Manuscrit These Juliette LE DOUCE - Copie

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Université Pierre et Marie Curie
Ecole Doctorale Cerveau, Cognition, Comportement
Laboratoire des maladies neurodégénératives, CEA-CNRS UMR9199
Thèse de doctorat en Neurosciences
Juliette LE DOUCE
Altération métabolique et déficit synaptique dans la
maladie d'Alzheimer : rôle de la PHGDH astrocytaire.
Dirigée par Dr. Gilles Bonvento
Soutenue publiquement le 14 décembre 2015
Composition du jury
Président Dr. Boris Zalc CNRS UMR 7225 INSERM U1127 UPMC
Rapporteurs Dr. Alain Buisson GIN INSERM U836
Pr. Luc Pellerin University of Lausanne, Switzerland
Examinateurs Dr. Christian Giaume CIRB CNRS UMR7241 INSERM U1050
Dr. Juan Bolaños IBFG, University of Salamanca, Spain
Dr. Bruno Weber IPT, University of Zurich, Switzerland
Directeur de thèse Dr. Gilles Bonvento CEA-CNRS UMR9199

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« Progress is made by trial and failure; the failures are generally a hundred times
more numerous than the successes; yet they are usually left unchronicled »
William Ramsay
Prix Nobel de chimie 1904

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Abstract
An early alteration of both cerebral glucose metabolism and synaptic activity has been consistently
described in Alzheimer's disease (AD) patients. Metabolism of glucose via glycolysis and the citric acid
cycle produces ATP that is essential for synaptic activity and plasticity. In the brain, glucose is
predominantly processed glycolytically into astrocytes and not by neurons. Beyond ATP production, a
major function of aerobic glycolysis is to provide precursors to support macromolecular synthesis. L-
serine, generated from glucose through diversion of the glycolytic intermediate 3-phosphoglycerate
(3PG) into the phosphorylated pathway, is only produced in astrocytes by 3-phosphoglycerate
dehydrogenase (PHGDH), selectively expressed in those glial cells. L-serine is the precursor of D-serine,
the main co-agonist of synaptic NMDAR, required for synaptic activity and plasticity.
We used 3xTg-AD mice, which develop a progressive pathology, to investigate whether a defective
production of L-/D-serine contributes to early synaptic deficits in AD. We found that 3xTg-AD mice display
early in vivo alterations of glucose metabolism, synaptic deficits (LTP) in the CA1 region and also lower
concentration of L-serine. The local expression of PHGDH was significantly altered. Exogenous D-serine
completely rescued LTP in 3xTg-AD mice.
These data support the hypothesis that a deficit of L-serine synthesis by astrocytes likely mediated by a
decreased glycolytic flux may be responsible for the synaptic alteration mediated by NMDAR in the
hippocampus of 3xTg-AD mice.
Key words: Alzheimer's disease, 3xTg-AD, astrocyte, metabolism, L-/D-serine, PHGDH, synaptic
activity.
Résumé
Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) souffrent d’altérations métaboliques et synaptiques
précoces. Via la glycolyse et le cycle de Krebs, le métabolisme du glucose permet la production d’ATP,
essentielle à l’activité et la plasticité synaptique. Dans le cerveau, le glucose est principalement
métabolisé par les astrocytes que par les neurones. En plus de la production d’énergie, la glycolyse
fournit les précurseurs indispensables à la synthèse de biomolécules comme la L-sérine. Cet acide
aminé est produit à partir du glucose par la déviation du 3-phosphoglycérate (3PG), un intermédiaire
glycolytique, via l’enzyme 3-phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH), exprimée spécifiquement
dans les astrocytes. La L-sérine est le précurseur de la D-sérine, le principal co-agoniste des NMDAR
nécessaires à l’activité et la plasticité synaptique.
Nous avons utilisé des souris 3xTg-AD, un modèle développant une MA progressive, afin d’étudier si
une altération de la production de L-/D-sérine pouvait contribuer à des déficits synaptiques.
A 6 mois, lorsque les souris 3xTg-AD ne possèdent pas encore de plaques amyloïdes dans
l’hippocampe, nous avons observé in vivo une diminution du métabolisme du glucose, de la
concentration de L-sérine et des déficits synaptiques (LTP). L’expression locale de la PHGDH est aussi
altérée. L’application de D-sérine restaure complètement les déficits de LTP chez les souris 3xTg-AD.
Ces données supportent l’hypothèse qu’un déficit de production de L-sérine par les astrocytes médié
par une diminution du flux glycolytique serait responsable de l’altération synaptique observée dans
l’hippocampe des souris 3xTg-AD.
Mots-clés : maladie d'Alzheimer, 3xTg-AD, astrocyte, métabolisme, L-/D-sérine, PHGDH, activité
synaptique.