Infection par le VIH Quel traitement aux différents stades ? Pr. Tristan Ferry [email protected] Service de Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon Université Claude Bernard Lyon1, Lyon Centre International de Recherche en Infectiologie, CIRI, Inserm U1111, CNRS UMR5308, ENS de Lyon, UCBL1, Lyon, France 15 pages 475 pages VIH Lymphocytes CD4 Monocytes/macrophages Cellules dendritiques Cellules microglie cérébrale Baisse des lymphocytes CD4 Immunosuppression Inflammation chronique Complications liées au VIH Pourquoi et quand traiter ? 10e4 500 Charge Virale CD4 circulants VIH (copies/mL) (éléments/mm3) 200 SIDA Contamination 2 4 6 Temps (année) 8 10 Évolution de l’infection à HIV non traitée Pourquoi et quand traiter ? CD4<500 10e4 Traitement Charge Virale 500 Objectifs du traitement : 1. Charge virale indétectable à M+6 2. Faire remonter les CD4>500/mm3 VIH (copies/mL) CD4 circulants (éléments/mm3) Pour éviter l’évolution vers le SIDA 200 Remontée des CD4 SIDA d’autant plus facile que le traitement est précoce Contamination 2 4 6 Temps (année) 8 10 10 10 Notion de quasi-espèce virale Les ARV depuis 1987… 3ème REVOLUTION Treat them all 2ème REVOLUTION 1 cp/j 25 1ère REVOLUTION Inhibiteurs protéase ATV DRV FPV TPV ENF FTC 20 LPV/ ème 4 RTV 15 NFV RTV DLV IDV NVP 10 RPV DTG MRV RTG TDF REVOLUTION Dolutégravie EFV APV ABC SQV 3TC 5 d4T AZT ddI ddC 0 1987 2010 1996 Efficacité partielle HAART Résistance HIGHLY ACTIVE ART Les IP = la révolution de 1996…. Amélioration de la survie: réduction de 80% - du nombre de décès - du nombre de cas de SIDA - de l’incidence des infections opportunistes Maladie Fatale Maladie chronique La révolution de HAART : Mortalité due au VIH/sida Mortalité relative 1992 - 84% 1998 Référence: Swiss HIV Cohort, JAMA 1999; 282:2220 Sepsis à S. pneumoniae Avant et après pénicilline Mortalité relative 1930 - 72% 1965 Reference: Ann. Intern. Med. 1964 1ère révolution Mourir Survivre 2ème révolution Vivre ou SANS GUERIR MAIS POUVANT VIVRE NORMALEMENT •VOILÀ CE QU'UN MALADE DU SIDA DOIT AVALER CHAQUE SEMAINE, •SANS GUERIR POUR AUTANT 1980-90 1996 2015 Comment inhiber la réplication virale ? Entrée Association de 3 molécules = Transcriptase Inverse Intégrase Trithérapie antirétrovirale Protéase Comment inhiber la réplication virale ? Fusion Inhibitors (FIs) NRTIs Inhibiteur du CCR5 NNRTIs Entrée Association de 3 molécules = Transcriptase Inverse Inhibiteur d’intégrase Intégrase Trithérapie antirétrovirale Inhibiteurs de Protéase Protéase Molécules utilisables en 2015 NRTIs Inhibiteurs Nucléosidiques de la transcriptase inverse Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF NNRTIs Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la transcriptase inverse Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV) Pis Inhibiteurs de Protéase Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV) Darunavir (DRV) + Ritonacvir (RTV) Inhibiteur d’intégrase Raltegravir (RTG)* Elvitégravir (ETG) boosté avec le cobicistat Dolutégravir (DTG) Fusion Inhibitors (FIs) Enfuvirtide (ENF) Inhibiteur du CCR5 Maraviroc (MRV)* La trithérapie ou HAART basée sur un “backbone” : association de 2 NRTI HAART Backbone = 2 NRTI NRTI Inhib. Integ. NRTI NRTI I P boosté NRTI NRTI NRTI NNRTI Inhibiteurs nucléosidiques de la RT NRTIs Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF Activité antirétrovirale Inhibe la transcriptase inverse du VIH Arrêt de l’élongation de l’ADN Avantages Peu d’interaction médicamenteuses Peu de prise par jour Formes combinées Mais… Toxicité « familiale » par inhibition de l’ADN pol mitochondriale Toxicité spécifique de chacune des molécules Inhibiteurs nucléosidiques de la RT NRTIs Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Kivexa ® HLA B5701- Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF Truvada ® Rein ok Lipoatrophie - lipodystrophie Lipo-atrophie: NRTI (d4T > ddI > AZT, 3TC, abacavir), pas d’anomalies métaboliques. Toxicité mitochondriale Lipodystrophie: antiprotéases (IP) et anomalies métaboliques Courtesy Bernard Hirschel et Alexandra Calmy, HCUGE AZT/3TC/NELFI AZT/DDI/NELFI AZT/DDI/EFZ AZT/DDI/LOPIr Inhibiteurs NON nucléosidiques de la RT Activité antirétrovirale NNRTIs Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV) Inhibe la transcriptase inverse du VIH Altère sa capacité à synthétiser l’ADN Avantages Mais… ½ longue (EFV) Peu de toxicité au long terme Toxicité immédiate « familiale » Rash Hypersensibilité Toxicité immédiate spécifique (EFV) Inducteur enzymatique Vertiges Cauchemars Sd dépressif Faible barrière génétique 1 seule mutation suffit à conférer une résistance « à toute la famille » Prévalence de la résistance chez le sujet naïf : 15% Molécules disponibles en 2015 NRTIs Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Kivexa ® Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/ZDV FTC/TDF Truvada ® NNRTIs Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV) Atripla ® Eviplera ® si CV<10 5 copies/mL e Cas clinique n°1 Mr B. 47 ans, dépisté séropositif pour le VIH, CD4 390/mm3, vient vous voir en « urgence » 3 semaines après l’introduction de la trithérapie en 1 comprimé unique efavirenz-emtricitabine-ténofovir Rash Hypersensibilité Classe des NNRTI Lyell Cas clinique n°2 Patient de 27 ans Traité depuis 2 ans par atripla® (1ère ligne de traitement) Vient régulièrement aux consultations mais ne prend pas le traitement régulièrement le week-end… Indétectable la dernière fois Deux charges virales consécutives à 10e3 copies/mL Suspicion de résistance ? Pensez vous pouvoir continuer le même traitement ? Le VIH en 2015 (en France…) Découverte Tardive (Infection opportuniste) Découverte Précoce (dépistage) Mauvaise Observance Bonne Observance Espérance de vie ≈ population générale Adherence Inversely Related to Number of Doses per Day P < .001 P = .008 Mean Dose-Taking Adherence (%) 100 P = .001 80 60 71 79 69 65 51 40 20 0 Overall QD BID TID QID Studies of Electronic Monitoring of Adherence Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310. Mean Relative Impact of Regimen Features on Adherence Extremely Helpful 100 80 60 40 20 Not Helpful at All 0 Pills/Day Dosing Frequency Food Rules Biggest Pill HIV-positive patients on ART including ≥ 3 antiretrovirals (N = 299) 6 US cities Self-report questionnaire with aid of facilitator Stone VE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:808-816. Les médicaments non pris ne marchent pas La mauvaise observance thérapeutique augmente le risque d'echec virologique ET de résistance Risque maximal de résistance % indétectable 0% Observance Traitements en 1x/j Formes combinées Inhibiteurs de protéase PIs Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV) Darunavir (DRV) + Ritonavir (RTV) Activité antirétrovirale Inhibe la protéase Avantages Barrière génétique élevée Mais… Nécessite d’être boosté (1/2 vie courte) Toxicité « familiale » : troubles digestifs dyslipidémie hyperglycémie lipodystrophie Inhibiteur enzymatique Utilisation du ritonavir comme booster • Le ritonavir est le plus puissant inhibiteur du CYP3A4 • Augmente la concentration des autres IP lorsqu’il est utilisé à petites doses (100 mg/prise) en diminuant leur métabolisme par le CYP3A Prise / 4h Prise / 12h ou 24h NNRTI versus IP : La barrière génétique Cas clinique 3 Patient de 35 ans Traité depuis 3 ans par Darunavir® (boosté) et truvada® (ténofovir-emtricitabine) (1ère ligne de traitement) Bonne observance Perte de suivi en juin 2013 (CD4 563/mm3) Revient en juillet 2014 Asymptomatique (CD4 204/mm3) Vous dit qu’il avait complètement interrompu le traitement Charge virale10e5 copies/mL Suspicion de résistance ? Pensez vous pouvoir reprendre le même traitement ? NNRTI versus IP : La barrière génétique La barrière génétique des inhibiteurs de protéase est « élevée » Les inhibiteurs protègent également l’acquisition des résistance aux « backbone » IP boostés versus INNRTI NNRTI IP boosté M184V 35,3% 21% p< 0,001 K65R 5,3% 0% P= 0,01 ≥ 1 TAM 1,5% 0,6% P= 0,62 Résistance 53% 0,9% p< 0,001 IP ou NNRTI R. GUPTA et al ; CID 2008 , 47, 712-22 Inhibiteurs de protéase PIs Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Inhibiteurs de protéase PIs Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Inhibiteurs de protéase PIs Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Darunavir (Prézista®) Une affinité très forte pour la protéase par rapport aux autres IP - jusqu’à 100 fois supérieure pour les virus sauvages !!! - 1.5 fois supérieure pour les virus multirésistants Sélection de mutations plus difficile Une puissance élevée, Grande flexibilité, 2 énantiomères = 2 cibles Dierynck et al J. Virol 2007 LES DEUX ENANTIOMERES DU DARUNAVIR SE FIXENT A DES SITES DIFFERENTS DE LA PROTEASE D’après A.Y. Kovalevsky et al ; J. Mol. Biol. ; 2006 ; 363(1) ; 161-73 Cas clinique n°4 Patient de 35 ans Marié 3 enfants Syphilis il y a 1 an traité par son médecin généraliste Depuis 2 semaines, céphalées, photophobie Raideur de nuque à l‘examen clinique Pas de signe clinique de gravité Ponction lombaire Globules blancs 160/mm3 (95% de lymphocytes) Glycorrachie 3 mmol/L (glycémie 5 mmol/L) Protéinorrachie 1,5 g/L PCR HSV négative Primo-infection VIH Western-Blot incomplet, charge virale élevée Primoinfection et réservoir Primoinfection et réservoir • Le réservoir s’établie pendant la phase de primoinfection • Présence du génome viral dans les tissus – Tube digestif – Tissu lymphoïde (plaque de payer) – Tissu cérébral Trithérapie vs. trithérapie + raltegravir + maraviroc Lancet Infect Dis 2015 Inhibiteurs de l’intégrase Inhibiteur d’intégrase Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG) Activité antirétrovirale Inhibe l’intégrase du VIH Blocage de l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN chromosomique de la cellule infectée Avantages Charge virale rapidement indétectable Peu d’interaction médicamenteuses Peu d’effet indésirables 1 prise par jour pour elvitégravir et dolutégravir Barrière génétique élevée pour dolutégravir Inhibiteurs de l’intégrase Inhibiteur d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG) Stribild ® Booster Truvada ® Trithérapie 1 cp 1x/j 2015 Une REVOLUTION Dolutégravir Kivexa ® Triumeq ® Cas clinique 5 Patiente de 27 ans camerounaise En France depuis 3 ans Hospitalisée pour une tuberculose pulmonaire Découverte séropositivité pour le VIH CD4 250/mm3 Génotypage : résistance aux non nucléosidiques Quelle séquence thérapeutique ? Quelle trithérapie ? Les différentes infections opportunistes Toxoplasmose cérébrale Pneumocystose 1. Traiter l’IO 2. Contrôler l’IO 3. Traiter le VIH Tuberculose Axial CT scan (panel A) with coronal reconstructions (panels B and C) showing large liquefaction of cervical lymph nodes close to cervical vessels (arrow, panel B) with mass effect and cavum deformation (arrow, panel A). ©2012 by BMJ Publishing Group Ltd Offner M et al. BMJ Case Reports 2012;2012:bcr-2012006652 (2 weeks) (8 weeks) Lancet Infect Dis 2014;14: 459–67 5 weeks 1-2 weeks N Engl J Med 2014;370:2487-98 Cas clinique 6 Patient de 62 ans, infecté par le VIH depuis 1997. A toujours été indétectable. Nadir de CD4 à 150/mm3. Actuellement toujours sous kaletra® (lopinavir/ritonavir; 4 cp/j) et truvada® (1 cp/j). Les CD4 sont à 750/mm3. Il a une dyslipidémie. Il existe un tabagisme actif modéré. Risque cardiovasculaire ? Allègement ? Simplification ? Risques cardiovasculaire Cause fréquente de décès des patients infectés par le VIH • Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) • Effets propres de l’infection par le VIH (inflammation chronique) • Surtout si le patient est détectable • Surtout si nadir <200 CD4/mm3 • Surtout exposition prolongée aux « vieux » IP Infarctus, AOMI, AVC ischémique, etc. Stratégies de switch • Changement de classe pour limiter une toxicité - Exemple : IP pour anti-intégrase • Bithérapie en fonction de l’état du « réservoir » ? - Bithérapie de nucléosidiques ? - Bithérapie avec dolutégravir ? • Monothérapie avec une molécule à barrière génétique élevée ? - Démontré avec une monothérapie d’IP - Place du dolutégravir ? Les objectifs du traitement ARV Charge virale indétectable (<50 copies/mL): ◦ Facilité la restauration immunitaire ◦ Minimise le risque de transmission ◦ Minimise la pression de sélection CD4+ > 500/mm3 (secondaire): ◦ Pendant plus de 3 ans, mortalité identique à celles des personnes VIH séronégatives. Amélioration de la tolérance du traitement et de la qualité de vie Les objectifs du traitement ARV M1 : charge virale doit diminuer d’au moins 2 log10, M3 : charge virale doit être < 400 copies/mL, M6 : charge virale doit être indétectable (<50 copies/mL) Bilan initial préthérapeutique Généraux Hémogramme (thrombopénie?) Ionogramme (insuf. rénale?) Protéinurie (néphropathie sous jacente?) Bilan hépatique (cytolyse?) Glycémie et bilan lipidique (tr. métabolique?) Paramètres liés au VIH : CD4 Charge virale plasmatique Test génotypique de résistance (résistance aux INNRTI ?) Recherche HLA-B5701 (contre-indication à l’abacavir ?) Dépistage Syphilis, HBV, HCV, VHA, CMV, toxo, test IGRA Radiographie pulmonaire si CD4<200 ou zone endémie Cs gynéco/cs procto Quand débuter le traitement ARV en 2013 ? Stade C Stade B (candidose oropharyngé, zona, etc.) Si IO, après le début du traitement de l’IO (J15-1mois) Si pas d’IO, dès que possible Dès que possible Stade A (asymptomatique) : ◦ < 350 CD4+/mm3 (ou 15%), ◦ < 500 CD4+/mm3, nouveauté 2010 ◦ > 500 CD4+/mm3, nouveauté 2013 +++ France et USA ◦ Primo-infection (nouveauté 2013) : ◦ IP boosté + truvada® sans attendre le génotypage Treat them all = 3ème REVOLUTION Balance bénéfice - risque 2013 Traitement Pas de traitement Blocage du virus Remontée des CD4 Diminution de la transmission Pas la contrainte de la prise du TTT Pas de toxicité (court ou long terme) Pas de résistance Cas clinique 7 Patient de 53 ans, se connaissant VIH+ depuis 3 ans. Pas de suivi. Il revient vous voir car serait prêt pour débuter un traitement. Charge virale 4log10. CD4+ à 325/mm3. Génotypage sans aucune mutation. Traitement de première intention? 1ère intention Inhibiteurs non nucléosidiques RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK 1ère intention Inhibiteurs non nucléosidiques RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK Inhibiteurs de protéase RTV/DRV + ABC+3TC Si HLA B5701- TDF+FTC Si rein OK 1ère intention Inhibiteurs non nucléosidiques RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK Inhibiteurs de protéase RTV/DRV + ABC+3TC Si HLA B5701- TDF+FTC Si rein OK Inhibiteur d’intégrase DTG+ABC+3TC (Triumeq®) Si HLA B5701- ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®) Si rein OK 1ère intention Inhibiteurs non nucléosidiques RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK Inhibiteurs de protéase RTV/DRV ABC+3TC Si HLA B5701- + TDF+FTC Si rein OK Inhibiteur d’intégrase DTG+ABC+3TC (Triumeq®) DTG Si HLA B5701- ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®) Si rein OK + RTG TDF+FTC 1ère intention Inhibiteurs non nucléosidiques RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK Inhibiteurs de protéase RTV/DRV ABC+3TC Si HLA B5701- + TDF+FTC Si rein OK En primo-infection en attente du génotypage Inhibiteur d’intégrase DTG+ABC+3TC (Triumeq®) DTG Si HLA B5701- ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®) Si rein OK + RTG TDF+FTC Stratégies à l’initiation • Trithérapie puis switch rapide pour une bithérapie ? • Bithérapie d’emblée avec le dolutégravir ? Et à l’avenir ? ? ? Cas clinique 8 (virtuel) Patient de 18 ans, infecté par le VIH depuis 4 ans. Il avait été traité en primoinfection par darunavir® ritonavir® et truvada®. Il est indétectable avec 850 CD4/mm3. Dans le cadre de l’éradication du VIH, il reçoit du XXXXXX®. Toute trithérapie est arrêtée. Il est guéri du VIH…. Cas clinique 8 (virtuel) Patient de 18 ans, infecté par le VIH depuis 4 ans. Il avait été traité en primoinfection par darunavir® ritonavir® et truvada®. Il est indétectable avec 850 CD4/mm3. Dans le cadre de l’éradication du VIH, il reçoit du XXXXXX®. Toute trithérapie est arrêtée. Il est guéri du VIH…. Ou Patient de 18 ans, consulte pour une angine pseudomembraneuse. Le MNI test est négatif. Le patient vous rapporte des rapports sexuels à risque. Vous diagnostiquez une primoinfection VIH. Vous débutez un traitement antirétroviral par XXXXX® associée à une trithérapie. Après 3 mois de traitement, il n’y a plus d’ADN proviral de détectable. tout est arrêté. Il est guéri du VIH…. Conclusion Des révolutions dans la prise en charge du VIH Des révolutions à venir Les IP en 1996 Les formes combinées (1 cp 1x/j) Le traitement pour tout le monde (2013 ++) Les anti-intégrases notamment le dolutégravir Dolutégravir en bithérapie Vaccin thérapeutique ou préventif ? Eradication du réservoir ? Des objectifs clairs en 2015 Charge virale indétectable (<50 copies/mL, objectif majeur) Remontée des CD4 Thérapeutique la plus adaptée possible