La communication neuronale au niveau des synapses chimiques

22/11/2005 14:03
Proposition de stage pour élève-ingénieur en 3ième année
Contexte scientifique des sujets proposés
Les cellules gliales libèrent différentes substances nécessaires à l’activité des
neurones. Lorsque ces substances sont libérées en trop faible ou en trop forte quantité, elles
occasionnent la mort des neurones. L’une des substances libérées par les cellules gliales est la
D-sérine, un acide aminé dextrogyre. La D-sérine est le coagoniste endogène des récepteurs au
NMDA, un sous-type de récepteurs au glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du
système nerveux. La D-sérine est synthétisée dans les astrocytes à partir de la L-sérine par une
enzyme, la sérine racémase. Différentes études physiopathologiques ont montré que la voie de
signalisation de la D-sérine est impliquée dans la schizophrénie et que cet acide aminé est un
facteur causal de neurodégénérescence en réaction à des processus neuroinflammatoires lors
d’une ischémie cérébrale ou dans la maladie d’Alzheimer.
Nos recherches visent à préciser la fonction et les mécanismes de libération de cet
acide aminé par les cellules gliales. La découverte de cette nouvelle voie de signalisation entre
les astrocytes et les neurones offre de nouvelles perspectives pour le traitement des
nombreuses maladies neurodégénératives chroniques ou aiguës ainsi que dans l'étude des
mécanismes de plasticité synaptique et le développement du système nerveux.
Nous avons trois sujets d'études au choix.
Sujet 1 : Rôle de la D-sérine dans la néocorticogénèse
Il s’agit d’étudier l’influence de la D-sérine sur la migration des neuroblastes, leur
différentiation en neurones matures et dans l’établissement des contacts synaptiques par
l’utilisation de la technique de cultures de neurones sur tranches organotypiques de souris
transgéniques. Le candidat utilisera les techniques de transfection de siRNA pour invalider
l’expression des protéines du métabolisme de la D-sérine. Ce projet est financé par l’Agence
Nationale de la Recherche. Il pourra faire l’objet d’un sujet de thèse.
Sujet 2: Etude des facteurs physiopathologiques induisant la libération de Dsérine et de glutamate par les astrocytes.
Le candidat aura en charge d’étudier les mécanismes moléculaires et les voies de
signalisation intracellulaires activés par différents neurotransmetteurs, neurotoxiques ou
agents inflammatoires comme les cytokines et qui conduisent à la libération de la D-sérine et
du glutamate par des astrocytes en culture. Il s’agira d’étudier dans un second temps les
conséquences de cette libération sur l’activité et la survie des neurones. Ce projet est
développé en partenariat avec l’Institut de Recherche Servier et est financé par l’Agence
Nationale de la Recherche. Il pourra faire l’objet d’un sujet de thèse.
Sujet 3 : Etude du rôle de la D-sérine dans l’activité des plexus myentériques et
l’inflammation de l’intestin
Il s’agit d’étudier dans des modèles in vitro mais également in vivo, le rôle de la Dsérine dans la modulation de la transmission glutamatergique entérique et d’étudier sa relation
aux processus neuroinflammatoires conduisant à la mort neuronale et aux troubles de la
motilité intestinale. Ce projet est développé en partenariat avec l’Institut de Recherche
Servier/AFM. Il pourra faire également l’objet d’un sujet de thèse.
Techniques utilisées au laboratoire : électrophysiologie, électrochimie, biologie
cellulaire, biochimie et biologie moléculaire.
Contact:
Jean-Pierre Mothet. Institut Fédératif de Neurobiologie Alfred Fessard, Laboratoire de
Neurobiologie Cellulaire et Moléculaire du CNRS, Gif-sur-Yvette. Email:
[email protected] ; Tél : 01 69 82 41 80.