Le bévacizumab dans le traitement du cancer colorectal
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Notes sur les technologies de la santé en émergence numéro 63 décembre 2004 Le bévacizumab dans le traitement du cancer colorectal évolué Sommaire Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF). Le médicament exercerait un effet antiangiogénique, c’est-à-dire qu’il inhiberait la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Deux essais cliniques démontrent que l’adjonction de bévacizumab à un régime composé soit de fluorouracile et de leucovorin (FL), soit de FL combinés à l’irinotécan (IFL), améliore de façon remarquable le taux de réponse, allonge le délai de progression tumorale et accroît la survie globale des personnes souffrant de cancer colorectal évolué (CCE). Les complications thromboemboliques représentent les effets indésirables les plus néfastes, quoique l’hypertension, l’hémorragie et la perforation gastrointestinale suscitent également des préoccupations quant à l’innocuité du médicament. D’autres études devront comparer l’association de bévacizumab et d’IFL à d’autres protocoles de chimiothérapie dans le traitement du CCE. En chimiothérapie, l’adjonction de bévacizumab à un régime contenant du 5-fluorouracile entraînera une hausse marquée des coûts du traitement palliatif du CCE. La technologie Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui inhiberait l’angiogenèse (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) en se liant au VEGF1. On ne sait pas encore avec certitude si le mécanisme d’action du bévacizumab consiste à stopper l’irrigation sanguine des cellules cancéreuses et à ralentir ainsi la croissance tumorale, ou à contrecarrer la multiplication désordonnée des cellules tumorales2. Stade de la réglementation L’utilisation du bévacizumab n’a pas été approuvée au Canada. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a autorisé la commercialisation du bévacizumab (AvastinMC, Genentech, Inc., Californie) en février 2004 en thérapie de première intention associé au 5-fluorouracile en administration intraveineuse dans le traitement du cancer du côlon ou du rectum métastatique3. Dans l’Union européenne, le bévacizumab en est à l’étape préalable à l’inscription4. Groupe cible Dans le cancer colorectal, la formation tumorale maligne s’amorce dans les cellules qui tapissent le côlon ou le rectum5. Environ 19 100 nouveaux cas seront diagnostiqués au Canada en 20046. Dans 30 % à 40 % de ceux-ci, le diagnostic en sera un de cancer colorectal évolué (CCE)7. Le cancer colorectal occupe le deuxième rang des causes de mortalité par cancer dans les pays occidentaux et le troisième rang dans le monde8. De premier abord, l’exérèse chirurgicale représente le traitement le plus courant du cancer colorectal. Dans le cas du cancer rectal, le traitement initial peut également englober de la radiothérapie préopératoire ou postopératoire9. Au Canada, près de 50 % des patients ayant subi une chirurgie à visée curative verront le cancer réapparaître et décèderont des suites de la maladie avancée9. La chimiothérapie systémique a fait ses preuves dans l’allongement de la survie des patients ayant subi une chirurgie et présentant des signes d’évolution de la maladie au niveau des ganglions lymphatiques (stade III) au moment de la chirurgie10. La chimiothérapie systémique a également sa place lorsque le cancer colorectal s’accompagne d’une invasion à distance. Dans la plupart de ces cas, le traitement du CCE répandu est palliatif7. Pratique courante Pendant longtemps, la chimiothérapie dans le CCE s’est limitée à des régimes contenant du 5-fluo- L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca) rouracile, seul ou combiné au leucovorin11. En l’absence de chimiothérapie, la durée de survie médiane est de huit mois. L’adjonction d’irinotécan au 5-fluorouracile associé au leucovorin (IFL ou régime Saltz) a beaucoup amélioré la survie globale comparativement au régime FL (médiane de 14,8 mois contre 12,6 mois; p=0,04)12. Le régime IFL est désormais recommandé comme traitement de première intention du CCE7. L’oxaliplatine, dont l’utilisation est autorisée par la FDA en tant que thérapie de première ou de deuxième intention dans le CCE7, n’a pas été approuvée au Canada. Utilisée couramment, la combinaison d’oxaliplatine et de FL forme le régime FOLFOX. Des études comparatives des régimes FOLFOX et Saltz démontrent que le premier améliore de façon marquée la survie globale (médiane de 19,5 mois comparativement à une médiane de 15 mois; p=0,0001)13. Aux États-Unis, les oncologues sont de plus en plus nombreux à considérer le régime FOLFOX comme étant le traitement par excellence du CCE7,14. Données probantes L’ajout de bévacizumab au 5-fluorouracile en administration intraveineuse a été évalué dans la chimiothérapie du CCE. Dans ces études, les paramètres d’intérêt sont la survie globale, la survie libre de progression, le taux de réponse tumorale et la durée de la réponse au traitement. Un essai clinique de phase II, ouvert et randomisé, auquel participent 104 personnes, évalue les effets bénéfiques et néfastes du bévacizumab en administration intraveineuse aux deux semaines en associa- tion avec le régime FL (voir le tableau 1)15. En vertu des résultats, l’association FL-bévacizumab est plus efficace du point de vue clinique à dose basse (5 mg/kg) qu’à dose élevée (10 mg/kg). On ne sait pas si le médicament est efficace à une dose inférieure à 5 mg/kg. Dans un essai clinique de phase III, contrôlé et randomisé, comptant 813 personnes souffrant de CCE, l’association du régime IFL et du bévacizumab améliore la survie comparativement au régime IFL combiné au placebo (voir le tableau 1)16. La probabilité de survie 20,3 mois suivant le traitement est de 50 % dans le groupe du IFL-bévacizumab, alors qu’elle est de 38 % dans le groupe du IFL-placebo16. Par conséquent, un patient sera vivant 20,3 mois suivant le traitement par groupe de huit patients [intervalle de confiance (IC) de 95 % : 5 à 19] traités par le régime IFL-bévacizumab plutôt que par la combinaison IFL-placebo. Le résultat quant à la survie libre de progression est du même ordre17. Les résultats d’un autre essai clinique de phase III comparant le régime FOLFOX avec et sans bévacizumab (10 mg/kg) en thérapie de deuxième intention n’ont pas encore été publiés18. Une analyse préliminaire portant sur 223 participants révèle que le bévacizumab associé au régime FOLFOX n’aggrave 18 pas la nocivité de la chimiothérapie . Effets indésirables Dans l’essai clinique de phase II, la fréquence de l’épistaxis (saignement du nez) est beaucoup plus élevée dans le groupe du FL associé au bévacizumab Tableau 1 : Résultats sur l’efficacité d’essais cliniques de phase II ou III randomisés sur le bévacizumab associé au 5-fluorouracile en administration intraveineuse dans la chimiothérapie du cancer colorectal Paramètre d’intérêt FL (n=36) Délai médian de progression tumorale en mois (gamme)* Taux de réponse tumorale (complète ou partielle)* Durée médiane de la survie en mois (gamme)# 5,2 (0,2 à 11) 6 (17 %) 13,8 (0,6 à 27,5) Essai de phase II15 Intervention FL plus bévacizumab (5 mg/kg) (n=35) 9,0 (0,6 à 11,5) 14 (40 %) 21,5 (1,2 à 28,2) FL plus bévacizumab (10 mg/kg) (n=33) 7,2 (0,7 à 12,7) 8 (24 %) 16,1 (0,9 à 27,1) Ratio du risque agrégatif (aux doses élevées et basses s’agissant de la mortalité ou de la progression) 0,54 PI 0,86 L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca) Paramètre d’intérêt† Survie médiane en mois* Taux de survie à un an (%) Survie libre de progression en mois# Taux de réponse globale (%)# Complète Partielle Durée médiane de la réponse en mois# Essai de phase III16 Intervention IFL-placebo IFL-bévacizumab (n=411) (5 mg/kg) (n=402) 15,6 20,3 63,4 74,3 6,2 10,6 34,8 44,8 2,2 3,7 32,6 41,0 7,1 10,4 # Ratio du risque (s’agissant de la mortalité ou de la progression) 0,66 PI 0,54 PI 0,62 † *Principal paramètre d’intérêt; paramètre d’intérêt secondaire; valeur p de tous les paramètres <0,01; FL=fluorouracile plus leucovorin; IFL=irinotécan, fluorouracile et leucovorin; PI=pas indiqué. à la dose de 5 mg/kg que dans le groupe du FLplacebo [écart de risque (ER) : 34 %; IC de 95 % : 13 à 52]15. Dans l’essai clinique de phase III, l’ER entre le régime IFL-bévacizumab et le régime IFLplacebo est de 3 % (IC de 95 % : -2 à 9) concernant les manifestations thrombotiques, de 14 % (IC de 95 % : 9 à 19) s’agissant de l’élévation de la pression sanguine, de 5 % (IC de 95 % : -1,2 à 11) pour ce qui est de la protéinurie et de 2 % (IC de 95 % : -0,6 à 5) pour ce qui est de l’hémorragie de stade 3 ou 416. Dans le groupe du IFL-bévacizumab, on dénombre six cas de perforation gastrointestinale (1,5 %), mais aucun dans le groupe sous IFL-placebo16. Un autre essai clinique, publié sous forme de résumé, indique que l’ajout de bévacizumab au régime IFL ne change en rien la tolérabilité de la chimiothérapie19. Genentech, Inc. a publié une mise à jour quant aux effets indésirables graves reliés à l’utilisation de bévacizumab20. Le risque de complication thrombotique artérielle grave (c.-à-d., accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou angine) double, à toutes fins utiles, lorsque le bévacizumab est associé à la chimiothérapie renfermant du 5-fuorouracile, pour s’établir à près de 5 %20. Le risque d’une complication thrombotique artérielle mortelle est également accru. Ces complications sont plus fréquentes chez les personnes âgées de plus 65 ans ayant des antécédents de thromboembolie artérielle avant l’administration de bévacizumab20. Administration et coût Aux États-Unis, le prix de gros moyen du bévacizumab est de 533,50 $US le flacon de 100 mg et de 2 134 $US le flacon de 400 mg3. Le coût du traitement du cancer colorectal évolué par le bévacizumab varie de 44 000 $US à 55 000 $US par patient traité pendant dix mois [soit, 20 doses à 5 mg/kg (en supposant que le poids est de 70 kg) aux deux semaines]. Règle générale, cette thérapie n’est pas curative. Le coût du bévacizumab au Canada est encore inconnu. Il faut savoir que le coût du médicament s’ajoutera à celui du régime Saltz, à savoir environ 42 000 $US, ou à celui du régime FOLFOX, soit 19 000 $US, le cas échéant14. Activités dans le domaine Diverses petites molécules agissant à l’intérieur des cellules des vaisseaux sanguins plutôt que sur le récepteur du VEGF à la surface de la membrane cellulaire ont été mises au point. Ces composés sont dirigés sur une enzyme, la tyrosine kinase du récepteur VEGF. Le plus avancé est le PKT787/ZK22845, un agent d’administration orale étudié dans des essais de phase III dans le traitement du cancer colorectal21. Les résultats de ces essais ne sont pas encore connus. Enfin, le cétuximab (ErbituxMC), anticorps dirigé sur le récepteur du facteur de croissance épidermique, présent sur la membrane des cellules cancéreuses chez environ 60 % à 80 % des personnes souffrant de cancer colorectal, a fait l’objet d’un examen accéléré par la FDA qui a autorisé son emploi en février 2004 dans le traitement du CCE d’après les taux de réponse constatés dans des essais de phase II22. Taux d’utilisation Le prix élevé du bévacizumab pourrait en restreindre l’usage, d’autant que le régime FOLFOX a le même effet du point de vue de la survie que le bévacizumab associé au régime Saltz, et à moindre coût14. L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca) La FDA a autorisé l’utilisation du bévacizumab sans trop limiter l’indication (c.-à-d., combiné à n’importe quel régime contenant du 5-fluorouracile, pas seulement le régime IFL, pourvu qu’il s’agisse d’un traitement en première intention). Le bévacizumab peut donc être prescrit à la plupart des patients souffrant de CCE. L’indication qui sera approuvée au Canada déterminera le taux d’utilisation du médicament. Le bévacizumab est également évalué dans d’autres types de cancer, notamment l’hypernéphrome, le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules évolué, le cancer pancréatique évolué localisé et le cancer du sein métastatique1. Aucune approbation n’a encore été accordée dans l’un ou l’autre de ces cancers1. Questions d’implantation Les résultats disponibles s’appliquent à des personnes souffrant de CCE qui n’ont pas été traitées auparavant. L’effet du bévacizumab dans le traitement du CCE rebelle aux traitements habituels est à l’étude1. D’autres essais cliniques démontrent que le régime FOLFOX produit des résultats du même ordre que le régime IFL combiné au bévacizumab sous l’angle de la survie. Aux États-Unis, le régime FOLFOX constitue le traitement courant du cancer colorectal7. Il faudra donc que d’autres études soient entreprises pour déterminer la place optimale du bévacizumab dans le traitement du cancer colorectal, pour circonscrire la dose et la posologie optimales et prendre en charge les effets néfastes23. L’adjonction du bévacizumab aux régimes thérapeutiques actuels dans le cancer colorectal entraînera une augmentation marquée des coûts. Pour prendre une décision éclairée quant à la couverture de ce médicament par les régimes d’assurance-médicaments, il y aurait lieu d’entreprendre une analyse économique. Références 1. Ferrara N, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3(5):391-400. 2. Willett CG, et al. Nat Med 2004;10(2):145-7. 3. 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Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252. 23. Bergsland E, et al. Oncologist 2004;9 Suppl 1:36-42. Citer comme suit : Hadj Tahar A. Le bévacizumab dans le traitement du cancer colorectal évolué [Notes sur les technologies de la santé en émergence numéro 63]. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2004. ********************** L'OCCETS assume l'entière responsabilité de ce bulletin et nous apprécions les commentaires des examinateurs suivants : Examinateurs : Richard M. Goldbert, M.D.,* Université de la Caroline du Nord, Chapel Hill (Caroline du Nord), David Persaud, Ph.D., Université Dalhousie, Halifax (Nouvelle-Écosse), William K. Evans, M.D., FRCPC, Centre Juravinski, Hamilton (Ontario). *Genentech a retenu les services du Dr Goldberg à titre de médecin-conseil et l’a rémunéré à cet égard. ISSN 1488-6332 (en ligne) ISSN 1486-2972 (imprimée) POSTE-PUBLICATIONS CONVENTION NU. 40026386 PORT DE RETOUR GARANTIE À OFFICE CANADIEN DE COORDINATION DE L’ÉVALUATION DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8 L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
