la quadrithérapie FOLFOXIRI + bévacizumab, un nouveau standard
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Lu pour vous TRIBE : la quadrithérapie FOLFOXIRI + bévacizumab, un nouveau standard en première ligne du cancer colorectal métastatique ? doi:10.1684/veg.2015.0026 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Des données de survie actualisées Loïc Verlingue, David Malka Mots clefs : cancer colorectal métastatique, chimiothérapie, bévacizumab, BRAF. Département de médecine oncologique, Gustave Roussy, Villejuif, France <[email protected]> Le groupe italien GONO avait montré voici bientôt 10 ans, avant l’ère des thérapies ciblées, la supériorité d’une trichimiothérapie associant 5-fluoro-uracile (plus acide folinique), oxaliplatine et irinotécan (schéma FOLFOXIRI, proche de son cousin français le FOLFIRINOX) sur une bi-chimiothérapie sans oxaliplatine (schéma FOLFIRI) en première ligne du cancer colorectal métastatique (CCRm) [1]. Ce bénéfice en termes de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale se maintenait sur le long terme, lors d’une actualisation des résultats après un suivi médian de plus de 60 mois [2]. Plus récemment, ce même groupe a conduit l’étude TRIBE, visant à vérifier si cette supériorité du FOLFOXIRI sur le FOLFIRI se maintenait avec l’ajout de bévacizumab L es premiers résultats de cet essai, rapportés l’an dernier dans le New England Journal of Medicine, ont montré un gain en survie sans progression (critère de jugement principal de l’étude) pour la quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab (rapport de risque [HR] : 0,75 ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,62-0,90 ; p = 0,003) [3]. Un bénéfice significatif en termes de taux de réponse tumorale, de réponse tumorale précoce et de profondeur de réponse a également été observé [4]. La présente analyse résume la publication très récente dans le Lancet Oncology des résultats actualisés, désormais matures pour la survie globale [5]. L’étude en bref TRIBE est un essai de phase III ouvert, ayant comparé en première ligne chez 508 patients avec CCRm non résécable une quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab à une association FOLFIRI-bévacizumab. Dans les deux bras, Tableau Tableau 1. 1. Survie Survie globale globale dans dans la la population population en en intention intention de de traiter traiter et et selon selon le le statut statut mutationnel mutationnel tumoral. tumoral. Population Population globale globale (n (n == 508) 508) Survie Survie globale globale (mois) (mois) SStatut tatut mutationnel mutationnel RAS/BRAF RAS/BRAF (n (n == 357) 357) Sauvage Sauvage (n (n == 93 93 ;; 26 26 %) %) RAS muté RAS muté (n (n == 236 236 ;; 66%) 66%) BRAF muté BRAF muté (n (n == 28 28 ;; 7%) 7%) 37,1 37,1 HR HR [IC95] [IC95] pp << 0,0001 0,0001 FOLFOXIRIFOLFIRIFOLFOXIRIFOLFIRIbévacizumab bévacizumab bévacizumab bévacizumab (n (n (n == 252) 252) (n == 256) 256) 29,8 25,8 29,8 25,8 HR HR [IC95] [IC95] pp 0,80 0,80 [0,65-0,98] [0,65-0,98] 0,03 0,03 0,52* 0,52* 41,7 41,7 33,5 33,5 0,77 0,77 [0,46-1,27] [0,46-1,27] 25,6 25,6 1,49 1,49 [1,11-1,99] [1,11-1,99] 27,3 27,3 23,9 23,9 0,88 0,88 [0,65-1,18] [0,65-1,18] 13,4 13,4 2,79 2,79 [1,75-4,46] [1,75-4,46] 19,0 19,0 10,7 10,7 0,54 0,54 [0,24-1,20] [0,24-1,20] ** test test d’interaction d’interaction entre entre les les 33 sous-groupes sous-groupes moléculaires. moléculaires. HR HR :: ratio ratio de de risque. risque. IC95 IC95 :: intervalle intervalle de de confiance confiance àà 95 95 %. %. VEGF Actu • Décembre 2015 1 Lu pour vous les patients recevaient un maximum de 12 cures puis, en l’absence de progression, un traitement de maintenance par 5-fluoro-uracile (plus acide folinique : schéma LV5FU2) et bévacizumab jusqu’à progression. Les patients, dont l’âge devait être inférieur à 75 ans, étaient en très bon état général : si le statut de performance pouvait varier entre 0 et 2 avant 70 ans, il devait être strictement de 0 au-delà ; et de fait, il était de 0 chez 90 % des 508 patients randomisés. Les principaux résultats Après un suivi médian de 48,1 mois, la survie globale médiane était significativement supérieure dans le bras FOLFIRI plus bévacizumab FOLFOXIRI plus bévacizumab 100 90 70 50 40 30 20 10 0 80 Survie globale (%) 60 FOLFIRI plus bévacizumab FOLFOXIRI plus bévacizumab 100 80 Survie globale (%) Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 90 70 60 50 40 30 p =200,03* 0 10 6 0 12 18 24 p = 0,03* 30 36 42 48 54 60 66 72 FOLFOXIRI-bévacizumab (tableau 1 et figure 1). L’effet du traitement était indépendant du statut mutationnel de RAS et de BRAF (test d’interaction : p = 0,52), le bénéfice du traitement par FOLFOXIRI-bévacizumab étant conservé dans les 3 sous-groupes moléculaires (tableau 1 et figure 2). Indépendamment du traitement reçu, le mauvais pronostic du statut BRAF muté était confirmé (tableau 1 et figure 2). Les résultats de la quadrithérapie dans ce sous-groupe étaient particulièrement intéressants. La toxicité a été significativement plus élevée avec la quadrithérapie, en termes bien évidemment de neuropathie périphérique, spécifique de l’oxaliplatine, mais aussi en termes de toxicité digestive (diarrhée, mucite) et de neutropénie, justifiant de discuter une prophylaxie par facteur de croissance granulopoïétique. Commentaires 78 2 6 12 Survie globale (%) Survie globale (%) Le choix du traitement de première ligne du CCRm est important puisqu’il a un Nombre de patients à risque impact sur la survie globale quels que (mois) FOLFIRI Nombre plus 256 de 234 219 179 137 109 86 Suivi 55 31 15 3 0 0 0 soient les traitements reçus par la suite. bévacizumab patients à risque L’étude TRIBE est clairement en faveur 252 236 208 181 148 123 95 57 34 19 9 3 0 0 FOLFOXIRI plus FOLFIRI plus 256 234 219 179 137 109 86 55 31 15 3 0 0 0 bévacizumab d’un bénéfice de l’intensification cytobévacizumab 3 0 0 FOLFOXIRI plus 252 236 208 181 148 123 95 57 34 19 9 toxique précoce en association à un bévacizumab anti-angiogénique, tant sur la survie sans progression que sur la survie globale, Figure 1. Survie globale. chez des patients comparables à ceux inclus dans l’étude, c’est-à-dire d’âge RAS & BRAF sauvages FOLFOXIRI plus bévacizumab 100 inférieur à 75 ans et en bon état généRAS & BRAF sauvages FOLFIRI plus bévacizumab ral. Chez les patients avec CCRm BRAF RAS mutant FOLFOXIRI plus bévacizumab 90 RAS & BRAF sauvages FOLFOXIRI plus bévacizumab 100 RAS mutant FOLFIRI plus bévacizumab RAS & BRAF sauvages FOLFIRI plus bévacizumab muté, de très mauvais pronostic, cette 80 BRAF mutant FOLFOXIRI plus bévacizumab RAS mutant FOLFOXIRI plus bévacizumab 90 option paraît particulièrement intéresBRAF mutant FOLFIRI plus bévacizumab RAS mutant FOLFIRI plus bévacizumab 70 sante. Chez les patients avec CCRm RAS 80 BRAF mutant FOLFOXIRI plus bévacizumab sauvage, la question de l’intérêt d’une BRAF mutant FOLFIRI plus bévacizumab 60 70 association tri-chimiothérapie plus anti50 60 EGFR persiste. Par ailleurs, la perspec40 tive d’une résécabilité secondaire est 50 un élément pertinent pour le choix de 30 40 la première ligne thérapeutique, non 20 30 abordé dans cette étude ayant inclus 10 des patients non sélectionnés (seulement 20 0 20 % des patients environ avaient des 36 42 48 54 60 66 72 78 0 106 12 18 24 30 métastases hépatiques exclusives). Enfin, Suivi (mois) 0 pour répondre pleinement à la question 0 36 42 48 54 60 66 72 78 6 12 18 24 30 de savoir si l’utilisation initiale d’une Suivi (mois) tri-chimiothérapie améliore la survie Figure 2. Survie globale selon le sous-groupe moléculaire et le traitement reçu. Le statut tumoral RAS ou BRAF est pronostique mais n’est pas prédictif de l’effet du traitement reçu. par rapport à l’utilisation séquentielle 0 VEGF Actu • Décembre 2015 18 Suivi (mois) 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. de bi-chimiothérapies à base d’oxaliplatine et d’irinotécan, l’essai de phase III TRIBE-2 comparera en première ligne, chez 654 patients : – 8 cycles de FOLFOXIRI plus bévacizumab (soit une période d’induction plus courte de 4 mois au lieu de 6 mois) suivis, en l’absence de progression, d’un traitement d’entretien par LV5FU2-bévacizumab, avec réintroduction de la quadrithérapie à progression ; – 8 cycles de FOLFOX plus bévacizumab suivis, en l’absence de progression, d’un traitement d’entretien par LV5FU2-bévacizumab, puis d’une 2e ligne par FOLFIRI plus bévacizumab à progression. Le critère de jugement principal sera le temps jusqu’à 2e progression. Liens d’intérêts : D. Malka déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche. L’essentiel à retenir L’actualisation des résultats de l’essai de phase III TRIBE confirme la supériorité en termes de survie globale de la quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab en comparaison à l’association FOLFIRI-bévacizumab en première ligne de traitement du CCRm quel que soit le statut mutationnel tumoral RAS et BRAF – les résultats étant particulièrement intéressants dans le (difficile) sous-groupe des patients avec CCRm BRAF muté. Références 1. Falcone A, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 1670-76. 2. Masi G, et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst 2011 ; 103 : 21-30. 3. Loupakis F, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014 ; 371 : 1609-18. 4. Cremolini C, et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol 2015 ; 26 : 1188-94. 5. Cremolini C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015 ; 16 : 1306-15. VEGF Actu • Décembre 2015 3
