holo-transcobalamin and the risk of dementia and Alzheimers disease: a prospective study. European Journal of Neurology, 16(7), 808813. Kluger, A., Ferris, S.H., Golomb, J., Mittelman, M.S. & Reisberg, B. (1999). Neuropsychological prediction of decline to dementia in nondemented elderly. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 12(4), 168–179. doi: 10616864. Epub 2000/01/05. Lachner, C., Steinle, N.I. & Regenold, W.T. (2012). The neuropsychiatry of vitamin B12 deficiency in elderly patients. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 24(1), 5-15. Langa K.M. & Levine D.A. (2014) The diagnosis and management of mild cognitive impairment: a clinical review. JAMA, 312(23), 2551-61. doi: 10.1001 /jama. 2014.13806. 80 Lawton, M.P., & Brody, E.M. (1969). Assessment of older people: Self-maintaining and instrumental activities of daily living. The Gerontologist, 9(3), 179-186. Lee, H.A. & Hugues, D.A. (2002). Alpha-lipoic acid modulates NF-kappaB activity in human monocytic cells by direct interaction with DNA. Experimental Gerontology, 37(2-3), 401-410. *Lee, L.K., Shahar, S., Chin, A.V. & Yusoff, N.A. (2014). Docosahexaenoic acidconcentrated fish oil supplementation in subjects with mild cognitive impairment (MCI) : a 12-month randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology, 225(3), 605-12. doi: 10.1007/s00213-012-2848-0. Leplège, A., Ecosse, E, Verdier, A. & Perneger, T.V. (1998). The French SF-36 Health Survey: translation, cultural adaptation and preliminary psychometric evaluation. Journal of Clinical Epidemiology, 51(11), 1013-1023. Lezak, M.D., Howieson, D.B., Bigler, E.D. & Tranel, D. (2012). Neuropsychological Assessment, 5th edition, New York : Oxford University Press. Lischka, A.R., Mendelsohn, M., Overend, T. & Forbes, D. (2012). A systematic review of screening tools for predicting the development of dementia. Canadian Journal on Aging, 31(1), 295-311. doi: 10.1017/S0714980812000220. Logsdon, R.G., Gibbons, L.E., McCurry, S.M., & Teri, L. (1999). Quality of life in Alzheimer's disease: Patient and caregiver reports. Journal of Mental Health & Aging, 5(1), 21-32. Lopez, O.L., Becker, J.T., Wahed, A.S., Saxton, J., Sweet, R.A., Wolk, D.A., Klunk, W. & Dekosky, S.T. (2009). Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 80(6), 600-607. Luchsinger, J.A. & Mayeux, R. (2004). Dietary factors and Alzheimer’s disease. Lancet Neurology, 3(10), 579-587. Martin, L. (2010). Les antioxydants. Paris, France: Éditions Dangles. McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D. & Stadlan, EM. (1984). Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease : report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department od Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology, 34(7), 939-944. McKhann, G.M., Knopman, D.S., Chertkow, H., Hyman, B.T., Jack, C.R Jr., Kawas, C.H., et al. (2011). The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease : recommendations from for the National Instituteon Aging-Alzheimer’s Association 81 workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 7(3), 263-269. Morris, M.C. (2009). The role of nutrition in Alzheimer's disease: epidemiological evidence. European Journal of Neurology, 16(Suppl 1), 1-7. Morris, M.C. (2012). Nutritional determinants of cognitive aging and dementia. The Proceedings of the Nutrition Society, 71(1), 1-13. *Mahmoudi, M.J., Hedayat, M., Sharifi, F., Mirarefin, M., Nazari, N., Mehrdad, N., et al., (2014) . Effect of low dose ω-3 poly unsaturated fatty acids on cognitive status among older people: a double-blind randomized placebo-controlled study. Journal of Diabetes and Metabolic Disorders, 13(1), 34. doi: 10.1186/2251-6581-13-34. Martin, A., Youdim, K., Szprengiel, A., Shukitt-Hale, B. & Joseph, J. (2002). Roles of vitamins E and C on neurodegenerative diseases and cognitive performance. Nutrition Reviews, 60(10), 308-326. *McMahon, J.A., Green, T.J., Skeaff, C.M., Knight, R.G., Mann, J.I. & Williams, S.M. (2006). A controlled trial of homocysteine lowering and cognitive performance. The New England Journal of Medicine, 354(26), 2764-2772. McNair, D.M., Lorr, M. & Droppleman, L.F. (1971). Manual for the Profile of Mood States. San Diego, CA: Educational an Industrial Testing Services. Meins, W., Müller-Thomsen, T. & Meier-Baumgartner, H.P. (2000). Subnormal serum vitamin B12 and behavioural and psychological symptoms in Alzheimer's disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 15(5), 415-418. Mitchell, R.A., Herrmann, N. & Lanctôt, K.L. (2011). The role of dopamine in symptoms and treatment of apathy in Alzheimer’s disease. CNS Neusciences & Therapeutics, 17(5), 411-427. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00161.x. Mohs, R.C. (1994). Administration and scoring manual for the Alzheimer’s Disease Assessment Scale Revised. New York : Mt. Sinai School of Medicine. Moncrieff, J., Churchill, R., Crummond, C. & McGuire, H. (2001). Development of a quality assessment instrument for trials of treatments for depression and neurosis. International Journal of Methods in Psychiatric Research. 10(3), 126-133. Montgomery, S.A. & Asberg, M. (1979). A new depression scale designed to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry, 134(4), 382-89. doi=10.1192/bjp.134.4.382. Moore, E., Mander, A., Ames, D., Carne, R., Sanders, K. & Watters, D. (2012). Cognitive impairment and vitamin B12 : a review. International Psychogeriatrics, 24(4), 541556. 82 Morris, J.C. (1993). The Clinical Demantia Rating Scale (CDR): Current version and scoring rules. Neurology, 43, 2412-2414. Morris, M.C., Evans, D.A., Benias, J.L., Tangney, C.C. & Wilson, R.S. (2002). Vitamin E and cognitive decline in older persons. Archives of Neurology, 59(7), 1125-1132. Morris, M.C. (2009). The role of nutrition in Alzheimer’s disease : epidemiological evidence. European Journal of Neurology, Suppl 1, 1-7. doi: 10.1111/j.14681331.2009.02735.x. Ogawa, S. (2014). Nutritional management of older adults with cognitive decline and dementia. Geriatrics & Gerontology International, Suppl 2, 17-22. doi: 10.1111/ggi.12252. Okun, J.G., Hörster, F., Farkas, L.M., Feyh, P., Hinz, A., Sauer, S., Hoffmann, G.F., Unsicker, K., Mayatepek, E. & Kölker, S. (2002). Neurodegeneration in methylmalonic aciduria involves inhibition of complex II and the tricarboxylic acid cycle, and synergistically acting excitotoxicity. The Journal of Biological Chemistry, 277(17), 14674-14680. Organisation mondiale de la santé. (2011). Bulletin de l’organisation mondiale de la santé. Consulté le 09 juillet 2015 de http://www.who.int/bulletin/volumes/89/2/10-079947ab/fr/. Osterrieth, P.A. (1944). Le test de copie d’une figure complexe : Contribution à l’étude de la perception et de la memoire, Archives de Psychologie, 30, 286–356. Otaegui-Arrazola, A., Amino, P., Elbusto, A., Urdaneta, E & Martinez-Lage, P. (2014). Diet, cognition, and Alzheimer’s disease : fodd for thought. European Journal of Nutrition, 53(1), 1-23. doi: 10.1007/s00394-013-0561-3. Petersen, R.C., Smith, G.E., Waring, S.C., Ivnik, R.J., Tangalos, E.G. & Kokmen, E. (1999). Mild cognitive impairment : clinical characterization and outcome. Archives of Neurology, 56, 303-308. Petersen, R.C. (2004). Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of Internal Medicine, 256(3), 183-194. doi:10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x. *Petersen, R.C., Thomas, R.G., Grundman, M., Bennett, D., Doody, R., Ferris. S., et al., (2005). Vitamin E and donépézil for the treatment of mild cognitive impairment. The New England Journal of Medicine, 352(23), 2379-88. Piazza-Gardner, A.K, Gaffud, J.B. & Barry, A.E. (2013). The impact of alcohol on Alzheimer's disease : A systematic review. Aging & Mental Health, 17(2), 133-146. Polidori, M.C., Pientka, L. & Mecocci, P. (2012). A Review of the Major Vascular Risk 83 Factors Related to Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 32, 521–530. Proteus, S.D. (1959). The Maze Test and clinical psychology. Palo Alto, CA: Pacific Books. Praticò, D. (2008). Evidence of oxidative stress in Alzheimer’s disease and antioxidant therapy: lights and shadows. Annals of the New York Academy of Sciences, 1147, 7078. doi : 10.1196/annals.1427.010. *Quinn, J.F., Raman, R., Thomas, R.G., Yurko-Mauro, K., Nelson, E.B., Van Dyck, C., et al., (2010). Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA, 304(17), 1903-1911. doi: 10.1001/jama.2010.1510. Radloff, L.S. (1977). The CES-D Scale: A Self-Report Depression Scale for Research in the General Population, Applied Psychological Measurement, 1, 385-401. Raven, J.C. (1960), Guide to the Standard Progressive Matrices. London: GB: HK. Lewis. Reisberg, B., Ferris, S.H., de Leon, M.J. & Crook, T. (1982). The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. American Journal of Psychiatry, 139, 1136-1139. Reitan, R.M. (originally part of the Army Individual Test Battery). (1944). Trail Making Test (TMT). Reitan Neuropsychology Laboratory (originally published by Adjutant General’s Office, War Department, U.S. Army in 1944), http://www.health.utah.edu/occupational-therapy/files/evalsrevies/tmt.pdf. Reitz, C., den Heiier, T., van Dujin, C., Hofman, A. & Breteler, M.M. (2007). Relation between smoking and risk of dementia and Alzheimer disease: the Rotterdam Study. Neurology, 4(10), 998-1005. Rey, A. (1941). L’examen psychologique dans les cas d’encéphalopathie traumatique. Archives de Psychologie, 28, 286-340. Rey, A. (1964). L’examen clinique en psychologie. Paris: Presses Universitaires de France. Robertson, I.H. (2013). A noradrenergic theory of cognitive reserve: implications for Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging, 34(1), 298-308. Rosen, W.G., Mohs, R.C. & Davis, K.L. (1984). A new rating scale for Alzheimer’s disease. American Journal of Psychiatry, 141, 1356-1364. Rosenberg, I.H. & Miller, J.W. (1992). Nutritional factors in physical and cognitive functions of elderly people. The American Journal of Clinical Nutrition, 55(6) S12371243. 84 Rosenthal, M.J. & Goodwin, J.S. (1985). Cognitive effects of nutritional deficiency. Advances in nutritional research, 7, 71-100. Rovio, S., Spluber, G., Nieminen, L.J., Niskanen, E., Winblad, B., Tuomilehto, J., et al. (2010). The effect of midlife physical activity on structural brain changes in the elderly. Neurobiology of Aging, 31(11), 1927-1936. doi: 10.1016/j. neurobiolaging. 2008.10.007. Rozzini, L., Chilvo, V.C., Bertoletti, E., Conti, M., Delrio, I., Trabucchi, M., et al. (2008). The importance of Alzheimer disease assessment scale-cognitive part I predicting progress for amnestic mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Journal of Geriatric Psychiatric, 21(4), 261-267. Rusanen, M., Kivipelto, M. Quesenberry, C.P., Zhou, J. & Whitmer, R.A. (2011). Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer disease and vascular dementia. Archives of Internal Medicine, 171(4), 333-9. Sabbagh, M.N., Tyas, S.L., Emery, S.C., Hansen, L.A., Alford, M.F., Reid, R.T., Tiraboschi, P. & Thal, L.J. (2005). Smoking affects the phenotype of Alzheimer’s disease. Neurology, 12(7), 1301-3. Samieri, C., Maillard, P., Crivello, F., Proust-Lima, C., Peuchant, E., Helmer, C., et al. (2012). Plasma long-chain omega-3 fatty acids and atrophy of the medial temporal lobe. Neurology, 79(7), 642-650. doi: 10.1212/WNL.0b013e318264e394. Santé Canada. (2003). Canadian Guidelines for Body Weight Classification in Adults. Ottawa, Canada: Health Canada Publications Centre; Publication ID No. 4645. ISBN 0-662-33431-0. http://www.hc-sc.gc.ca/fn-an/nutrition/weights-poids/guide-ldadult/qa-qr-pub-fra.php Schippling, S., Kontush, A., Arlt, S., Buhmann, C., Sturenburg, H., Mann, U., MullerThomsen, T. & Beisiegel, U. (2000). Increased lipoprotein oxidation in Alzheimer’s disease. Free Radical Biology & Medicine, 28, 351-360. Schneider, L.S. (2010). The Potential and Limits for Clinical Trials for Early Alzheimer’s Disease and Some Recommendations. J Nutri Health Aging, 14 (4), 295-298. Seron, X. & Van der Linden, M. (2000). Traité de Neuropsychologie Clinique. Tome I. Évaluation. Marseille: Solal. Sharp, E.S. & Gatz, M. (2011). Relationship between education and dementia : an updated systematic review. Alzheimer’s Disease and Associated Disorders, 25(4), 289-304. doi: 10.1097/WAD.0b013e318211c83c Sheikh, J.I. & Yesavage, J.A. (1986). Geriatric Depression Scale (GDS) : Recent evidence and development of a shorter version. In Clinical gerontology : a guide to assessement 85 and intervention. New York: Haworth Press. *Shinto, L., Quinn, J., Montine, T., Dodge, J., Woodward, W., Baldauf-Wagner, S., et al. (2014). A randomized placebo-controlled pilot trial of omega-3 fatty acids and alpha lipoic acid in Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 38(1), 111-20. doi: 10.3233/JAD-130722. Simard, M. & van Reekum, R. (1999). Memory Assessment in Studies of CognitionEnhancing Drugs for Alzheimer’s disease. Drugs and Aging, 14(3), 197-230. *Sinn, N., Milte, C.M., Street, S.J., Buckley, J.D., Coates, A.M., Petkoy, J. & Howe, P.R. (2012). Effects of n-3 fatty acids, EPA v. DHA, on depressive symptoms, quality of life, memory and executive function in older adults with mild cognitive impairment: a 6-month randomised controlled trial. The British Journal of Nutrition, 107(11), 168293. doi: 10.1017/S0007114511004788. Smith, A. (1982). Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Manual (revised). Los Angeles: Western Psychological Services. Smith, A.D. (2008). The worldwide challenge of the dementias : a role for B vitamins and homocysteine ?. Food and Nutrition Bulletin, 29(Suppl 2), S143-172. *Smith, A.D., Smith, S.M., de Jager, C.A., Whitbread, P., Johnston, C., Agacinski, G. et al., (2010). Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One, 5(9), 1-10. doi: 10.1371/journal.pone.0012244. Sofi, F., Macchi, C., Abbate, R., Gensini, G.F. & Casini, A. (2013). Mediterraneen diet and health. Biofactors, 39, 335-342. Spiegel, R., Brunner, C., Ermini-Fünfschilling, D., Monsch, A., Notter, M., Puxty, J. & Tremmel, L. (1991). A New behavioral assessment scale for geriatric out- and inpatients : the NOSGER Nurses’Observation Scale for Geriatric Patients. Journal of the American Geriatric Society, 39(4), 339-347. Stahl, S.M. (2015). Psychopharmacologie essentielle : Bases neuroscientifiques et applications pratiques. 4e Édition, Paris, Lavoisier : Médecine Sciences Publications. Stahl, S.M. (2014). Stahl’s essential psychopharmacology : Prescriber’s guide, 5th edition. New York, US: Cambridge University Press. Stern, Y. (2012). Cognitive reserve in ageing and Alzheimer's disease. Lancet Neurology, 11(11), 1006-1112. Stern, Y., Hesdorffer, D., Sano, M. & Mayeux, R. (1990). Measurement and prediction of functional capacity in Alzheimer’s disease. Neurology, 40, 8-14. 86 Stroop, J.R. (1935). Studies of interference in serial verbal reactions. Journal of Experimental Psychology, 18, 643-662. Tan, Z.S., Harris, W.S., Beiser, A.S., Au, R., Himali, J.J., Debette, S. (2012). Red blood cell w-3 fatty acid levels and markers of accelerated brain aging. Neurology, 78(9), 658664. doi: 10.1212/WNL.0b013e318249f6a9. Truffinet, P., Bordet, R. & Ménard, J. (2009). Relevance of the Evaluation Criteria Used in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease. Clinical Pharmacology, 64(3), 145-148. doi: 10.2515/therapie/2009020. Uauy, R & Dangour, A.D. (2006). Nutrition in brain development and aging : role of essential fatty acids. Nutrition Reviews. 64(5), S24-33. *van de Rest, O., Geleijnse, J.M., Kok, F.J., van Staveren, W.A., Dullemeiier, C., OldeRikkert, M.G., et al., (2008a). Effect of fish oil on cognitive performance in older subjects: a randomized, controlled trial. Neurology, 71(6), 430-8. doi: 10.1212/01.wnl.0000324268.45138.86. *van De Rest, O., Geleijnse, J.M., Kok, F.J., van Staveren, W.A., Hoefnagels, W.H., Beekman, A.T. & de Groot, L.C. (2008b). Effect of fish-oil supplementation on mental well-being in older subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The American Journal of Clinical Nutrition, 88(3), 706-13. van Reekum, R., Binns, M., Clarke, D., Chayer, C., Conn, D., Herrmann, N., et al. (2005). Is late-life depression a predictor of Alzheimer’s disease? Results from a historical cohort study. International Journal of Geriatric Psychiatry, 20(1), 80-82. van Reekum, R., Simard, M., Clarke, D., Binns, M. & Conn, D. (1999). Late-life Depression as a Predictor of Dementia: Cross Sectional Results from a Day Hospital for Depression Database. American Journal of Geriatric Psychiatry, 7(2), 151-159. van Zoomeren, A.H. & Brouwer, W.H. (1992). Assessment of attention. In J.R. Crawford et al., (Eds), A handbook of neuropsychological assessment. Hove, UK: Erlbaum. Vina, J. & Lloret, A. (2010). Why women have more Alzheimer’s disease than men : gender and mitochondrial toxicity of amyloid-beta peptide. Journal of Alzheimers Disease, 20(2), S527-33. Vogel, T., Dali-Youcef, N., Kaltenbach, G. & Andrès, E. (2009). Homocysteine, vitamin B12, folate and cognitive functions: a systematic and critical review of the literature. International Journal of Clinical Practice, 63(7), 1061-1067. Weintraub, S., Wicklund, A.H. & Salmon, D.P. (2012). The Neuropsychological Profile of Alzheimer Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medecine, 2(4), 1-18. 87 Werder, S.F. (2010). Cobalamin deficiency, hyperhomocysteinemia, and dementia. Journal Neuropsychiatric Disease and Treatment, 6(6), 159-195. Weschler, D. (1955). WAIS manual. New York : The Psychological Corporation. Weschler, D. (1997). WAIS-III/WMS-III technical manual. San Antonio, TX : Psychological Corporation. Wild, K.V., Howieson, D., Webbe, F., et al., (2008). Satus of computerized cognitive testing in aging : A systematic review. Alzheimer’s & Dementia, 4, 428,437. Wilhelm, S.M. & Kale-Pradhan, P.B. (2014). Effects of proton pump inhibitors on vitamin B12. Maturitas, 79(1):1-2. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.06.005. Williams, J.W., Plassman, B.L., Burke, J., Holsinger, T. & Benjamin, S. (2010). Preventing Alzheimer’s Disease and Cognitive Decline. Evidence Report/Technology Assessment No. 193. (Prepared by the Duke Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA 290-2007-10066-I.) AHRQ Publication No. 10-E005. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. Witt, A., Macdonald, N. & Kirkpatrick, P. (2004). Memantine hydrochloride. Nature Review Drug Discovery, 3(2), 109-110. Wuwongse, S., Chang, RC. & Law, A.C. (2010). The putative neurodegenerative links between depression and Alzheimer’s disease. Progress in Neurobiology, 91, 363-375. Youdim, K.A., Martin, A. & Joseph, J.A. (2000). Essential fatty acids and the brain : possible health implications. International Journal of Developpemental Neurosciences, 18(4), 383-399. *Yurko-Mauro, K., McCarthy, D., Rom, D., Nelson, E.B., Ryan, A.S., Blackwell, A., et al., (2010). Beneficial effects of docosahexaenoic acid on cognition in age-related cognitive decline. Alzheimer’s & Dementia, 6(6), 456-464. doi: 10.1016/j.jalz.2010.01.013 Zelinski, E.M. & Gilewski, M.J. (2004). A 10-item Rausch modeled memory self-efficacy scale. Aging & Mental Healt, 8, 293-306. Zhu, C.W., Leibman, C., McLaughlin, T., Scarmeas, N., Albert, M, Brandt, J., et al. (2008). The effects of patient function and dependance on costs of care in Alzheimer’s disease. Journal of the American Geriatrics Society, 56(8), 1497-1503. doi: 10.1111/j.15325415.2008.01798.x. Zigmond, A. S. & Snaith, R.P. (1983). The Hospital Anxiety and Depression Scale, Acta Psychiatrica Scandinavica, 67, 361-370. 88 Tableau 1. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) Auteurs Gr. ω Gr. Pb Suppl. ω (mg) Pb (mg) Durée Score QM ADH (900) VitE (1,6) hl. olive hl. maïs VitE (1,6) 24 sem 89,1% ADH (500) AEP (200) hl. olive 24 mo 87,0% hl. tournesol VitE (2,7) 26 sem 87,0% ADH (2000) hl. maïs hl. soya 18 mo 89,1% ADH (180) AEP (120) Extrait de noix de coco, glycérol, eau 6 mo 82,6% CLASSE A Individus sans trouble cognitif Yurko-Mauro et al., 2010 Dangour et al., 2010 van De Rest et al., 2008a; van De Rest et al., 2008b. MA Quinn et al., 2010 TCL Mahmoudi et al., 2014 n : 242 n : 243 44% ♂ ; 56 % ♀ Âge : 70 (9,3) Éd. : 14,5 (2,5) ans MMSE : 28,3 (1,3) 40% ♂ ; 60% ♀ Âge : 70 (8,7) Éd. : 14,7 (2,6) ans MMSE : 28,2 (1,3) n : 434 n : 433 53,4 % ♂ Âge : 74,7 (2,5) Éd. : Ø diplôme 32,9% Diplôme U 19,2 % MMSE : 29 56,6% ♂ Âge : 74,6 (2,7) Éd. : Ø diplôme 33,3% Diplôme U 17,8 % MMSE : 29 Gr. 1 n : 100 Gr. 2 n = 96 n : 106 55% ♂ Âge : 69,5 (3,2) Éd. F : 11% Éd. M : 49% Éd. S : 30% MMSE : 28 55% ♂ Âge : 69,9 (3,4) Éd. F : 10% Éd. M : 54% Éd. S : 35% MMSE : 28 56% ♂ Âge : 70,1 (3,7) Éd. F : 5% Éd. M : 59% Éd. S : 37% MMSE : 28 n : 238 n : 164 47,1% ♀* Âge : 76 (9,3) Éd. : 14 (2,9) ans MMSE : 20,9 (3,6) 59,8% ♀* Âge : 76 (7,8) Éd. : 14 (2,7) ans MMSE : 20,3 (3,7) CLASSE B n : 100 n : 99 44% ♂ Âge : 74,13 (9,96) Ø Éd. : 67% Éd. P : 16% Éd. SEC : 9% 46,5% ♂ Âge : 75,17 (8,70) Ø Éd. : 69,7% Éd. P : 17,2% Éd. SEC : 12,1% 86 Gr.1 ADH (176 ± 4) AEP (226 ± 3) Gr.2 ADH (847 ± 23) AEP (1093 ± 17) Éd. > SEC : 8% MMSE : 18,84 (5,37) 26,07 (2,02) (n = 29) 17,95 (1,64) (n = 41) 13,06 (1,72) (n = 30) Sinn et al., 2012 Lee et al., 2013 Éd. > SEC : 1% MMSE : 18,55 (5,12) 25,21 (2,45) (n = 28) 18,07 (1,71) (n = 42) 12,82 (1,75) (n = 29) Gr. 1 n : 18 Gr.2 n =17 n : 15 72% ♂ Âge : 74,22 (7) Éd. : 11 ans MMSE : 27,83 (1,92) 82% ♂ Âge : 74,88 (5,06) Éd. : 11 ans MMSE : 25,94 (3,31) 47% ♂ Âge : 73 (3,96) Éd. : 12 ans MMSE : 27,73 (2,22) n : 17 82,4% ♀ Âge : 66,4 (5,1) * Éd. : 5,9 (3,0) ans MMSE : 26,4 (25,096-27,658) n : 18 72,2% ♀ Âge : 63,5 (3,0) * Éd. : 5,8 (3,3) ans MMSE : 26,4 (25,12727,605) Gr.1 ADH (1550) AEP (400) Gr.2 ADH (160) AEP (1670) ADH (1300) AEP (150) hl. carthame AL (2200) 6 mo 80,4 % hl. maïs AL (600) 12 mo 78,3% hl. poisson hl. soya 12 mo 78,3% hl. maïs AL (600) VitE (4) 12 mo 76,1% MA Shinto et al., 2014 Freund-Levi et al., 2006 ; Freund-Levi et al., 2008. Gr.1 n : 13 39% ♀ Âge : 75,9 (8,1) Éd. ≥ C : 39% MMSE : 20,7 (2,7) Gr.2.5 n =13 39% ♀ Âge : 76,7 (10,6) Éd. ≥ C : 39% MMSE : 22,5 (3,0) n : 13 54%♀ Âge : 75,2 (10,8) Éd. ≥ C : 54% MMSE : 22,2 (3,1) n : 89 n : 85 57% ♀ Âge : 72,6 (9,0) MMSE : 23,6 (22,8-24,4) 46%♀ Âge : 72,9 (8,6) MMSE : 23,2 (22,4-24,0) Gr.1 ADH (675) AEP (975) Gr.2. ADH (675) AEP (975) AAL (600) ADH (430) AEP (150) VitE (4) *Différence significative entre le groupe ω vs Pb (p<0,05). Notes : ω = oméga ; ADH : acide docosahexaénoïque ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; AL : acide linoléique ; C : collégiales ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; Éd : éducation ; F : faible; Gr. : groupe; hl : huile ; M : moyenne ; MA : maladie d’Alzheimer ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mg : milligrammes ; mo : mois ; n : nombre de participants ; P : primaire ; Pb : placebo ; QM : qualité méthodologique ; S : supérieure ; SEC : secondaire ; sem : semaines ; Suppl : supplément ; TCL : trouble cognitif léger ; U : universitaire ; VitE : vitamine E. 5 Les principaux résultats de ce groupe seront discutés dans la section sur la supplémentation combinée. 87 Tableau 2. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) Auteurs Gr. B Gr. Pb Suppl. B (mg) Pb Durée Score QM B9 (0,8) ND 36 mo 87,0% B6 (25) B9 (5) B12 (1) ND 18 mo 91,3% CLASSE A Individus sans trouble cognitif Durga et al., 2007 n = 405 MA Aisen et al., 2008 n = 413 72% ♂ Âge : 60 (5) Éd. F: 26% Éd. M : 36% Éd. S : 38% MMSE : 29 (28-30) 70% ♂ Âge : 60 (6) Éd. F : 18% Éd. M : 41% Éd. S : 41% MMSE : 29 (28-30) n = 240 n = 169 57,5 % ♀ Âge : 75,7 (8,0) Éd. : 14 (2,9) ans MMSE: 20,98 (3,4) 53,9% ♀ Âge : 77,3 (7,9) Éd. : 13,9 (3,2) ans MMSE: 20,91 (3,7) CLASSE B Individus sans trouble cognitif Ford et al., 2010 n = 150 100% ♂ Âge : 79,3 (2,8) Éd. (âge abandon) : 15,1(1,7) MMSE : 27,5 (1,8) n = 149 100 % ♂ Âge : 78,7 (2,7) Éd. (âge abandon) : 15,1 (1,8) MMSE : 27,6 (1,9) B6 (25) B9 (2) B12 (0,4) ND 24 mo 80,4% McMahon et al., 2006 n = 127 n = 126 SMg CMC 78,3% 52% ♀* Âge : 73,4 (5,7) Éd. < 3e sec. 33% Éd. ≥ 3e sec. 9% Éd. > DES 59% MMSE : 29,17 (1,06) B6 (10) B9 (1) B12 (0,5) 24 mo 37 % ♀* Âge : 73,6 (5,8) Éd. < 3e sec. 38% Éd. ≥ 3e sec. 13% Éd. > DES 50% MMSE : 29,19 (0,97) AVICEL PH102® (CMC) 6 mo 76,1 % Eussen et al., 2006 Gr. 1 n = 64 Gr.2 n = 66 n = 65 Gr.1 B12 (1) 23 % ♂ Âge : 82 (5) Éd. F: 38% Éd. M : 48% Éd. S : 14% MMSE : 26,7 (3,1) 26 % ♂ Âge : 82 (6) Éd. F : 47% M : 29% H : 18% MMSE : 26,7 (3,0) 22% ♂ Âge : 82 (5) Éd. F: 35% Éd. M : 44% Éd. S : 11% MMSE : 26,8 (2,9) 88 Gr.2 B9 (0,4) B12 (1) TCL de Jager et al., 2012 ; Smith et al., 2010 MA Connelly et al., 2008 n = 110 n = 113 63,6% ♀ Âge : 76,8 (5,1) Éd. : 14,2 (3,5) ans MMSE : Hcy <11,3 umol/L = 28,3 (1,8) Hcy ≥11,3 umol/L = 28,2 (1,8) 64,6% ♀ Âge : 76,7 (4,8) Éd. : 14,9 (3,5) ans MMSE : Hcy <11,3 umol/L 28,1 (1,6) Hcy ≥11,3 umol/L 28,4 (1,2) n = 23 Âge : 75,65 (5,94) MMSE : 23,48 (4,10) n = 18 Âge : 77,60 (6,89) MMSE : 23,50 (2,75) TrioBe Plus® B6 (20) B9 (0,8) B12 (0,5) ND 24 mo 80,4% B9 (1) ND 24 sem 65,2% *Différence significative entre le groupe VB et le groupe Pb (p<0,05). Notes : CMC : cellulose microcristalline ; DES : diplôme d’études secondaires ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; Éd : éducation ; F : faible ; Gr. : groupe; Hcy : homocystéine ; M : moyenne ; MA : maladie d’Alzheimer ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mg : milligrammes ; mo : mois ; n : nombre de participants ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; QM : qualité méthodologique ; S : supérieure ; SMg : stéarate de magnésium ; Suppl : supplément ; TCL : trouble cognitif léger. ; umol/L : micromole/litre ; VB : vitamines B. 89 Tableau 3. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE) Auteurs Gr. VitE Gr. Pb Autre Gr. Suppl. VitE Pb Autre Durée Score QM Gr.1 2000UI ND Mém 20mg 48 mo 84,8% multiV (VitE 15UI) DNZ 10mg multiV (VitE 15UI) 36 mo 71,7% CLASSE A MA Dysken et al., 2014 Gr.1 n = 152 Gr.2 n = 154 n = 152 n = 155 96% ♂ Âge : 78,6 (7,2) Éd. < DES : 27% Ed. ≥ DES : 48% Éd. ≥ DEC : 25% MMSE : 21,3 (3,3) 97% ♂ Âge : 78,3 (7,0) Éd. < DES : 17% Ed. ≥ DES : 61% Éd. ≥ DEC : 22% MMSE : 21,3 (3,4) 98% ♂ Âge : 79,4 (7,0) Éd. < DES : 19% Ed. ≥ DES : 59% Éd. ≥ DEC : 22% MMSE : 20,8 (3,8) 96% ♂ Âge : 78,8 (7,2) Éd. < DES : 26% Ed. ≥ DES : 56% Éd. ≥ DEC : 18% MMSE : 20,8 (3,8) Gr.2 2000UI+Mém 20mg CLASSE B TCL Petersen et al., 2005 n = 257 n = 259 n = 257 46% ♀ Âge : 72,8 (7,3) MMSE : 27,20 (1,9) 47% ♀ Âge : 72,9 (7,6) MMSE : 27,35 (1,8) 44% ♀ Âge : 73,1 (7,1) ans MMSE : 27,25 (1,8) 2000UI+ multiV (VitE 15UI) Notes : DEC : diplôme d’études collégiales ; DES : diplôme d’études secondaires ; DNZ : donépézil ; Éd : éducation : ECR-CP : études cliniques randomisées contre placebo ; Gr : groupe ; MA : maladie d’Alzheimer ; Mém : Mémantine ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; multiV : multivitamines ; n : nombre de participants ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; QM : qualité méthodologique ; Suppl : supplément ; TCL : trouble cognitif léger ; UI : unité internationale. 90 Tableau 4. Principales caractéristiques des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) Auteurs Gr. Suppl. combinés Gr. Pb Autre Gr. Suppl. combinés (mg) Pb Autre (mg) Durée Score QM AAL (600) ADH (675) AEP (975) hl. poisson hl. soya ADH (675) AEP (975) 12 mo 78,3% AAL (900) VitC (500) VitE 800 UI ND CoQ (1200) 16 sem 69,6% CLASSE B MA Shinto et al., 2014 Galasko et al., 2012 n =13 n =13 n =13 39% ♀ Âge : 76,7 (10,6) Éd. ≥ C : 39% MMSE : 22,5 (3,0) 54% ♀ Âge : 75,2 (10,8) Éd. ≥ C : 54% MMSE : 22,2 (3,1) 39% ♀ Âge : 75,9 (8,1) Éd. ≥ C : 39% MMSE : 20,7 (2,7) n = 28 46% ♀ Âge : 73,6 (9,1) Éd. : 14,6 (3,7) ans MMSE : 23,1 (3,9) n = 25 48% ♀ Âge : 73,2 (9,5) Éd. : 15,8 (2,4) ans MMSE : 23,1 (3,4) n = 25 44% ♀ Âge : 71,4 (8,4) Éd. : 15,0 (2,5) ans MMSE : 23,3 (4,4) Notes : AAL : acide alpha-lipoïque ; ADH : acide docosahexaénoïque ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; C : collégiale ; CoQ : coenzyme Q ; DNZ : donépézil ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; Éd. : éducation ; Gr : groupe ; hl : huile ; Mém : Mémantine ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; multiV : multivitamines ; n : nombre de participants ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; QM : qualité méthodologique ; sem : semaines ; Suppl. : supplément ; UI : unité internationale ; VitC : vitamine C ; VitE : vitamine E. 91 Tableau 5. Mesures d'efficacité utilisées dans les 19 ECR-CP. Mesure Définition */19 MESURES COGNITIVES6 Attention SC-endroit (Weschler, 1997) TB (DCT ; LSCT ; Nb-CT) TMT (Reitan, 1944) Cognition globale ADAS-Cog (Rosen et al., 1984) ADAS-Cog modified (Mohs, 1994) AMT (Hodkinson, 1972) CDR (Morris, 1993) GbDS (Reisberg, Ferris, de Leon & Crook, 1982) IQCODE (Jorm & Korten, 1988) MMSE (Folstein, Folstein & McHugh, 1975) TICS (Brandt, Spencer & Folstein, 1988) Fonctions exécutives COWAT (Benton, Hamsher & Sivan, 1994) ; FV-L/C (Cardebat et al., 1990) 6 Test d’empan auditif (empan normal = 7 2). Répétition dans l’ordre d’une séquence de chiffres présentée oralement. Barrer des cibles (symboles (DCT), lettres (LSCT) ou nombres (Nb-CT)) parmi un ensemble de distracteurs, en effectuant un balayage visuel. Cotation = temps d’exécution. Partie A : Relier les lettres dans l’ordre alphabétique. Relier les chiffres dans l’ordre croissant. Cotation = temps d’exécution. Partie B : Relier en alternance les chiffres dans l’ordre croissant et les lettres dans l’ordre alphabétique. Cotation = temps d’exécution. Questionnaire semi-structuré en 11 épreuves qui mesure différents domaines cognitifs tels que la mémoire, le langage et les praxies. Trois versions parallèles sont disponibles pour contrer l’effet de pratique, notamment au test de mémoire épisodique verbale. Le score total varie de 0 à 70 points. Plus le score est élevé, plus la démence est sévère (cotation dite «négative»). Questionnaire semi-structuré en 13 items, comprenant les 11 items de l’ADAS-Cog. Les 2 items ajoutés concernent les fonctions exécutives et la capacité fonctionnelle. Le score total varie de 0 à 85 points. Plus le score est élevé, plus la démence est sévère (cotation dite «négative»). Test de dépistage utilisé en milieu clinique pour évaluer rapidement l’état mental et la présence d’un trouble cognitif. Compte 10 questions qui valent chacune 1 point par bonne réponse. Un score ≤ 7 points indique la présence d’un trouble cognitif probable. Le score maximum possible est de 10 points (cotation positive). Entretien semi-structuré qui permet d’évaluer la sévérité de la démence selon 6 domaines d’intérêts : la mémoire, l’orientation spatio-temporelle, le jugement et la résolution de problèmes, le comportement socioprofessionnel, le comportement à la maison, et l’hygiène personnel. Le score obtenu à chacun des domaines permet d’estimer le niveau de sévérité de la démence : 0 = aucune démence, 0,5 = démence incertaine, 1 = démence légère, 2 = démence modérée, 3 = démence sévère (cotation dite «négative»). Entretien semi-structuré avec le patient et l’aidant qui permet d’évaluer la sévérité de la démence. Échelle de cotation en 7 points qui permet d’identifier un stade de la MA : 1 = pas de DC, 2 = DC très léger, 3 = DC léger, 4 = DC modéré, 5 = DC modéré à sévère, 6 = DC sévère, 7 = DC très sévère, (cotation dite «négative»). Questionnaire réalisé auprès de l’aidant qui permet d’évaluer les changements cognitifs de la personne possiblement atteinte de démence. Comprend 26 questions (16 questions pour la version abrégée), où chacune des questions est cotée sur une échelle de type Likert en 5 points. Un score < 3,00 = une amélioration du fonctionnement cognitif, un score de 3,00 = une absence de changement, un score de 3,01 – 3,50 = un léger déclin, un score de 3,51- 4,00 = un déclin modéré, et un score de 4,01 – 5,00 = un déclin sévère, (cotation dite «négative»). Test couramment utilisé en pratique clinique afin d’évaluer la cognition globale d’une personne. Évalue les capacités d’orientation spatio-temporelle, l’apprentissage, l’attention et le calcul, la mémoire, le langage, les praxies constructives. Il compte 30 questions qui valent chacune 1 point. Le score est pondéré en fonction du statut socio-culturel, du niveau d’éducation et de la durée d’administration. Plus le score est faible, plus il est probable que la personne présente un trouble cognitif. Le score maximum possible est de 30 points (cotation positive). Outil de dépistage conçu pour être utilisé lors d’un entretien téléphonique. Temps d’administration rapide (<10 minutes). Donne une indication sur le fonctionnement cognitif global du répondant. Compte 13 items, pour un score total variant de 0-50 points, pondéré en fonction de l’âge et du niveau d’éducation. Plus le score est faible, plus il est probable que la personne présente un trouble cognitif (cotation positive). Hautement corrélé avec le MMSE. Tâches de fluidité verbale qui consiste à nommer tous les mots qui commencent par une certaine lettre (p. ex., F, A, S) ou à nommer tous les mots d’une catégorie spécifique (p. ex., animaux), en 60 secondes. Cotation = nombre de mots corrects. Le classement des mesures cognitives a été effectué selon la classification proposée par Lezak et ses collègues (2012), c’est-à-dire en fonction du principal domaine cognitif évalué. 92 4 3 4 7 1 1 5 1 1 15 1 2 CS-Test (Jolles, Houx, van Boxtel & Ponds, 1995) Maze tracing (Porteus, 1959) Motor Planning SOC (Wild et al., 2008) Test de Stroop (Stroop, 1935) TMT (Reitan, 1944) Habiletés visuo-spatiales/visuoconstructives Blocs (Weschler, 1997) Clock (Freedman et al.,1994) ROCF (Rey, 1941 ; Osterrieth, 1944) Langage BNT (Kaplan, Goodglass & Weintraub, 1983) Mémoire de travail SC-inverse (Wechsler, 1997) SLC (Wechsler, 1997) Mémoire épisodique CVLT (Delis, Kramer, Kaplan & Ober, 1983;1987) FFS ((McNair & Kahn, 1983 ; Zelinski & Gilewski, 2004) Adaptation du TMT. Seize petits cercles vides ou contenant des chiffres, des lettres ou des symboles, forment un grand cercle. Condition 1 : Barrer les chiffres dans l’ordre croissant ; Condition 2 : Barrer les lettres dans l’ordre alphabétique ; Condition 3 : Barrer les lettres dans l’ordre alphabétique et les chiffres dans l’ordre croissant, en alternance ; Condition 4 : Barrer tous les cercles vides le plus rapidement possible. Cotation = nombre d’items corrects / temps de complétion. Tâche qui consiste à tracer un chemin pour traverser un labyrinthe. Le temps limite de complétion varie en fonction de la complexité de la tâche. Cotation = nombre de labyrinthes complétés correctement. Le score maximum est de 17 points. Inhibition d’une réponse automatique. Appuyer sur le bouton adjacent au bouton qui s’allume. Sous-test de la batterie informatisée CANTAB. Planification motrice pour la reproduction d’un modèle à partir d’un boulier et de 3 boules colorées. Les boules peuvent être déplacées une à la fois, en touchant la position à laquelle elles doivent être déplacées. La cotation s’effectue en fonction du temps requis pour compléter le modèle et du nombre de déplacements nécessaires à la réalisation du modèle. Condition 1 : Dénomination (1 planche qui contient des rectangles de différentes couleurs où le participant doit nommer la couleur) ; Condition 2 : Lecture (1 planche qui contient des noms de couleurs écrits à l’encre noire où le participant doit lire les couleurs), Condition 3 : interférence (1 planche qui contient des noms de couleurs écrits en encre de couleur où le participant doit dire la couleur dans laquelle le mot est imprimé sans tenir compte du mot). Le participant doit réaliser chaque tâche le plus rapidement possible, de la droite vers la gauche, ligne par ligne. Cotation = temps de complétion / condition. Mesure de la capacité d’alternance. Cotation = Temps de complétion Partie B - Temps de complétion Partie A 1 Avec 2, 4 ou 9 cubes bicolores, le participant doit reproduire les modèles présentés dans un temps limite. Cotation selon le nombre de modèles réussis et le temps d’exécution. Tâche sur commande où le participant doit dessiner une horloge avec les chiffres et les aiguilles, qui indiquent une heure donnée. Tâche de copie possible si la production libre est échouée. Permet une évaluation qualitative et quantitative (intégrité de l’horloge, présence et aspect séquentiel des nombres, présence et emplacement des aiguilles) de plusieurs fonctions cognitives, dont le traitement visuo-spatial et les fonctions exécutives. Plusieurs systèmes de cotation existent. Une cotation positive en 7 points permet de vérifier si : les chiffres de 1 à 12 sont présents /1 ; les chiffres sont placés dans le bon ordre /1 ; les chiffres sont bien positionnés /1 ; les deux aiguilles sont dessinées /1 ; l'aiguille indiquant l'heure est bien positionnée /1 ; l'aiguille indiquant les minutes est bien positionnée /1 ; les tailles différentes des deux aiguilles sont respectées et exactes /1. Le système de cotation utilisé n’est pas précisé dans tous les essais cliniques. Selon le système de cotation de Meyers et Meyers 1995, la tâche consiste en la reproduction d’une figure complexe composée de 18 éléments, en rappel immédiat (5 minutes après la 1e présentation), en rappel différé (20-30 minutes après la 1e présentation), et en reconnaissance. Un score de 0, 1 ou 2 points est octroyé pour chacun des 18 éléments en fonction de qualité de la reproduction. Le score maximum possible est de 36 points. 1 Tâche de dénomination sous confrontation qui consiste à nommer une image dans un délai de 20 secondes. Difficulté croissante : moins un objet est fréquent dans le quotidien, plus il est difficile à nommer. Maximum de 60 images présentées où 1 point est octroyé par image dénommée correctement, pour un score maximum de 60 points. Des versions abrégées de 30 et de 15 items sont aussi disponibles. 1 Répétition d’une séquence de chiffres, dans l’ordre inverse. La cotation s’effectue selon le nombre de chiffres rappelés correctement. Répétition d’une séquence de chiffres et de lettres, en ordonnant les chiffres dans l’ordre croissant et les lettres dans l’ordre alphabétique. La cotation s’effectue selon le nombre d’items rappelés correctement. 6 Apprentissage (en 5 essais) d’une liste de 16 mots correspondant à 4 catégories sémantiques. Rappel libre de la liste de mots, suivi d’un rappel indicé. Présentation d’une liste interférente de 16 mots, suivie d’un rappel immédiat. Vingt minutes après la phase d’apprentissage, un rappel libre suivi d’un rappel des mots de la 1e liste est effectué. La tâche se termine par une épreuve de reconnaissance. Cotation = à chaque rappel = nombre de mots rappelés correctement. Questionnaire d’auto-évaluation des troubles de la mémoire dans la vie quotidienne. Une liste de 26 items (noms, choses, visages, directions, etc.) permettent de documenter la fréquence des oublis à l’aide d’une échelle de type Likert : 0 = rarement, 1 = parfois, 2 = souvent, 3 = toujours. Plus le score est élevé, plus la fréquence des oublis est élevée (cotation négative). D’autres versions adaptées de la version de McNair et Kahn (1983) sont disponibles et compte un moins grand nombre d’items. 93 1 1 1 4 4 4 1 1 2 1 HVLT-R (Brandt & Benedict, 2001) MFQ (Gilewski & Zelinski, 1988) NY-UPR-test (Kluger et al., 1999) PAL ; PRM ; SWM ; VRM (Wild et al., 2008) RAVLT (Rey, 1964) ROCF (Rey, 1941 ; Osterrieth, 1944) WMS (MS ; VR ; RH) (Wechsler, 1997) Mémoire prospective (MP) Raisonnement Matrices ; MPR (Raven, 1938 ; 1960) SI (Wechsler, 1955) Vitesse de traitement de l’information FTT Motor planning Code (Weschler, 1997) ; SDMT ; DSST (Smith, 1982) TR-S/TR-C (van Zomeren & Brouwer, 1992) ADCS-ADL (Galasko et al, 1997) Apprentissage d’une liste de 12 mots, divisés en trois catégories sémantiques (4 mots par catégories sémantiques). Trois essais, suivi d’un rappel différé (25 minutes après la phase d’apprentissage) et d’une tâche de reconnaissance. Cotation = à chaque rappel = nombre de mots rappelés correctement. Questionnaire d’auto-évaluation qui fournit une appréciation subjective du fonctionnement de la mémoire en mesurant 4 concepts : la fréquence des oublis, l’importance des oublis, le fonctionnement rétrospectif, et les stratégies mnémotechniques utilisées. Compte 64 items cotés sur une échelle en 7 points (cotation dite «négative»). Tâche qui consiste à rappeler l’information contenue dans un paragraphe lu par l’examinateur, immédiatement après la lecture, ou après un délai de 5 minutes. Versions A et B pour contrer l’effet de pratique. Le score varie de 0-21 points pour chacun des rappels (cotation positive). Sous-tests de la batterie d’évaluation informatisée CANTAB. PAL : Des boîtes apparaîssent à l’écran dans un ordre aléatoire. Une ou plusieurs contiennent un motif. Les motifs sont ensuite affichés à l’écran et doivent être replacés dans les bonnes boîtes. En cas d’erreur, les boîtes et les motifs sont représentés à nouveau. Le niveau de difficulté augmente de sorte que le nombre de motifs à replacer dans les boîtes augmente de 1 à 8. La cotation s’effectue en fonction du nombre d’essais requis pour localiser le motif correctement. PRM : Une série de motifs apparaît à l’écran. Il faut ensuite reconnaître les motifs qui ont été présentés et les replacer dans l’ordre initial de présentation. La cotation s’effectue en fonction du nombre d’essais requis avant d’obtenir la bonne réponse et en fonction de la vitesse de réponse. SWM : Des boîtes sont affichées à l'écran. Par un processus d’élimination, il faut trouver un jeton (à l’intérieur d’une boîte) qui servira à remplir les cases vides (jeton manquant) sur le côté de l’écran. Le nombre de cases vides est progressivement augmenté jusqu'à ce qu'il soit nécessaire de trouver un total de huit jetons. La cotation s’effectue en fonction des erreurs, de la stratégie utilisée et de la latence. VRM : Une liste de mots apparaît à l’écran. Il faut ensuite reconnaître les mots vus parmi une liste de mots distracteurs. La cotation s’effectue en fonction du nombre de bonnes réponses et de mauvaises réponses. Tâche qui implique la lecture et la répétition d’une série de 15 mots non-liés sémantiquement (Phase d’apprentissage, en 5 essais, qui consiste en la lecture d’une première liste de mots (liste A) suivi d’un rappel immédiat, puis de la présentation et du rappel d’une seconde liste de 15 mots (liste B). Trente minutes après la phase d’apprentissage, un rappel et une reconnaissance des mots de la liste A est effectué. Cotation = à chaque rappel = nombre de mots rappelés correctement. Reproduction d’une figure complexe composée de 18 éléments, en rappel immédiat (5 minutes après la 1 e présentation), en rappel différé (20-30 minutes après la 1e présentation), et en condition de reconnaissance. Selon le système de cotation de Meyers et Meyers 1995, un score de 0, 1 ou 2 points est octroyé pour chacun des 18 éléments en fonction de la qualité de la reproduction. Le score maximum possible est de 36 points. Batterie destinée à l’évaluation de la mémoire et de ses composantes. Évaluation de l’encodage, du stockage et de la récupération de l’information visuelle (MS, VR) et verbale (RH). Cotation selon le nombre d’items correctement rappelés. 1 1 1 1 6 1 3 La MP réfère aux situations dans lesquelles le sujet doit se souvenir de choses à faire dans le futur. Une seule étude (Dangour et al., 2010) inclut une mesure de la MP pour calculer un indice de fonctionnement cognitif global, mais ne précise pas l’outil qui a été utilisé. 1 Résolution non verbale de problèmes abstraits, où il faut trouver l'élément (parmi 6 choix proposés) qui complète la série présentée. Cotation = 1 point par bonne réponse. Le score maximum est de 60 points. Trouver la similarité entre 2 mots présentés. Possibilité de réaliser un maximum de 18 items. Un score de 0, 1 ou 2 est octroyé en fonction de la justesse de la réponse donnée. Le score maximum pour une bonne réponse est de 2, pour un score total maximum de 36 points. 3 Mesure de la vitesse psychomotrice et de la dextérité manuelle. Appuyer sur une touche du clavier d’ordinateur le plus souvent possible dans un délai de 30 secondes. Parmi 3 touches, le participant doit appuyer le plus rapidement possible sur la touche qui s’allume. Tâche qui consiste à copier les symboles associés à des chiffres, ou de copier les chiffres associés à des symboles, le plus rapidement possible, dans un délai de 90 à 120 secondes. Cotation = temps d’exécution TR-S : Tâche qui consiste à appuyer le plus rapidement possible sur une touche à chaque fois qu’un chiffre apparaît au centre de l’écran. TR-C : Appuyer le plus rapidement possible sur la touche correspondante à l’item présenté. MESURES FONCTIONNELLES Entretien semi-structuré avec le proche aidant concernant la personne avec MA. Inventaire du niveau de fonctionnement et d’indépendance chez la personne atteinte de MA, pour la réalisation de 23 activités de la vie quotidienne, au cours des 4 dernières semaines. Permet d’évaluer si la personne réalise l’activité de façon : indépendante, avec supervision ou avec aide physique. Le score varie de 0-78 points, (cotation positive). 1 94 1 1 3 1 6 ADL (Katz, Down, Cash & Grotz, 1970) CGB (Montgomery et al., 2000) DAD (Gélinas, Gauthier, McIntyre & Gauthier, 1994) DS (Stern, Hesdorffer, Sano & Mayeux, 1990) IADL (Lawton & Brody, 1969) CES-D (Radloff, 1977) GDS (Sheikh & Yesavage, 1986) HADS (Zigmond & Snaith, 1983) MADRS (Montgomery & Åsberg, 1979) NPI (Cummings et al., 1994) Questionnaire auto-rapporté qui évalue le niveau d’indépendance pour la réalisation des activités quotidiennes de base suivantes : hygiène corporelle, habillage, toilette, déplacement, continence, alimentation. Un score est attribué à chacune des activités où, 1 point signifie que la personne est autonome dans la réalisation de l’activité, 0,5 point que la réalisation de l’activité nécessite une aide partielle, et 0 point que la personne est dépendante pour la réalisation de l’activité. Le score varie de 0 à 6 points, (cotation positive). Questionnaire auto-rapporté qui mesure la perception du proche-aidant face aux activités accomplies et aux émotions vécues en lien avec les tâches à accomplir pour l’aîné en perte d’autonomie. Composé de trois sous-échelles : le fardeau objectif (6 items), le fardeau subjectif lié au stress (4 items) et le fardeau subjectif lié aux demandes de l’aidé (4 items). Les choix de réponses sont conçus sur une échelle de type Likert en 5 points allant de 1 (beaucoup moins) à 5 (beaucoup plus). Un score total est calculé pour chaque sous-échelle. Le score varie de 6-30 points pour l’échelle 1 ; et de 4-20 points pour les échelles 2 et 3, (cotation dite «négative»). Mesure de la capacité fonctionnelle de la personne atteinte de démence dans la réalisation des activités de la vie quotidienne (hygiène, habillage, etc), des activités instrumentales (préparation des repas, travaux ménagers, etc) et des activités de loisirs. Pour chacune des activités, les intentions de la personne atteinte de démence et les actions réelles sont évaluées par le proche aidant ce qui donne un indice sur les capacités d’initiation, de planification, d’organisation, et sur l’efficience de la personne atteinte de démence dans la réalisation de l’activité. La cotation est dichotomique, c’est-à-dire que la personne peut réaliser l’activité sans aide (oui = 1) ; ou la personne a besoin d’une assistance (verbale ou physique) pour la réalisation de l’activité (non = 0). Il est possible que l’item présenté soit non applicable (N/A). Le score total varie en fonction du nombre de réponses N/A. Le score maximum est de 40 (en l’absence de réponse N/A). Le score total est ensuite converti en pourcentage (cotation positive). Questionnaire complété par le proche aidant afin d’évaluer le besoin d’assistance de la personne MA dans la réalisation des activités de la vie quotidienne. Compte 13 questions, dont 3 nécessite de quantifier le besoin d’assistance (1 = aucun besoin, 2 = besoin occasionnel, 3 = besoin fréquent) et 10 questions où la réponse est dichotomique (oui = 1 ; non = 0). Plus le score est élevé plus la dépendance est sévère (cotation dite négative). 1 1 1 1 Questionnaire auto-rapporté qui permet de mesurer le niveau d’indépendance de la personne pour l’accomplissement de 8 tâches quotidiennes. Les construits sont opérationnalisés différemment pour les hommes (l’utilisation du téléphone, les courses, le transport, la prise de médication, la gestion des finances) que pour les femmes (l’utilisation du téléphone, les courses, la préparation des repas, les tâches ménagères, la lessive, le transport, la prise de médication, la gestion des finances). Permet d’évaluer le fonctionnement de la personne au moment actuel, d’identifier une amélioration ou une détérioration. Un score total de 0 ou 1 est octroyé pour chacune des tâches, pour un score maximum de 8 points pour les femmes et de 5 points pour les hommes (cotation positive). MESURES DES SYMPTÔMES PSYCHOLOGIQUES ET COMPORTEMENTAUX Questionnaire d’auto-évaluation pour le dépistage des symptômes dépressifs et de la dépression. Passe en revue les critères diagnostiques de l’épisode de dépression majeure selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Permet d’évaluer la fréquence des symptômes au cours de la dernière semaine : 0 = rarement (présent <1 / jour), 1 = parfois (présent 1 à 2 jours), 2 = occasionnellement ou modéré (présent 3-4 jours), 3 = toujours (présent 5-7 jours). Vingt questions pour un score total de 0 à 60 points. Questionnaire d’auto-évaluation à 30 items (ou 15 items pour la forme abrégée, GDS-15), sur la présence d’une symptomatologie dépressive chez les aînés. Le répondant doit répondre à chacune des questions en encerclant oui ou non. Si la réponse est en faveur (réponse : oui) de la question posée, un score de 1 est octroyé. Le score maximal est de 30 points, ou de 15 points pour la version abrégée. Plus le score est élevé, plus la personne est à risque de dépression. 2 Questionnaire d’auto-évaluation à deux échelles : une échelle pour le dépistage des symptômes anxieux, et une échelle pour le dépistage des symptômes dépressifs. Le score pour chacune des échelles est de 0 à 21 points, et suggère les niveaux de détresse suivants : normale 0–7, léger 8–10, modéré 11–14, et sévère 15–21. Questionnaire diagnostique qui évalue la gravité des symptômes suivants : tristesse apparente, tristesse décrite, tension intérieure, sommeil réduit, appétit réduit, difficultés de concentration, lassitude, incapacité à ressentir, pensée pessimistes, pensées suicidaires. Pour chaque symptôme, un score de 0, 2, 4 ou 6 points est octroyé. Le score total maximum est de 60 points et le seuil clinique est fixé à 20 points. Plus le score est élevé, plus les symptômes sont importants. Entretien semi-structuré qui permet d’évaluer 12 comportements différents (idées délirantes, hallucinations, agitation/agressivité, dépression/dysphorie, anxiété, exaltation de l’humeur, apathie/indifférence, désinhibition, irritabilité/instabilité, comportement moteur, sommeil, troubles de l’appétit). Mesure de la sévérité du comportement (1 à 3), de la fréquence du comportement (1 à 5) et du retentissement (1 à 5) de ce comportement sur le quotidien du proche aidant. Le score total du NPI (sévérité des problèmes comportementaux de la personne avec démence) est calculé en multipliant le score de fréquence et le score de sévérité. Un score de 0 correspond à l’absence de comportement anormal. Le score maximum possible pour chacun des items est de 12 points, et le score total maximum possible est de 144 points. 1 95 1 5 1 4 SB (Spiegel et al., 1991) Sous-échelle de l’échelle NOSGER (Nurse’s Observation for Geriatric Patients) qui permet d’évaluer le comportement social. Compte 5 questions où 1 chacune est cotée de 1 à 5 selon la fréquence d’observation du comportement par l’aidant. Le score maximum varie entre 5 et 25 points . s-POMS (McNair, Lorr & Questionnaire d’auto-évaluation composé de 7 facteurs : anxiété, dépression, colère, confusion, fatigue, vigueur, et relations interpersonnelles. Une version Droppleman, 1971) longue à 65 items, ou une version courte à 35 items, permet d’obtenir un score global de détresse psychologique. Chacun des items est coté sur une échelle 1 variant de 0 = pas du tout, à 5 = extrêmement, présents au cours de la dernière semaine. Un score est obtenu pour chacun des domaines. Plus le score est élevé, plus les symptômes sont présents. MESURES DE QUALITÉ DE VIE CAS (Davis et al., 1997) Questionnaire complété par l’aidant afin de mesurer la supervision et le besoin d’assistance de la personne atteinte de MA dans la réalisation des activités de la vie quotidienne. Compte 13 items qui représentent chacun une activité différente. Pour chaque activité, le temps requis, sur une période de 24 heures, 1 est enregistré et un score de 1 à 10 points est octroyé en fonction du niveau de difficulté pour la réalisation de cette activité. Un score de 1 = aucune difficulté à un score de 10 = extrêmement difficile. Le niveau de difficulté correspond au temps alloué pour la réalisation de chacune des activités (cotation dite «négative»). QoL-AD (Logsdon, Gibbons, Mesure d’administration rapide à 13 items qui permet d’évaluer la qualité de vie du patient selon sa perception et celle de l’aidant. Les domaines évalués 1 McCurry & Terri, 1999) sont les relations sociales, les finances, la condition physique, l’humeur et la qualité de vie en générale. Chaque item est coté sur une échelle de 1 point (faible) à 4 points (excellente). Le score total varie de 13 à 52 points (cotation positive). SF-36 (Leplège, Ecosse, Verdier Questionnaire d’auto-évaluation destiné à obtenir une mesure générique de l’état de santé perçu et de la qualité de vie. Trente-six items répartis en 11 & Perneger, 1998) questions, permettent d’évaluer les 8 domaines suivants : santé physique, limitations dues à la santé physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie 2 et relations sociales, santé mentale, et limitations dues à la santé mentale. Ces 8 domaines sont regroupés en 2 scores : un score de santé physique et un score de santé mentale. Les réponses sont enregistrées sur une échelle du plus positif au plus négatif. Le score total est exprimé en % de sorte qu’un score de 0% représente un état de santé subjectif minimal, et un score de 100% représente un état de santé subjectif maximal. MESURES BIOLOGIQUES F2-IsoPs Les isoprostanes sont des marqueurs biologiques du stress oxydatif. Les plus étudiées sont les F2-IsoPs, et découlent de l’acide arachidonique. Le taux de 2 F2-IsoPs se mesure par le nombre de nanogramme / milligrammes de créatinine urinaire ou par le nombre de picogramme/millilitres contenus dans le liquide céphalo-rachidien. IRM Technique d’imagerie cérébrale structurelle qui permet d’obtenir des coupes axiales, sagittales, et coronales du cerveau. 2 tHcy L’Hcy est un acide aminé produit par l’organisme. Il est calculé par le nombre de micromoles présent par litre de sang. Selon l’ASHG et l’ACMG (1998), un taux normal d’Hcy est estimé entre 5 et 15 μmol/L. Un taux sanguin d’Hcy >15 μmol/L serait associé à la présence d’hyperhomocystéinémie. D’autres 7 auteurs suggèrent plutôt qu’un taux variant de 11,3 à 13μmol/L augmente le risque de maladies cardiovasculaires, de déclin cognitif et de démence. * Nombre d’essais cliniques randomisés contre placebo qui utilisent la mesure. Notes : ACMG : American College of Medical Genetics ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ADL : Activities of Daily Living Questionnaire ; AMT : Abbreviated Mental Test ; ASHG : American Society of Human Genetics ; BNT : Boston Naming Test ; CANTAB Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery: CAS : Caregiver Activity Survey ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; CES-D : Center for Epidemiologic Studies Depression Scale ; CGB : Caregiver Burden Scale ; Clock : Clock Drawing Test ; COWAT : Controlled Oral Word Association of the Multilingual Aphasia Examination ; CS-test : Concept Shifting Test ; CVLT : California Verbal Learning Test ; DAD : Disability Assessments for Dementia scale ; DC : déficit cognitif ; DCT: Digit Cancellation Task ; DS : Dependance Scale ; ERC-PC : essais cliniques randomisés contre placebo ; F2-IsoPs : taux de F2-isoprostane ; FFS : Frequency of Forgetting-10 scale ; FTT : Finger Tapping Test ; FV-L/C : fluence verbale lexicale/catégorielle ; GbDS: Global Deterioration Scale; GDS : Geriatric Depression Scale ; HADS : Hopital Anxiety and Depression Scale ; Hcy : homocystéine ; HVLT-R : Hopkins Verbal Learning Test- revised ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IQCODE : Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the elderly ; IRM: imagerie par résonance magnétique ; LSCT: Letter Search and Cancellation Task ; MA : maladie d’Alzheimer ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; MFQ : Memory Functioning Questionnaire ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; MP : mémoire prospective ; MPR : Matrices progressives de Raven ; MS: mémoire spatiale ; NbCT: Number Cancellation Test ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NY-UPR-test : New York University paragraph-recall test ; PAL : Paired Associates Learning ; PRM : Pattern Recognition Memory ; QoL-AD : Quality of Life Alzheimer’s Disease scale ; RAVLT : Rey Auditory Verbal Learning Test ; RH : rappel d’histoire ; ROCF : Rey-Ostterieth Complex Figure ; SB : Social Behavior ; SC : séquence de chiffres ; SDMT : Symbol Digit Modalities Test ; sem : semaine ; SF-36 : The Short Form (36) Health Survey ; SI : Similitudes ; SLC : séquence lettres-chiffres ; SOC : Stockings of Cambridge ; s-POMS : Profile of Mood States short form ; SWM: Spatial Working Memory ; TB : test de barrage ; tHcy : taux sanguin d’homocystéine ; TICS : Telephone interview for cognitive status ; TMT : Trail Making Test ; TR-C : temps de réaction complexe ; TR-S : temps de réaction simple ; VR : visual reproduction ; VRM : Verbal Recognition Memory ; WAIS : Weschler Adult Intelligence Scale ; WMS : Wechsler Memory Scale. 96 Tableau 6. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) Auteurs Dosage (mg) Mesures d’efficacité7 Résultats T.Effet d IC à 95% CLASSE A Individus sans trouble cognitif Yurko-Mauro ADH (900) et al., 2010 Dangour et al., 2010 van De Rest, et al., 2008a ; van De Rest, et al., 2008b. ADH (500) AEP (200) ω1 ADH (176 ± 4) AEP (226 ± 3) ω2 ADH (847 ± 23) AEP (1093 ± 17) 7 ADCS-ADL CANTAB - PAL - PRM - SWM - SOC - VRM-L - VRM-I - VRM-D FFS GDS MMSE CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p<0,59) CVLT-RI CVLT-RD FC global (CVLT, MP, MS, RH, FV-C, LSCT, code, SC-endroit/inverse, TR-S/C) FE (FV-C, SC-inverse) MÉ (CVLT-RI/RD, MS-RI/RD, RH-RI/RD) VPM (LC, code, TR-S/C) Score de rappel (CVLT-RD, MS-RD, RHRD) AT (SC-endroit) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,14) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,46) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,77) NS NS NS CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,58) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,97) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,79) CM NB vs 24mo : ω = Pb, (p=0,46) NS NS NS NS CM NB vs 13/26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) NS 0,36 0,47 0,49 CES-D FE (FV-L/C, Test de Stroop, TMT) GDS-15 HADS MADRS MÉ (RAVLT, SC-inverse) CM NB vs 24sem : ⬆ω > ⬆Pb, (p=0,032) CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,573) CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,066) CM NB vs 24sem : ⬆ω < ⬆Pb, (p=0,045) CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,791) CM NB vs 24sem : ⬆ω vs ⬌Pb, (p=0,018) CM NB vs 24sem : ⬆ω > ⬆Pb, (p=0,012) CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p<0,12) CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,230) CM NB vs 24sem : ω = Pb, (p=0,866) (♂) ST 26sem : ⬆ω1 vs Pb, (p=0,05) (ApoEε4) ST 26sem : ⬆ω1 vs Pb, (p=0,03) (ApoEε4) ST 26sem : ⬆ω2 vs Pb, (p=0,04) CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,87) CM NB vs 13/26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,90) CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,26) CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=0,73) CM NB vs 13sem : ⬇ω1 vs Pb, (p=0,03) ⬇ω1 vs ω2, (p<0,05) ω2 = Pb, (p=NS) CM NB vs 26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92. 97 NS 0,21 NS NS -0,07 NS 0,12 0,12 NS NS NS NS NS NS NS NS -0,35 -0,31 NS NS [0,036 ; 0,393] [-0,246 ; 0,111] [-0,062 ; 0,296] [-0,062 ; 0,296] [0,01 ; 0,72] [0,03 ; 0,91] [0,01 ; 0,96] [-0,631 ; -0,072] [-0,593 ; -0,028] s-POMS sous-échelle Colère ST 17/21sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) ST 21sem : ⬆ω1 vs Pb, (p=0,01) ST 21sem : ⬆ω1 vs ω2, (p<0,05) CM NB vs 13/26sem : ω1 = ω2 = Pb, (p=NS) NS 0,60 0,57 NS CM NB vs 18mo : ⬇ω (7,98 pts) = ⬇Pb (8,27 pts), (p=0,41) (≠ApoEε4) CM NB vs 18 mo : ⬇ω (6,23 pts) < ⬇Pb (10,11 pts), (p=0,03) CM NB vs 18mo : ⬇ω (11,51 pts) = ⬇Pb (10,43 pts), (p=0,38) CM NB vs 18mo : ⬇ω (2,87 pts) = ⬇Pb (2,93 pts), (p=0,68) NS 0,42 NS NS (VC) CM NB vs 18mo : ⬇ω (1,32%) = ⬇Pb (1,29%), (p=0,79) (VH-G) CM NB vs 18mo: ω = Pb, (p=0,17) (VH-D) CM NB vs 18mo : ω = Pb, (p=0,29) (VV) CM NB vs 18mo : ω = Pb, (p=0,55) CM NB vs 18mo : ⬇ω (-3,70 pts) = ⬇Pb (-4,04 pts), (p=0,88) (≠ApoEε4) CM NB vs 18 mo : ⬇ω (-3,36 pts) < ⬇Pb (-5,12 pts), (p=0,03) CM NB vs 18mo : ⬇ω (2,93 pts) = ⬇Pb (5,09 pts), (p=0,11) ? CLASSE B NS NS NS NS NS 0,37 NS AMT MMSE CM NB vs 6mo : ω = Pb, (p=0,49) CM NB vs 6mo : ω = Pb, (p=0,29) NS NS BNT FV-L ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,88) ; ω2 = Pb, (p=0,79) ST 6mo : ⬆ω1 vs Pb (p=0,04) ST 6mo : ω2 = Pb, (p=0,62) ST 6mo : ⬆ω1 vs Pb (p=0,01) ST 6mo : ⬆ω2 vs Pb, (p=0,04) ? ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,45) ; ω2 = Pb, (p=0,81) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,88) ; ω2 = Pb, (p=0,47) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,10) ; ω2 = Pb, (p=0,33) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,20) ; ω2 = Pb, (p=0,65) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,57) ; ω2 = Pb, (p=0,95) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,74) ; ω2 = Pb, (p=0,92) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,24) ; ω2 = Pb, (p=0,09) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,22) ; ω2 = Pb, (p=0,22) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,32) ; ω2 = Pb, (p=0,29) ST 6mo : ω1 = Pb, (p=0,71) ; ω2 = Pb, (p=0,22) NS 0,73 NS 0,92 0,78 CM NB vs 12mo : ω = Pb, (p=0,106) ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=0,068) CM NB vs 12mo : ω = Pb, (p=0,571) CM NB vs 12mo : ⬆ω vs Pb, (p=0,001) NS NS NS 1,18 VPM (TMT, Test de Stroop) MA Quinn et al., 2010 ADH (2000) ADAS-Cog ADCS-ADL CDR IRM MMSE NPI QoL-AD TCL Mahmoudi et al., 2014 Sinn et al., 2012 Lee et al., 2013 ADH (180) AEP (120) ω1 ADH (1550) AEP (400) GDS ω2 ADH (160) AEP (1670) MFQ RAVLT SC-endroit SC-inverse SF-36 (SP) SF-36 (L-SP) SF-36 (L-SM) SF-36 (SM) SLC Test de Stroop TMT ADH (1300) AEP (150) AT\FE (Clock/SC-endroit) GDS HVSP (Blocs/Matrices) MÉ (VR-I/VR-II/RAVLT-RI/RAVLTRD/SC-inverse) 98 [0,135 ; 1,069] [0,074 ; 1,069] [0,036 ; 0,800] [-0,013 ; 0,750] NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS [0,455 ; 1,897] MMSE ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=0,814) NS RAVLT-RI RAVLT-RD ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) ST NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p<0,05) ST 12mo : ω > Pb ST NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p<0,05) ST 12mo : ω > Pb ST NB vs 6//2mo : ω = Pb, (p=NS) ST NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p<0,0001) ST 12mo : ω > Pb ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) CM NB vs 12mo : ω = Pb, (p=0,690) NS VR-I VR-II SC-endroit/inverse Clock VPM (Code) WAIS-III -Blocs -Code -Matrices MA Shinto et al., 2014 Freund-Levi et al. 2006 ; Freund-Levi, et al., 2008. ADH (675) AEP (975) ADH (430) AEP (150) ADAS-Cog ADL F2-IsoPs IADL MMSE ADAS-Cog CDR CGB-emotional CGB-economic CGB-capture in a role DAD MADRS MMSE (MMSE < 24 NB) (MMSE > 24 NB) (MMSE > 27 NB + CDR = 0,5-1,0) 1,13 [0,415 ; 1,848] 0,78 NS [0,089 ; 1,467] 0,712 NS NS [0,027 ; 1,396] ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) ST NB vs 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) NS NS NS CM NB vs 12mo : ⬇ω (4,4 pts) = ⬇Pb (3,2 pts), (p=0,86) CM NB vs 12mo : ⬇ω (2,5 pts) = ⬇Pb (2,9 pts), (p=0,82) NB : ω > Pb, (p<0,05) 6mo : ω = Pb, (p=NS) ; 12mo : ω = Pb, (p=NS) CM NB vs 12mo : ⬇ω (0,7 pts) < ⬇Pb (4,2 pts), (p<0,01) CM NB vs 12mo : ⬇ω (-4,3 pts) = ⬇Pb (-4,6 pts), (p=0,80) ST 6/12mo : ω = Pb, (p=NS) ST NB/6/12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=NS) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,11) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,10) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,72) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,025) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,74) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,74) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,34) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,85) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,49) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,33) (≠ApoEε4) NB vs 6mo : ⬇ω vs Pb, (p=0,005) ST NB/6/12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=NS) CM NB vs 6mo : ω (-0,9 pts) = Pb (0 pts), (p=0,15) CM NB vs 6mo : ω (-1,0 pts) = Pb (-1,4 pts), (p=0,40) CM NB vs 6mo : ⬇ω (-0,5 pts), (p=NS) ; ⬇Pb (-2,6 pts), (p<0,001) ; ⬇ω < ⬇Pb, (p=0,01) CM 6mo vs 12mo : ⬇ω/ω = ⬇Pb/ω, (p=0,23) NS NS NS 3,68 NS NS NS NS NS NS NS NS ND NS NS NS ND NS - RD CM NB vs 6mo : ⬇Pb, (p=0,003) ST 12mo : ⬆ω/ω vs Pb/ω, (p=0,04) ND ND - AT CM NB vs 6mo : ⬇Pb, (p=0,002) ST 12mo : ⬆ω/ω vs Pb/ω, (p=0,047) ST NB vs 6mo: ω = Pb, (p=0,45) ; ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,35) ND ND NS NPI 99 [2,265 ; 5,093] ND ST NB vs 6mo: ⬆ω vs Pb, (p=0,04) ; NS ST 6mo vs 12mo : ω/ω = Pb/ω, (p=0,11) - Irritabilité ND ST NB vs 6mo : ⬇ω vs Pb, (p=0,008) ; NS ST 6mo vs 12mo : ω = Pb, (p=0,94) - Agitation ND (ApoEε4) ⬆ω/ω vs Pb/ω /12mo, (p=0,006) Notes : ω : oméga ; ⬆ : amélioration ; ⬇ : détérioration ; ⬌ : stable ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ADH : acide docosahexaénoïque ; ADL : Activities of Daily Living Questionnaire ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; AMT : Abbreviated Mental Test ; AT: attention ; ApoEε4 : apolipoprotéine E4 ; BNT : Boston Naming Test ; CANTAB: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale – sum of boxes ; CES-D : Center for Epidemiologic Studies Depression Scale ; CGB : Caregivers Burden Scale ; Clock : Clock Drawing Test ; CM : changement moyen ; CVLT : California Verbal Learning Test ; D : différé ; DAD : Disability Assessment for Dementia scale ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; F2-IsoPs : F2-isoprostane FC : fonctionnement cognitif ; FE : fonctions exécutives ; FFS : Frequency of Forgetting-10 scale ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; FV-L : fluence verbale lexicale ; GDS : Geriatric Depression Scale ; GDS-15: Geriatric Depression Scale – 15 items ; HADS : Hopital Anxiety and Depression Scale ; HVSP : Habiletés visuo-spatiales / visuo-constructives ; I : immédiat ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IC : intervalle de confiance ; IRM: imagerie par résonance magnétique ; L : libre ; LSCT: Letter Search and Cancellation Task ; L-SM: limitations dues à la santé mentale ; L-SP: limitations dues à la santé physique ; MA : maladie d’Alzheimer ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; MÉ: mémoire épisodique ; MFQ : Memory Functioning Questionnaire ; mg : milligrammes ; MMSE : MiniMental State Examination ; mo : mois ; MP : mémoire prospective ; MS : mémoire spatiale ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NS : non significatif ; PAL : Paired Associates Learning ; Pb : placebo ; pts : points ; PRM : Pattern Recognition Memory ; QoL-AD : Quality of Life Alzheimer’s Disease scale ; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test ; RD : rappel différé ; RH : rappel d’histoire ; RI : rappel immédiat ; SC : séquence de chiffres ; sem : semaines ; SF-36 : The Short Form (36) Health Survey ; SLC : séquence lettres-chiffres ; SM : santé mentale ; SOC : Stockings of Cambridge ; SP : santé physique ; s-POMS : Profile of Mood States short form ; ST : score total ; SWM : Spatial Working Memory ; TCL : trouble cognitif léger ; T. Effet : taille d’effet ; TMT : Trail Making Test ; TR-C : temps de réaction complexe ; TR-S : temps de réaction simple ; VC : volume cérébral ; VH-D : volume hippocampe droit ; VH-G : volume hippocampe gauche ; VPM : vitesse psychomotrice ; VR : Visual Reproduction ; VRM : Visual Reproduction Memory ; vs : versus; VV : volume ventricules ; WAIS-III: Wechsler Adult Intelligence Scale – 3e edition. - Hallucinations 100 Tableau 7. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) Auteurs Mesures d’efficacité8 Dosage (mg) Résultats T.Effet d IC à 95% CLASSE A Individus sans trouble cognitif Durga et al., B9 (0,8) 2007 MA Aisen et al., 2008 B6 (25) B9 (5 – 5,4) B12 (1) FE (CS-test ; Test de Stroop) L (FV-C) MÉ (RAVLT) MMSE Somme (FE/L/MÉ/VPM/VTI) tHcy VPM (CS-test ; Test de Stroop) CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,40) NS CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,245) CM NB vs 36mo: ⬆B vs Pb, (p=0,010) CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,63) CM NB vs 36mo: ⬆B vs Pb, (p=0,033) 12/24/36mo : ⬆B vs Pb, (p<0,001) CM NB vs 36mo: B = Pb, (p=0,055) NS 0,18 NS 0,15 ND NS VTI (code) CM NB vs 36mo: ⬇B vs Pb, (p=0,016) - 0,17 [-0,306 ; -0,032] ADAS-Cog ADCS-ADL CDR MMSE NPI tHcy CM NB vs 18mo: B (0,401 pts/mo) = Pb (0,372 pts/mo), (p=0,52) CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=0,57) CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 18mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 18mo: ⬆B > Pb, (p<0,001) NS NS NS NS NS 0,51 [0,273 ; 0,744] NS 0,22 [-0,010 ; 0,445] NS 0,31 [0,062 ; 0,556] MMSE SF-36 Clock tHcy CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 24mo : ⬇B < Pb, (p=0,050) CM NB vs 6/12/18mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb CM NB vs 12mo: ⬆B vs Pb, (p=0,037) CM NB vs 6/18/24mo : B = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 24mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24mo: B = Pb, (p=NS) CM NB vs 24mo: ⬆B vs ⬇Pb, (p<0,001) COWAT FV-C MPR MMSE RAVLT TMT-partie B WMS-paragraph recall test ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,74) ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,48) ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,22) ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,42) ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,14) ST NB vs 12/24mo: ⬇B vs Pb, (p=0,007) ; (TC = 7% > Pb) ST NB vs 12/24mo: B = Pb, (p=0,12) NS NS NS NS NS -0,20 NS [0,043 ; 0,318] [0,012 ; 0,287] CLASSE B Individus sans trouble cognitif Ford et al., 2010 B6 (25) B9 (2) B12 (0,4) ADAS-Cog CVLT-RL CVLT-RD DCT McMahon et al., 2006 8 B6 (10) B9 (1) B12 (0,5) Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92. 101 NS NS NS ND [-0,34 ; -0,05] Eussen et al., 2006 B12 B12 (1) B9+B12 B9 (0,4) B12 (1) Somme des mesures tHcy RAVLT-RI RAVLT-RD RAVLT-R GDS ROCF-copie ROCF-RI ROCF-RD FV-L FV-C Finger tapping MPR Motor Planning SC-endroit SC-inverse SI Test de Stroop TMT tHcy TCL de Jager et al., 2012 ; Smith et al., 2010 B6 (20) B9 (0,8) B12 (0,5) CDR Clock FV-C HVLT-R ST NB vs 12/24mo: ⬇B vs Pb (p=0,05) 6/12/18/24mo : ⬆B vs Pb (p<0,001), D ≈ 4,36umol/L CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : ⬆B12 < ⬆B9+B12 / Pb, (p<0,05) ST 24 sem : B12 < Pb B12 < B9+B12 B9+B12 > Pb CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=0,316) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12= Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12= Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : ⬇B12 vs ⬆B9+B12/Pb, (p<0,05) ST 24 sem : B12 < Pb B12 < B9+B12 B9+B12 < Pb CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : ⬇B12/B9+B12 vs ⬆Pb, (p<0,05) ST 24 sem : B12 < Pb B12 < B9+B12 B9+B12 < Pb CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) CM NB vs 24sem : B12/B9+B12 = Pb, (p=NS) NB vs 12/24sem : ⬆B12 (16%) / B9+B12 (37%), (p<0,05) 12sem : ⬆B9+B12 vs Pb, (p<0,05) ; ⬆B9+B12 > B12, (p<0,05) 24sem: ⬆B9+B12 vs Pb, (p<0,05) ; ⬆B9+B12 > B12, (p<0,05) -0,11 ND NS NS ND -0,11 -0,23 0,12 NS NS NS NS ND -0,24 -0,06 -0,18 NS NS NS NS NS ST 24mo : B = Pb, (p=0,23) (⇞tHcy) NB vs 24mo : ⬆B vs Pb, (p=0,02) ST 24mo : B > Pb ; D = 30% items complétés, (p=0,015) ST 24mo : B = Pb, (p=0,92) (⤈tHcy) ST 24mo : B = Pb, (p=NS) (⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p=0,037) ST 24mo : B = Pb, (p=0,23) (⤈tHcy) ST 24 mo : B = Pb, (p=NS) (⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p=0,001), OR = 1,69 NS ND 0,21 NS NS ND NS NS ND 102 -0,42 -0,21 -0,26 NS NS NS ND 1,32 0,84 1,40 1,01 [-0,22 ; 0] [-0,487 ; 0,268] [-0,618 ; 0,157] [-0,266 ; 0,500] [-0,618 ; 0,140] [-0,451 ; 0,322] [-0,565 ; 0,203] [-0,804 ; -0,044] [-0,591 ; 0,180] [-0,637 ; 0,125] [0,889 ; 1,743] [0,435; 1,241] [0,969; 1,824] [0,597; 1,418] [-0,056 ; 0,470] IQCODE MMSE tHcy IRM MA Connelly et al., 2008 B9 (1) ST 24mo : B = Pb, (p=0,26) (⤈tHcy) ST 24 mo : B = Pb, (p=NS) (⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p=0,011) ST 24mo : B=Pb, (p=0,57) (⤈tHcy) ST 24mo : B = Pb, (p=NS) (⤉tHcy) ST 24mo : B > Pb, (p<0,001), OR = 1,58 24mo : ⬆B vs ⬇Pb ; D = 31,7%, (p<0,001) %AC/an: ⬇B (0,76) < ⬇Pb (1,08), (p=0,001) (⤈tHcy) ⬇B < ⬇Pb, (p=NS), D = 11,2% (⤉tHcy) ⬇B < ⬇Pb, (p=0,019), D = 43% (⇞tHcy) ⬇B < ⬇Pb, (p=0,001), D = 53% DSST IADL IADL + SB MMSE NS NS ND NS NS ND 1,23 NS NS ND ND [0,950 ; 1,523] CM NB vs 6mo : B = Pb, (p=NS) NS 0,69 [0,056 ; 1,328] CM NB vs 6mo : ⬆B vs ⬇Pb, (p=0,03) 0,72 [0,083 ; 1,357] CM NB vs 6mo : ⬆B vs ⬇Pb, (p=0,03) CM NB vs 6mo : B = Pb, (p=NS) NS 0,79 [0,152 ; 1,435] 6mo : ⬆(NBDSST≥18) vs (NBDSST<18), (p<0,02) SB CM NB vs 6mo : B = Pb, (p=NS) NS tHcy 0,65 [0,013 ; 1,279] tHcy NB : (NBDSST≥18) < (NBDSST<18), (p<0,05) 0,78 [0,327 ; 1,419] CM NB vs 6mo, ⬆B vs Pb, (p=0,02) Notes : ⬆ : amélioration ; ⬇ : détérioration ; ⇞tHcy : ≥13,1 umol/L ; ⤉tHcy : ≥11,3 umol/L ; ⤈tHcy : <11,3 umol/L ; AC : atrophie cérébrale ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; B6 : vitamine B6 ; B9 : vitamine B9 ; B12 : vitamine B12 ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; Clock : Clock Drawing Test ; CM : changement moyen ; COWAT : Controlled Oral Word Association of the Multilingual Aphasia Examination ; CS-test : Concept Shifting Test ; CVLT : California Verbal Learning Test ; D : différence ; DCT : Digit Cancellation Task ; DSST : Digit Symbol Substitution Test ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; FE : fonctions exécutives ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; FV-L : fluence verbale lexicale ; GDS : Geriatric Depression Scale ; HVLT-R : Hopkins Verbal Learning Test-revised ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IC : intervalle de confiance ; IQCODE : Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the elderly ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; L : langage ; MA : maladie d’Alzheimer ; MÉ : mémoire épisodique ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; MPR : Matrices Progressives de Raven ; NB : niveau de base ; NBDSST: score de niveau de base au Digit symbol substitution test ; ND : non disponible ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NS : non significatif ; OR : odds ratio ; Pb : placebo ; R : reconnaissance ; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test ; RD : rappel différé ; RI : rappel immédiat ; RL : rappel libre ; ROCF : Rey-Osterrieth Complex Figure ; SB : Social Behavior ; SC : séquence de chiffres ; sem : semaines ; SF-36 : The Short Form (36) Health Survey ; SI : similitudes ; ST: score total; TC : temps de complétion ; TCL : trouble cognitif léger ; T. Effet : taille d’effet ; tHcy : taux sanguin d’homocystéine ; TMT : Trail Making Test ; umol/L : micromole par litre ; VPM : vitesse psychomotrice ; vs : versus ; VTI: vitesse de traitement de l’information ; WMS : Wechsler Memory Scale. 103 Tableau 8. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation en vitamine E (VitE) Auteurs Dosage Mesures d’efficacité9 Résultats T.Effet d IC 95% CLASSE A MA Dysken et al., 2014 VitE 2000UI Mém 20mg VitE+Mém 2000UI +20mg ADAS-Cog ADCS-ADL CAS DS MMSE NPI CM NB vs 48mo : VitE/VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) CM NB vs 48mo : ⬇VitE < ⬇Pb, (p<0,05) ; D = 3,15pts VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) CM NB vs 48mo : VitE/Vit+Mém/Mém = Pb, (p=NS) CM NB vs 48mo : ⬇VitE < ⬇Mém, (p=0,03) ; D = 2,17 h ? CM NB vs 48mo : VitE/VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) CM NB vs 48mo : VitE/VitE+Mém/Mém = Pb, (p=NS) NS 0,24 NS NS 0,23 [0,005- 0,475] [0,000 ; 0,469] NS NS CLASSE B TCL Petersen et al., 2005 VitE 2015 UI DNZ 10mg + 15 UI (Vit E) ADAS-Cog ADAS-Cog, modified ADCS-ADL CDR Dx de MA GbDS 9 CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) CM NB vs 6mo : ⬆DNZ >⬆Pb, (p<0,01) CM NB vs 12mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) CM NB vs 12/18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 6/24/30/36mo : DNZ=Pb, (p=NS) 36mo : Vit E = Pb, (HR 1,02), p=0,91 36mo : DNZ = Pb (HR 0,80), p=0,42 NB à 12mo : DNZ < Pb (p=0,04) 12mo à 24mo : DNZ < Pb (p=0,03) NB à 36mo : ApoEε4 < ≠ApoEε4, (p<0,001) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) CM NB vs 6mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) CM NB vs 12/24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS) Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92. 104 NS NS 0,25 0,23 0,16 NS NS NS 0,13 NS NS NS ND ND ND NS 0,15 0,12 NS [0,076 ; 0,424] [0,053 ; 0,400] [-0,010 ; 0,337] [-0,039 ; 0,308] [-0,021 ; 0,326] [-0,058 ; 0,288] 0,17 [0,0001 ; 0,347] CM NB vs 6mo : ⬆VitE > ⬆Pb, (p<0,05) 0,26 [0,081 ; 0,429] ⬆DNZ > ⬆Pb, (p<0,01) 0,20 [0,027 ; 0,373] CM NB vs 12mo : ⬆VitE > ⬆Pb, (p<0,05) 0,17 [0,000 ; 0,347] ⬆DNZ > ⬆Pb, (p<0,05) 0,19 [0,019 ; 0,365] CM NB vs 18mo : ⬆VitE vs ⬇Pb, (p<0,05) 0,29 [0,117 ; 0,466] ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) NS CM NB vs 24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) MÉ (ADAS-Cog : CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) NS items RI/RD ; 0,37 [0,193 ; 0,542] CM NB vs 6mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) NY UPR-test) 0,22 [0,046 ; 0,394] CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) NS CM NB vs 12/24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS) MMSE 0,19 [0,014 ; 0,361] CM NB vs 6mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) 0,21 [0,040 ; 0,387] CM NB vs 12mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) 0,20 [0,023 ; 0,371] CM NB vs 18mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) 0,19 [0,013 ; 0,361] CM NB vs 24mo : ⬇DNZ < ⬇Pb, (p<0,05) NS CM NB vs 30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS) NS CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) FE (Nb-CT ; SDMT ; 0,17 [-0,004 ; 0,342] CM NB vs 6mo : ⬆VitE > ⬆Pb, (p<0,05) SC-inverse) NS CM NB vs 12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) NS CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS) HVSP (Clock) CM NB vs 6/12/18/24/30/36mo : VitE/DNZ = Pb, (p=NS) NS Somme (FE/ 0,27 [0,100 ; 0,447] CM NB vs 6mo : ⬆VitE vs ⬇Pb, (p<0,01) L/MÉ/HVSP) 0,37 [0,196 ; 0,545] ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) NS CM NB vs 12/18/24/30/36mo : VitE = Pb, (p=NS) 0,20 [0,029 ; 0,376] CM NB vs 12mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,05) 0,26 [0,086 ; 0,434] CM NB vs 18mo : ⬆DNZ vs ⬇Pb, (p<0,01) NS CM NB vs 24/30/36mo : DNZ = Pb, (p=NS) Notes : ⬆: amélioration ; ⬇: détérioration ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ApoEε4: apolipoprotéine E4 ; BNT : Boston Naming Test ; CAS : Caregiver Activity Survey ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale ; CDR : Clinical Dementia Rating Scale – sum of boxes ; Clock : Clock Drawing Test ; CM : changement moyen ; D : différence ; DNZ : donépézil ; DS : Dependence Scale ; Dx : diagnostic ; ECR-CP : essais cliniques randomisés contre placebo ; FE : fonctions exécutives ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; GbDS : Global Deterioration Scale ; h : heure ; HR : hazard ratio ; HVSP : habiletés visuo-spatiales ; IC : intervalle de confiance ; L : langage ; MA : maladie d’Alzheimer ; MÉ: mémoire épisodique ; Mém : mémantine ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; NB : niveau de base ; Nb-CT : Number cancellation task ; ND : non disponible ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; NS : non significatif ; NY-UPR-test : New York University paragraph-recall test ; Pb : placebo ; pts : points ; RD : rappel différé ; RI : rappel immédiat ; SC : séquence de chiffres ; SDMT : Symbol Digit Modalities Test ; TCL : trouble cognitif léger ; T. Effet : taille d’effet ; UI : unité internationale ; VitE : vitamine E ; vs : versus. L (BNT ; FV-C) 105 Tableau 9. Résultats des ECR-CP sur la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) Auteurs Dosage (mg) Mesures d’efficacité10 Résultats T.Effet d IC 95% CLASSE B MA Shinto et al., 2014 Galasko et al., 2012 ω+AAL AAL (600) ADH (675) AEP (975) ADAS-Cog ADL F2-IsoPs IADL MMSE CM NB vs 12mo : ω+AAL = Pb, (p=0,98) CM NB vs 12mo : ω+AAL = Pb, (p=0,15) CM NB vs 6/12mo : ω+AAL = Pb, (p=0,78) ; (p=0,83) CM NB vs 12mo : ⬇ω+AAL < Pb, (p=0,01) CM NB vs 12mo : ⬇ω+AAL < Pb, (p<0,01) NS NS NS 3,26 3,3 AAL+VitC+VitE AAL (900) VitC (500) VitE 8000UI ADCS-ADL MMSE CM NB vs 16sem : AAL+VitC+VitE/CoQ = Pb, (p=NS) CM NB vs 16sem: ⬇AAL+VitC+VitE > Pb, (p=0,02) CM NB vs 16sem: CoQ = Pb, (p=NS) CM NB vs 16sem : AAL+VitC+VitE/CoQ = Pb, (p=NS) CM NB vs 16sem : ⬆AAL+VitC+VitE vs ⬌CoQ/Pb, (p=0,04) ; D = 19% NS -0,70 NS NS 0,84 AB42 ; pTau ; Tau F2-IsoPs [1,985; 4,551] [2,01 ; 4,59] [-1,255 ; -0,143] [0,235; 1,444] CoQ (1200) Notes : ω : oméga ; ⬆: amélioration ; ⬇: détérioration ; ⬌ : stable ; AAL : acide alpha-lipoïque ; AB42 : peptide AB42 ; ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ADH : acide docosahexaénoïque ; ADL : Activities of Daily Living Questionnaire ; AEP : acide eicosenpentaénoïque ; CM : changement moyen ; CoQ : coenzyme Q ; ECR-CP : essais cliniques randomisés placebo-contrôle ; F2-IsoPs : F2-isoprostane ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IC : intervalle de confiance ; MA : maladie d’Alzheimer ; mg : milligrammes ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; mo : mois ; NB : niveau de base ; NS : non significatif ; Pb : placebo ; pTau : protéines tauhyperphosphorylées ; sem : semaines ; Tau : protéines tau totales ; T. Effet : taille d’effet ; UI : unité internationale ; VitC : vitamine C ; VitE : vitamine E. 10 Pour une définition complète des mesures d’efficacité, voir Tableau 5, page 92. 106 Tableau 10. Sécurité de la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses (%) Abandon (n) Décès (n) Dx TCL ou MA ω (23) Pb (25) ω (2) Pb (0) ND ω (49) Pb (53) ω (9) Pb (8) ND ω +Pb (7) ω (0) Pb (2) ω (67) Pb (40) ω (11) Pb (4) NA CLASSE A Individus sans trouble cognitif Yurko-Mauro et al., TS ADH/AEP 2010 CM NB vs 24sem : ⬆ω vs Pb, (p=0,001) FC NB vs 24sem : ⬇ω vs Pb, (p<0,03) >91% I : ω (13,2) ; Pb (16,5) TGI : ω (13,4) ; Pb (16,5) TMS : ω (7) ; Pb (5,8) TSN : ω (6,6) ; Pb (4) TC : ω (5) ; Pb (3,3) TGI : ω (0,46) ; Pb (0,9) Aucun TGI : ω (14%) ; Pb (15%) F : ω (14%) ; Pb (15%) Aucun Dangour et al., 2010 TS ADH/AEP 24mo : ⬆ω vs Pb, (p=NS) 95% van De Rest et al., 2008a ; van De Rest et al., 2008b. MA Quinn et al., 2010 TS ADH/AEP 26sem : ⬆ω vs Pb, (p=NS) 99% <80%(n=3) TS ADH 18mo : ⬆ω (p<0,001) vs ⬌Pb CADH-LCR NB vs 18mo: ⬆ω, (p<0,001) vs Pb, (p=0,79) ND Dh/IU/Ch/V/A : ω (89,9) ; Pb (87,8) I : ω (0,8) = Pb (1) TMS : ω (0,8) = Pb (0,4) TGI : ω (0,4) = Pb (0,4) ω (31,9) ; Pb (30,5) ND CLASSE B TCL Mahmoudi et al., 2014 TS Chol/CRP/G 6mo : ω = Pb, (p=NS) TS TRG 6mo : ⬆ω vs Pb, (p=0,01) ND TGI/Dh : ω (3) ; Pb (1) Aucun ω (6) Pb (7) ω (4) Pb (6) ND Sinn et al., 2012 TS ADH/AEP 6mo : ⬆ω, (p<0,002) vs ⬌Pb, (p=NS) ω : 94-97% Pb : 82% N : ω (5,6) ; Pb (5,6) R/G : ω (5,6) ; Pb (5,6) V : ω (5,6) ; Pb (ND) PI : ω (5,6) ; Pb (16,7) Aucun ω (6) Pb (4) Aucun ND Lee et al., 2013 TS ADH/AEP 12mo : ⬆ω vs ⬌Pb /12mo, (p=NS) ω : 94,4% Pb : 93,8% DAC : ω (11) ; Pb (11) C : ω (11) ; Pb (11) TGI : ω (5,6) ; Pb (11) Aucun ω (1) Pb (0) Aucun ND ND CH : ω (7,7) ; Pb (15,4) R/G : ω (15,4) ; Pb (23) V : ω (15,4) ; Pb (7,7) SM : ω (0) ; Pb (23) ω (1) Pb (1) ω (1) Pb (1) NA MA Shinto et al., 2014 TS ADH/AEP NB vs 6/12mo : ⬆ω, (p<0,001) ; ⬇Pb, (p=0,41) 107 AC : ω (7,7) IU : Pb (7,7) Freund-Levi et al., 2006 ; Freund-Levi et al., 2008. TS ADH/AEP 6mo : ⬆ω vs Pb/6mo, (p=NS) 12mo : ⬆ω/ω = ⬆Pb/ω, (p=NS) ND TGI : ω/Pb (4,4) DAC : ω/Pb (4,4) MS : (0,5) ω = Pb (15%) Aucun NA Notes : ⬆ : augmentation, ⬇ : diminution ; ⬌ : stable ; ω : oméga ; ADH : acide docoexapentaénoïque ; AEP : acide eisosapentaénoïque ; AC : arrêt cardiaque ; C : constipation ; CADH-LCR : concentration d’acide docosahexaénoIque dans le liquide céphalo-rachidien ; CH : chutes ; CM : changement moyen, DAC : difficulté à avaler le comprimé ; Dh : diarhée ; Dx : diagnostic ; F : fatigue ; FC : fréquence cardiaque ; I : infection ; IU : infection urinaire ; MA : maladie d’Alzheimer ; mo : mois ; MS : maladie somatique ; N : nausée ; NA : non applicable ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; R/G : rhume et grippe ; sem : semaines ; SM : selles molles ; TC : troubles cutanés ; TCL : trouble cognitif léger ; TGI : trouble gastro-intestinaux ; TMS : troubles musculosquelettiques ;TS : taux sanguin ; TS Chol/CRP/G: taux sanguin de cholestérol/protéine c-réactive/glycémie ; TSN : troubles du système nerveux ; TS : taux sanguin ; TG : taux sanguin de triglycérides ; V : vertige. 108 Tableau 11. Sécurité de la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion (%) Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses (%) Abandon (n) Décès (n) Dx TCL ou MA CLASSE A Individus sans trouble cognitif Durga et al., TS B9 2007 NB vs 12/24/36mo : ⬆B vs Pb, (p<0,001) GP/PM/UF/T/TC : B (1,2) DM/MT/GP/TC/N/GA : Pb (1,7) Aucun B (8) Pb (4) B (8) Pb (4) ND B/Pb (99) MA Aisen et al., 2008 B (98) Pb (98,9) ATG/HD/D*/Dy/MT/HH/GoA/A/IR/IU/VE : B (93) ; Pb (95) B (51) Pb (56) B (36) Pb (29) Aucun NA B (28) Pb (17) suivi 8 ans B/Pb (127) N=34 CLASSE B Individus sans trouble cognitif Ford et al., 2010 B (74,7) Pb (75,2) B=Pb 85% B/Pb (≥95%) DA/⬆S B (2,6) ; Pb (2,6) Aucun B (12) Pb (11) ND ND Aucun Aucun B (10/15) Pb (8) ND ND Aucun B (23) Pb (20) B (2) Pb (0) ND H : B (6,7) ; Pb (7,4) B (7) Pb (6) Aucun NA McMahon et al., 2006 TS B9/B12 ⬆B vs Pb /6mo, (p<0,05) Eussen et al., 2006 TS B9/B12/MMA/HoloTC/RBC NB vs 12/24 sem : ⬆B vs Pb, (p<0,05) TCL Jager et al., 2011 ; Smith et al., 2010 TS B9/B12 ⬆B vs Pb 78% B/Pb (≥75) ND Critères d’adhésion du NICE B =16/23 ; Pb = 7/18, (p=0,05) B (93,3) Pb (96,3) I-IAChE : B (3,3) ; Pb (3,7) MA Connelly et al., 2008 B/Pb (99 ; 8090 n=4) *Différence significative à p<0,05. Notes : ⬆ : augmentation, PM : perte de mémoire ; ⬆S : augmentation de la soif ; A : agitation ; ATG : athralgie ; B : vitamine B ; D : dépression ; DA : difficulté à avaler le comprimé ; DM : douleurs musculaires ; Dx : diagnostic ; Dy : dyspnée ; GA : gonflement des articulations ; GoA : goût amer ; GP : gain de poids ; H : hospitalisations ; HH : hyperhidrose ; HM : humeur dépressive ; I-IAChE : intolérance aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ; IR : infection des voies respiratoires ; IU : infection urinaire ; MA : maladie d’Alzheimer ; mo : mois ; MT : maux de tête ; N : nausée ; N : nombre total de participants ; NICE : National Institute for Health and Care Excellence ; NA : non applicable ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; sem : semaines ; T : tintement ; TC : troubles cutanés ; TCL : trouble cognitif léger ; TS : taux sanguin ; UF : urine foncée ; VE : vision embrouillée. 109 Tableau 12. Sécurité de la supplémentation en vitamine E (VitE) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion (%) Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses (%) Abandon (n) Décès (n) Dx MA CLASSE A MA Dysken et al., 2014 TS VitE NB vs 12mo ⬆VitE = 82% ⬆VitE+Mém = 74% ⬆Mém = 7% ⬆Pb =7% VitE (65) VitE+Mém (68) Mém (68) Pb (66) CH: VitE/Mém/Pb (10) VitE+Mém (8) SAI:VitE/VitE+Mém/Mém /Pb (5) PN: VitE/Mém (5); VitE+Mém (10); Pb (3) IU : VitE/VitE+Mém/Mém (5) ; Pb (3) I : VitE (13) ; VitE+Mém (20)* ; Mém (15)* ; Pb (7) CH/SAI VitE (60) VitE+Mém (58) Mém (63) Pb (59) VitE (36) VitE+Mém (33) Mém (28) Pb (31) VitE (26) VitE+Mém (32) Mém (39) Pb (31) NA CLASSE B TCL Petersen et al., 2005 ND ND Dh : VitE (10,2) ; DNZ (16,7)* ; Pb VitE (72) VitE (5) 16%/an (6,6) DNZ (92)* DNZ (7) CM : VitE (1,2) ; DNZ (16,3)* ; Pb (1,9) Pb (66) Pb (5) N=34 IN : VitE (3,1) ; DNZ (10,8)* ; Pb (1,9) VitE/ N : VitE (1,2) ; DNZ (8,4)* ; Pb (1,9) Au suivi (8 DNZ/Pb CHM: VitE (0,4) ; DNZ (6,8)* ; Pb ans) : N=127 (1,6) VitE/DNZ/Pb Br : VitE (2,4) ; DNZ (6,4) ; Pb (3,1) SM : VitE (2,7) ; DNZ (6)** ; Pb (1,6) Vo : VitE (2,7) ; DNZ (6)** ; Pb (1,9) Ar : VitE (2) ; DNZ (5,2)** ; Pb (1,6) Ct : VitE (5,9) ; DNZ (4,8) ; Pb (2,7) *Différence significative vs Pb (p<0,05). ** Différence significative vs Pb (p<0,01). Notes : ⬆ : augmentation ; Ar : arthrite ; B : vitamine B ; Br : bronchite ; CH : chutes ; CHM : cauchemars ; CM : crampes musculaires ; Ct : cataracte ; Dh : diarrhée ; DNZ : donépézil ; Dx : diagnostic ; I : infection ; IN : insomnie ; IU : infection urinaire ; MA : maladie d’Alzheimer ; Mém : mémantine ; mo : mois ; N : nombre total de participants ; N : nausée ; NA : non applicable ; ND : non disponible ; SM : selles molles ; Pb : placebo ; PN : pneumonie ; TCL : trouble cognitif léger ; TS : taux sanguin ; SAI : saignement. 110 Tableau 13. Sécurité de la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) Auteurs Mesures physiologiques Adhésion Plaintes/Effets secondaires (%) Effets adverses (%) Abandon (n) Décès (n) ω (1) Pb (1) Pb (1) CLASSE B MA Shinto et al., 2014 Galasko et al., 2012 TS ADH/AEP NB vs 6/12mo : ⬆ω, (p=0,001) ; ⬇Pb, (p=0,41) TS AAL NB vs 6/12mo : ⬆ω vs Pb, (p=0,002) ND CH : ω (0) ; Pb (15,4) R/G : ω (15,4) ; Pb (23) V : ω (15,4) ; Pb (7,7) SM : ω (23) ; Pb (23) ND IU : Pb (7,7) H : (1) AAL/VitC/VitE (2) ND V/MT : (1) CoQ (6) AC : (1) Pb (8) Notes : ⬆ : augmentation ; ⬇ : diminution ; ω : oméga ; AAL : acide alpha-lipoIque ; AC : arrêt cardiaque ; ADH : acide docoexapentaénoïque ; AEP : acide eisosapentaénoïque ; CH : chutes ; CoQ : coenzyme Q ; H : hospitalisation ; MA : maladie d’Alzheimer ; mo : mois ; MT : maux de tête ; NB : niveau de base ; ND : non disponible ; Pb : placebo ; R/G : rhume et grippe ; SM : selles molles ; TS : taux sanguin ; V : vertige ; VitC : vitamine C ; VitE : vitamine E. 111 Tableau 14. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en oméga-3 (ADH-AEP) TC (Dangour et al., 2010 ; van De Rest et al., 2008a ; 2008b ; Yurko-Mauro et al., 2010) Mesures cognitives : CANTAB PAL ; SOC ; VRM, SC-endroit, SC-inverse, RAVLT Mesure de symptômes psychologiques et comportementaux : s-POMS Effet faible ou moyen TCL (Lee et al., 2014 ; Mahmoudi et al., 2014 ; Sinn et al., 2012) Mesures cognitives : RAVLT, VR, SC inverse/endroit, FV-L Mesure de symptômes psychologiques et comportementaux : GDS Effet élevé MA (Freund-Levi et al., 2006 ; 2008 ; Quinn et al., 2010 ; Shinto et al., 2014) Mesures cognitives : ADAS-Cog, MMSE Mesure fonctionnelle : IADL Mesures de symptômes psychologiques et comportementaux : MADRS, items du NPI Effet élevé Notes : ADAS-Cog : Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition ; ADH : acide docoexapentaénoïque ; AEP : acide eisosapentaénoïque ; CANTAB : Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery ; FV-L : fluence verbale lexicale ; GDS : Geriatric Depression Scale ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; MA : maladie d’Alzheimer ; MADRS : Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; NPI : Neuropsychiatric Inventory ; RAVLT : Rey Auditory Verbal Learning Test ; SC : séquence de chiffres ; SOC : : Stockings of Cambridge ; sPOMS : Profile of Mood States short form ; TC : sans trouble cognitif ; TCL : trouble cognitif léger ; VRM : Visual Reproduction Memory. 112 Tableau 15. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en vitamines B (B6-B9-B12) TC (Durga et al., 2007 ; Eussen et al., 2006 ; Ford et al., 2010 ; McMahon et al., 2006) Mesures cognitives : Code, CVLT, FV-C, DCT, RAVLT, SC-inverse, TMT Mesure biologique: tHcy Effet faible Effet élevé TCL (de Jager et al., 2012) Mesure cognitive: Clock Mesures biologiques : tHcy, IRM (ralentissement de l’atrophie cérébrale) Effet faible MA (Aisen et al., 2008 ; Connelly et al., 2008) Mesure fonctionnelle : IADL, IADL+SB (symptômes comportementaux) Mesure biologique : tHcy Effet moyen à élevé Notes : CVLT : California Verbal Learning Test ; DCT : Digit cancellation task ; FV-C : fluence verbale catégorielle ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; IRM : imagerie par résonance mangnétique ; MA : maladie d’Alzheimer ; SB : Social behavior ; SC : séquence de chiffres ; TC : sans trouble cognitif ; TCL : trouble cognitif léger ; tHcy : taux d’homocystéine ; TMT : Trail Making Test. 113 Tableau 16. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation en vitamine E (Vit E) TCL (Petersen et al., 2005) Mesures cognitives : BNT+FV-C, Nb-CT+SDMT+SC-inverse Effet faible Dx de démence : 76% porteurs de l’ApoEε4 MA (Dysken et al., 2014) Mesure fonctionnelle : ADCS-ADL Mesure de qualité de vie : CAS Effet faible Notes : ADCS-ADL : Alzheimer’s Disease Cooperative Studies-Activities of Daily Living Inventory ; ApoEε4: apolipoprotéine E4 ; BNT : Boston Naming Test ; CAS : Caregiver Activity Survey ; FVC : fluence verbale catégorielle ; MA : maladie d’Alzheimer ; Nb-CT : Number Cancellation Task ; SC : séquence de chiffres ; SDMT : Symbol Digit Modalities Test ; TCL : trouble cognitif léger. 114 Tableau 17. Résumé des résultats significatifs (p<0,05) pour la supplémentation combinée (AAL/ADH/AEP ; AAL/VitC/VitE) MA (Galasko et al., 2012 ; Shinto et al., 2014) Mesure cognitive : MMSE Mesure biologique : F2-IsoPs Mesure fonctionnelle : IADL Effet élevé à très élevé Effet élevé Effet très élevé Notes : AAL : acide alpha-lipoïque ; ADH : acide docosahexaénoïque ; AEP : acide eicosenpentaénoïque F2-IsoPs : F2-isoprostane ; IADL : Instrumental Activities of Daily Living ; MA : maladie d’Alzheimer ; MMSE : Mini-Mental State Examination ; Vit C : vitamine C ; Vit E : Vitamine E. 115 Figure 1. Ordinogramme de la sélection des études 116 Annexe A Critères diagnostiques selon le DSM-V (American Psychiatric Association, 2013) Trouble neurocognitif majeur A. Présence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur dans un ou plusieurs domaines de la cognition (attention, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, habiletés motrices et perceptives, cognition sociale), basé sur : 1. la perception d’un déclin cognitif significatif par le patient, le proche ou le clinicien ; 2. l’existence d’une diminution importante des performances cognitives, préférablement documentée par des examens neuropsychologiques standardisés ou, par une autre évaluation clinique quantitative. B. Les déficits cognitifs ont un retentissement sur le niveau d’indépendance dans la réalisation des activités quotidiennes (c’est-à-dire, nécessite au minimum une assistance dans les activités instrumentales complexes comme payer ses factures ou gérer ses médicaments). C. Les déficits cognitifs ne surviennent pas uniquement dans le contexte d’un delirium. D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par une autre affection mentale (par exemple épisode dépressif majeur, schizophrénie). Trouble neurocognitif mineur A. Présence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur dans un ou plusieurs domaines de la cognition (attention, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, habiletés motrices et perceptives, cognition sociale), basé sur : 1. la perception d’un déclin cognitif significatif par le patient, le proche ou le clinicien ; 2. l’existence d’une diminution importante des performances cognitives, préférablement documentée par des examens neuropsychologiques standardisés ou, par une autre évaluation clinique quantitative. B. Les déficits cognitifs n’interfèrent pas avec l’autonomie dans la vie quotidienne (par exemple, payer ses factures ou gérer ses médicaments, mais peuvent nécessiter un plus grand effort, des stratégies compensatoires ou un ajustement). C. Les déficits cognitifs ne surviennent pas uniquement dans le contexte d’un delirium. D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par une autre affection mentale (par exemple, épisode dépressif majeur, schizophrénie). Spécifier si le trouble neurocognitif (majeur ou mineur) est dû à la MA : A. Les critères diagnostiques du trouble neurocognitif majeur ou mineur sont rencontrés. B. Le début est insidieux et l’évolution est marquée par un déficit progressif d’une ou plusieurs fonctions cognitives (pour le trouble neurocognitif majeur, le déficit doit toucher ≥2 domaines cognitifs). C. Les critères de MA probable ou de MA possible sont : 117 Pour le trouble neurocognitif majeur Le diagnostic de MA est probable si chacun des éléments suivants est présent, autrement un diagnostic de MA possible peut être émis : 1. histoire familiale de MA, ou évidence d’une mutation génétique associée à la MA; 2. les trois éléments suivants sont présents : a. présence d’un déclin dans la mémoire et l’apprentissage et dans ≥ 1 autre fonction cognitive (établie sur une histoire détaillée ou une batterie de tests neuropsychologiques) ; b. déclin cognitif progressif, graduel, sans plateaux prolongés ; c. absence d’étiologie mixte (c’est-à-dire, absence d’une autre maladie neurodégénérative ou cérébrovasculaire, ou d’une autre affection neurologique, mentale ou systémique pouvant contribuer au déclin cognitif). Pour le trouble neurocognitif mineur Le diagnostic de MA est probable en présence d’une preuve génétique établie ou d’une histoire familiale de MA. La MA est possible en l’absence d’évidence génétique établie ou d’une histoire familiale de MA et si les trois éléments suivants sont présents : a. présence d’un déclin évident de la mémoire et de l’apprentissage ; b. déclin progressif, graduel de la cognition sans plateaux prolongés ; c. absence d’étiologie mixte (c’est-à-dire, absence d’une autre maladie neurodégénérative ou vasculaire, ou d’une autre maladie neurologique ou systémique, ou d’une autre affection susceptible de contribuer au déclin cognitif). D. Les déficits ne sont pas mieux expliqués par une autre maladie cérébrovasculaire ou neurodégénérative, un abus de substance, un autre trouble mental ou neurologique, ou un trouble systémique. Spécifier si le trouble neurocognitif majeur ou mineur est : - sans trouble du comportement - avec trouble du comportement Spécifier le niveau de sévérité du trouble neurocognitif majeur: - léger : besoin d’assistance pour les activités instrumentales (travaux ménagers, gestion du budget) - modéré : besoin d’assistance pour les activités de la vie quotidienne de base (se nourrir, s’habiller) - sévère : dépendance totale 118 Annexe B Critères diagnostiques de la MA selon le NINCDS-ADRDA (McKhann et al, 1984) Diagnostic de MA probable : - syndrome démentiel documenté par le MMSE, le Blessed Dementia Scale, ou un autre outil équivalent, et confirmé par des épreuves neuropsychologiques ; - déficit dans ≥2 fonctions cognitives ; - altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives ; - absence de trouble de la conscience ; - survenue des déficits entre 40 et 90 ans, le plus souvent après 65 ans ; - absence de désordres systémiques ou maladie cérébrale qui pourraient expliquer les déficits mnésiques et cognitifs. Le diagnostic de MA probable est renforcé par : - une détérioration progressive des fonctions cognitives, telles que le langage (aphasie), les habiletés motrices (apraxie), et perceptives (agnosie) ; - une perturbation des activités de la vie quotidienne et la présence de trouble du comportement ; - une histoire familiale de troubles similaires (surtout si confirmation histologique); - les résultats d’examens standards : liquide céphalo-rachidien normal, EEG normal ou perturbations non spécifiques (ondes lentes), atrophie cérébrale. Autres caractéristiques cliniques compatibles avec le diagnostic de MA probable, après exclusion d’autres causes : - périodes de plateaux au cours de l’évolution ; - présence de symptômes tels que dépression, insomnie, incontinence, idées délirantes, illusions, hallucinations, réactions de catastrophe, désordres sexuels et perte de poids ; - anomalies neurologiques possibles surtout au stade avancé de la maladie (hypertonie, myoclonies, crises comitiales, ou troubles de la marche) ; - scanner cérébral normal pour l’âge. Signes rendant le diagnostic de MA probable, incertain ou improbable : - début brutal ; - déficit neurologique focal (hémiparésie, hypoesthésie, déficit du champ visuel, incoordination motrice) à un stade précoce ; - crises convulsives ou troubles de la marche en début de maladie. Diagnostic de MA possible : - syndrome démentiel qui survient en l’absence d’autre désordre neurologique, psychiatrique ou systémique susceptible de causer une démence, et en présence de variante dans la survenue, la présentation ou le cours de la maladie ; - en présence d’une seconde maladie systémique ou cérébrale ; - pourrait être utilisé en recherche clinique quand un déficit cognitif sévère progressif est identifié en l’absence d’autre cause identifiable. 119 Diagnostic certain de MA : - critères cliniques de MA probable ; - preuve histologique. 120 Annexe C Critères diagnostiques, selon le DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) Démence de type Alzheimer A. Apparition de déficits cognitifs multiples, comme en témoignent à la fois : 1. une altération de la mémoire (altération de la capacité à apprendre des informations nouvelles ou à se rappeler les informations apprises antérieurement) ; 2. une (ou plusieurs) des perturbations cognitives suivantes : a. aphasie (perturbation du langage) b. apraxie (altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes) c. agnosie (impossibilité de reconnaître ou d’identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes) d. perturbation des fonctions exécutives (faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite). B. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 sont tous les deux à l’origine d’une altération significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. C. L’évolution est caractérisée par un début progressif et un déclin cognitif continu. D. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 ne sont pas dus : 1. à d’autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner des déficits progressifs de la mémoire et du fonctionnement cognitif (par exemple : maladie cérébrovasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, hématome sousdural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale) ; 2. à des affections générales pouvant entraîner une démence (par exemple : hypothyroïdie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypercalcémie, neurosyphilis, infection par le VIH) ; 3. à des affections induites par une substance. E. Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l’évolution d’un délirium. F. La perturbation n’est pas mieux expliquée par un trouble de l’Axe I (par exemple : trouble dépressif majeur, schizophrénie). Spécifier si en présence ou non d’une perturbation cliniquement significative du comportement : - Sans perturbation du comportement (si les troubles cognitifs ne s’accompagnent d’aucune perturbation cliniquement significative du comportement). - Avec perturbation du comportement (si les troubles cognitifs s’accompagnent d’une perturbation cliniquement significative (par exemple : errance, agitation) du comportement). 121 Préciser le sous-type : - À début précoce : si le début se situe à 65 ans ou avant. - À début tardif : si le début se situe après 65 ans. 122 Annexe D Outil d’évaluation de la qualité méthodologique 123 124
