Le bévacizumab dans le traitement du cancer colorectal

L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
Sommaire
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal
humanisé recombinant dirigé contre le
facteur de croissance endothéliale vasculaire
(VEGF). Le médicament exercerait un effet
antiangiogénique, c’est-à-dire qu’il inhiberait
la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
Deux essais cliniques démontrent que
l’adjonction de bévacizumab à un régime
composé soit de fluorouracile et de leucovorin
(FL), soit de FL combinés à l’irinotécan (IFL),
améliore de façon remarquable le taux de
réponse, allonge le délai de progression
tumorale et accroît la survie globale des
personnes souffrant de cancer colorectal
évolué (CCE).
Les complications thromboemboliques
représentent les effets indésirables les plus
néfastes, quoique l’hypertension, l’hémorragie
et la perforation gastrointestinale suscitent
également des préoccupations quant à
l’innocuité du médicament.
D’autres études devront comparer l’associa-
tion de bévacizumab et d’IFL à d’autres
protocoles de chimiothérapie dans le traite-
ment du CCE.
En chimiothérapie, l’adjonction de bévacizu-
mab à un régime contenant du 5-fluorouracile
entraînera une hausse marquée des coûts du
traitement palliatif du CCE.
La technologie
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal huma-
nisé recombinant qui inhiberait l’angiogenèse (la
formation de nouveaux vaisseaux sanguins) en se
liant au VEGF1. On ne sait pas encore avec certitude
si le mécanisme d’action du bévacizumab consiste à
stopper l’irrigation sanguine des cellules cancéreuses
et à ralentir ainsi la croissance tumorale, ou à
contrecarrer la multiplication désordonnée des
cellules tumorales2.
Stade de la réglementation
L’utilisation du bévacizumab n’a pas été approuvée
au Canada. Aux États-Unis, la Food and Drug
Administration (FDA) a autorisé la commercialisa-
tion du bévacizumab (AvastinMC, Genentech, Inc.,
Californie) en février 2004 en thérapie de première
intention associé au 5-fluorouracile en administration
intraveineuse dans le traitement du cancer du
côlon ou du rectum métastatique3. Dans l’Union
européenne, le bévacizumab en est à l’étape préalable
à l’inscription4.
Groupe cible
Dans le cancer colorectal, la formation tumorale
maligne s’amorce dans les cellules qui tapissent le
côlon ou le rectum5. Environ 19 100 nouveaux cas
seront diagnostiqués au Canada en 20046. Dans
30 % à 40 % de ceux-ci, le diagnostic en sera un de
cancer colorectal évolué (CCE)7. Le cancer colorectal
occupe le deuxième rang des causes de mortalité par
cancer dans les pays occidentaux et le troisième rang
dans le monde8.
De premier abord, l’exérèse chirurgicale représente
le traitement le plus courant du cancer colorectal.
Dans le cas du cancer rectal, le traitement initial peut
également englober de la radiothérapie préopératoire
ou postopératoire9. Au Canada, près de 50 % des
patients ayant subi une chirurgie à visée curative
verront le cancer réapparaître et décèderont des
suites de la maladie avancée9. La chimiothérapie sys-
témique a fait ses preuves dans l’allongement de la
survie des patients ayant subi une chirurgie et présen-
tant des signes d’évolution de la maladie au niveau
des ganglions lymphatiques (stade III) au moment de
la chirurgie10. La chimiothérapie systémique a égale-
ment sa place lorsque le cancer colorectal s’accompa-
gne d’une invasion à distance. Dans la plupart de ces
cas, le traitement du CCE répandu est palliatif7.
Pratique courante
Pendant longtemps, la chimiothérapie dans le CCE
s’est limitée à des régimes contenant du 5-fluo-
Notes sur les technologies de la santé en émergence
numéro 63
décembre 2004
Le bévacizumab dans le traitement du
cancer colorectal évolué

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rouracile, seul ou combiné au leucovorin11. En
l’absence de chimiothérapie, la durée de survie médi-
ane est de huit mois. L’adjonction d’irinotécan au
5-fluorouracile associé au leucovorin (IFL ou régime
Saltz) a beaucoup amélioré la survie globale compa-
rativement au régime FL (médiane de 14,8 mois con-
tre 12,6 mois; p=0,04)12. Le régime IFL est désormais
recommandé comme traitement de première intention
du CCE7. L’oxaliplatine, dont l’utilisation est
autorisée par la FDA en tant que thérapie de première
ou de deuxième intention dans le CCE7, n’a pas été
approuvée au Canada. Utilisée couramment, la com-
binaison d’oxaliplatine et de FL forme le régime
FOLFOX. Des études comparatives des régimes
FOLFOX et Saltz démontrent que le premier
améliore de façon marquée la survie globale (médi-
ane de 19,5 mois comparativement à une médiane de
15 mois; p=0,0001)13. Aux États-Unis, les oncologues
sont de plus en plus nombreux à considérer le régime
FOLFOX comme étant le traitement par excellence
du CCE7,14.
Données probantes
L’ajout de bévacizumab au 5-fluorouracile en admi-
nistration intraveineuse a été évalué dans la chimio-
thérapie du CCE. Dans ces études, les paramètres
d’intérêt sont la survie globale, la survie libre de
progression, le taux de réponse tumorale et la durée
de la réponse au traitement.
Un essai clinique de phase II, ouvert et randomisé,
auquel participent 104 personnes, évalue les effets
bénéfiques et néfastes du bévacizumab en adminis-
tration intraveineuse aux deux semaines en associa-
tion avec le régime FL (voir le tableau 1)15. En vertu
des résultats, l’association FL-bévacizumab est
plus efficace du point de vue clinique à dose basse
(5 mg/kg) qu’à dose élevée (10 mg/kg). On ne sait
pas si le médicament est efficace à une dose
inférieure à 5 mg/kg.
Dans un essai clinique de phase III, contrôlé et ran-
domisé, comptant 813 personnes souffrant de CCE,
l’association du régime IFL et du bévacizumab
améliore la survie comparativement au régime IFL
combiné au placebo (voir le tableau 1)16. La probabi-
lité de survie 20,3 mois suivant le traitement est de
50 % dans le groupe du IFL-bévacizumab, alors
qu’elle est de 38 % dans le groupe du IFL-placebo16.
Par conséquent, un patient sera vivant 20,3 mois
suivant le traitement par groupe de huit patients
[intervalle de confiance (IC) de 95 % : 5 à 19] traités
par le régime IFL-bévacizumab plutôt que par la
combinaison IFL-placebo. Le résultat quant à la
survie libre de progression est du même ordre17.
Les résultats d’un autre essai clinique de phase III
comparant le régime FOLFOX avec et sans béva-
cizumab (10 mg/kg) en thérapie de deuxième inten-
tion n’ont pas encore été publiés18. Une analyse
préliminaire portant sur 223 participants révèle que le
bévacizumab associé au régime FOLFOX n’aggrave
pas la nocivité de la chimiothérapie18.
Effets indésirables
Dans l’essai clinique de phase II, la fréquence de
l’épistaxis (saignement du nez) est beaucoup plus
élevée dans le groupe du FL associé au bévacizumab
Tableau 1 : Résultats sur l’efficacité d’essais cliniques de phase II ou III randomisés
sur le bévacizumab associé au 5-fluorouracile en administration intraveineuse dans
la chimiothérapie du cancer colorectal
Essai de phase II15
Paramètre d’intérêt Intervention
FL
(n=36)
FL plus
bévacizumab
(5 mg/kg)
(n=35)
FL plus
bévacizumab
(10 mg/kg)
(n=33)
Ratio du risque agrégatif
(aux doses élevées et
basses s’agissant de la
mortalité ou de la
progression)
Délai médian de progression
tumorale en mois (gamme)*
5,2
(0,2 à 11)
9,0
(0,6 à 11,5)
7,2
(0,7 à 12,7)
0,54
Taux de réponse tumorale
(complète ou partielle)*
6
(17 %)
14
(40 %)
8
(24 %)
PI
Durée médiane de la survie
en mois (gamme)#
13,8
(0,6 à 27,5)
21,5
(1,2 à 28,2)
16,1
(0,9 à 27,1)
0,86

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à la dose de 5 mg/kg que dans le groupe du FL-
placebo [écart de risque (ER) : 34 %; IC de 95 % :
13 à 52]15. Dans l’essai clinique de phase III, l’ER
entre le régime IFL-bévacizumab et le régime IFL-
placebo est de 3 % (IC de 95 % : -2 à 9) concernant
les manifestations thrombotiques, de 14 % (IC de
95 % : 9 à 19) s’agissant de l’élévation de la pression
sanguine, de 5 % (IC de 95 % : -1,2 à 11) pour ce qui
est de la protéinurie et de 2 % (IC de 95 % : -0,6 à 5)
pour ce qui est de l’hémorragie de stade 3 ou 416.
Dans le groupe du IFL-bévacizumab, on dénombre
six cas de perforation gastrointestinale (1,5 %), mais
aucun dans le groupe sous IFL-placebo16. Un autre
essai clinique, publié sous forme de résumé, indique
que l’ajout de bévacizumab au régime IFL ne change
en rien la tolérabilité de la chimiothérapie19.
Genentech, Inc. a publié une mise à jour quant aux
effets indésirables graves reliés à l’utilisation de
bévacizumab20. Le risque de complication thrombo-
tique artérielle grave (c.-à-d., accident ischémique
transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du
myocarde ou angine) double, à toutes fins utiles,
lorsque le bévacizumab est associé à la chimio-
thérapie renfermant du 5-fuorouracile, pour s’établir
à près de 5 %20. Le risque d’une complication throm-
botique artérielle mortelle est également accru. Ces
complications sont plus fréquentes chez les personnes
âgées de plus 65 ans ayant des antécédents de throm-
boembolie artérielle avant l’administration de béva-
cizumab20.
Administration et coût
Aux États-Unis, le prix de gros moyen du béva-
cizumab est de 533,50 $US le flacon de 100 mg et de
2 134 $US le flacon de 400 mg3. Le coût du traite-
ment du cancer colorectal évolué par le bévacizumab
varie de 44 000 $US à 55 000 $US par patient traité
pendant dix mois [soit, 20 doses à 5 mg/kg (en
supposant que le poids est de 70 kg) aux deux
semaines]. Règle générale, cette thérapie n’est pas
curative. Le coût du bévacizumab au Canada est
encore inconnu.
Il faut savoir que le coût du médicament s’ajoutera à
celui du régime Saltz, à savoir environ 42 000 $US,
ou à celui du régime FOLFOX, soit 19 000 $US, le
cas échéant14.
Activités dans le domaine
Diverses petites molécules agissant à l’intérieur des
cellules des vaisseaux sanguins plutôt que sur le
récepteur du VEGF à la surface de la membrane
cellulaire ont été mises au point. Ces composés sont
dirigés sur une enzyme, la tyrosine kinase du récep-
teur VEGF. Le plus avancé est le PKT787/ZK22845,
un agent d’administration orale étudié dans des essais
de phase III dans le traitement du cancer colorectal21.
Les résultats de ces essais ne sont pas encore connus.
Enfin, le cétuximab (ErbituxMC), anticorps dirigé sur
le récepteur du facteur de croissance épidermique,
présent sur la membrane des cellules cancéreuses
chez environ 60 % à 80 % des personnes souffrant de
cancer colorectal, a fait l’objet d’un examen accéléré
par la FDA qui a autorisé son emploi en février 2004
dans le traitement du CCE d’après les taux de
réponse constatés dans des essais de phase II22.
Taux d’utilisation
Le prix élevé du bévacizumab pourrait en restreindre
l’usage, d’autant que le régime FOLFOX a le même
effet du point de vue de la survie que le bévacizumab
associé au régime Saltz, et à moindre coût14.
Essai de phase III16
Intervention Paramètre d’intérêt†
IFL-placebo
(n=411)
IFL-bévacizumab
(5 mg/kg)
(n=402)
Ratio du risque
(s’agissant de la mortalité
ou de la progression)
Survie médiane en mois* 15,6 20,3 0,66
Taux de survie à un an (%) 63,4 74,3 PI
Survie libre de progression en mois#6,2 10,6 0,54
Taux de réponse globale (%)#
Complète
Partielle
34,8
2,2
32,6
44,8
3,7
41,0
PI
Durée médiane de la réponse en mois#7,1 10,4 0,62
*Principal paramètre d’intérêt; #paramètre d’intérêt secondaire; †valeur p de tous les paramètres <0,01; FL=fluorouracile plus
leucovorin; IFL=irinotécan, fluorouracile et leucovorin; PI=pas indiqué.

L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
La FDA a autorisé l’utilisation du bévacizumab sans
trop limiter l’indication (c.-à-d., combiné à n’importe
quel régime contenant du 5-fluorouracile, pas seule-
ment le régime IFL, pourvu qu’il s’agisse d’un traite-
ment en première intention). Le bévacizumab peut
donc être prescrit à la plupart des patients souffrant
de CCE. L’indication qui sera approuvée au Canada
déterminera le taux d’utilisation du médicament.
Le bévacizumab est également évalué dans d’autres
types de cancer, notamment l’hypernéphrome, le can-
cer bronchopulmonaire non à petites cellules évolué,
le cancer pancréatique évolué localisé et le cancer du
sein métastatique1. Aucune approbation n’a encore
été accordée dans l’un ou l’autre de ces cancers1.
Questions d’implantation
Les résultats disponibles s’appliquent à des personnes
souffrant de CCE qui n’ont pas été traitées aupara-
vant. L’effet du bévacizumab dans le traitement du
CCE rebelle aux traitements habituels est à l’étude1.
D’autres essais cliniques démontrent que le régime
FOLFOX produit des résultats du même ordre que le
régime IFL combiné au bévacizumab sous l’angle de
la survie. Aux États-Unis, le régime FOLFOX cons-
titue le traitement courant du cancer colorectal7. Il
faudra donc que d’autres études soient entreprises
pour déterminer la place optimale du bévacizumab
dans le traitement du cancer colorectal, pour circons-
crire la dose et la posologie optimales et prendre en
charge les effets néfastes23.
L’adjonction du bévacizumab aux régimes thérapeu-
tiques actuels dans le cancer colorectal entraînera une
augmentation marquée des coûts. Pour prendre une
décision éclairée quant à la couverture de ce médica-
ment par les régimes d’assurance-médicaments, il y
aurait lieu d’entreprendre une analyse économique.
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23. Bergsland E, et al. Oncologist 2004;9 Suppl 1:36-42.
Citer comme suit : Hadj Tahar A. Le bévacizumab dans
le traitement du cancer colorectal évolué [Notes sur les
technologies de la santé en émergence numéro 63].
Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation
des technologies de la santé; 2004.
**********************
L'OCCETS assume l'entière responsabilité de ce
bulletin et nous apprécions les commentaires des
examinateurs suivants :
Examinateurs : Richard M. Goldbert, M.D.,* Université
de la Caroline du Nord, Chapel Hill (Caroline du Nord),
David Persaud, Ph.D., Université Dalhousie, Halifax
(Nouvelle-Écosse), William K. Evans, M.D., FRCPC,
Centre Juravinski, Hamilton (Ontario).
*Genentech a retenu les services du DrGoldberg à titre
de médecin-conseil et l’a rémunéré à cet égard.
ISSN 1488-6332 (en ligne)
ISSN 1486-2972 (imprimée)
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