La surveillance par le médecin généraliste de la prescription

Immunomodulateurs et IBD
• M .MELANGE , J.F. RAHIER
• Service de Gastroentérologie
• Cliniques UCL de Mont-Godinne
Immunomodulateurs et IBD
• Infliximab ( REMICADE) : perfusions de 5mg/kg
aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les huit
semaines .
• Adalimumab (HUMIRA) : injections sous-cutanées
tous les quinze jours.
• Pendant le traitement, maintien de l’azathioprine ou
du methotrexate
Niveau élevé de TNF dans de nombreux
cas d’IMIDs
Maladie de Crohn
Spondylarthrite Ankylosante
Arthrite rhumatoïde
Colite ulcéreuse
Psoriasis
Arthrite psoriasique
Contre-indications
•
Infection active
– Le plus souvent : infection des voies respiratoires supérieures, sinusite &
pharyngite
•
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)
– Remicade® est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une ICC de
classe 3 ou 4
– Avant de procéder à la première injection, assurez-vous que le patient ne
présente pas d'œdème, d'essoufflement. Vérifiez si ses poumons sont clairs
•
Tuberculose
– Il est impératif de faire subir un test de dépistage cutané & une radiographie
du thorax
•
Hypersensibilité
– À l’infliximab, aux autres protéines murines, ou à l’un des excipients
•
•
Grossesse et allaitement
Ne pas administrer aux enfants de moins de 17 ans
Notice scientifique
Réactions à la perfusion de Remicade®
• Réaction à la perfusion (RP) = tout effet secondaire
survenant pendant ou après la perfusion
• Aiguës (endéans les 24 heures):
– hypo- ou hypertension
– Douleur thoracique
– Rougeurs et picotements (en
particulier sur la paume des mains et
la plante des pieds)
– Nausées et propension à en avoir
– Céphalées/vertiges
• Retardées (au-delà de 48 heures):
– Myalgies et/ou arthralgie
accompagnée de fièvre et/ou
d'éruption cutanée
– Prurit
– Œdème facial
– Œdème de la main ou lipo-œdème
– Dysphagie, urticaire
– Maux de gorge et céphalées
Cheifetz A, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:1315-24; Notice scientifique
Réactions à la perfusion de Remicade®
Les réactions à la perfusion surviennent le plus souvent à la 2ème perfusion
Nombre de patients
présentant une RP
10
8
6
4
2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Nombre de perfusions
Cheifetz A, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:1315-24
10 11
Réactions à la perfusion : points clé
•
Toujours interroger le patient à propos de la précédente perfusion de
Remicade®!
•
Les réactions à la perfusion sont faciles à traiter, il est possible de s'en
prémunir pour une bonne part en réduisant le débit de perfusion et en
administrant une prémédication
•
Les patients réagissant fortement à la perfusion peuvent également être
retraités avec les mesures appropriées (il est nécessaire alors de faire la
balance entre les risques et les bénéfices)
•
Des doses d'induction et d'entretien du traitement au Remicade®
peuvent prémunir le patient contre la survenance de réactions à la
perfusion1
1: Duburque C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:851-8; Cheifetz A, et al. Am J Gastroenterol
2003;98:1315-24
Reprise de l'administration après une
réaction à la perfusion aiguë
• Les patients ayant réagi légèrement ou modérément
peuvent être perfusés à nouveau
– Avec une prophylaxie correcte:
•
•
•
•
Le traitement prophylactique est prescrit par le médecin de référence
Diphenhydramine
Paracétamol
Hydrocortison
– Commencez la perfusion de Remicade® en douceur pour augmenter
ensuite au rythme du protocole de dosage recommandé
– Procéder à la perfusion de Remicade® au moins pendant 3 heures
lorsqu'il y a eu une réaction modérée avérée précédemment
Cheifetz A, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:1315-24
Inhibiteurs de TNF et infections
opportunistes
• Les inhibiteurs de TNF agissent sur la réponse
immunitaire et peuvent engendrer une
prédisposition à contracter des infections dites
opportunistes
• Des infections opportunistes ont été rapportées en
présence de tous types d'anti-TNF
Fleischmann R and Yocum D. Arthritis Res Ther 2004;6:S12-S18;
2003;62:S34-6
Keystone EC. Ann Rheum Dis
Algorithme des tests tuberculiniques :
recommandations européennes
Nouveau patient
Procéder au test de dépistage TBC approprié:
test cutané Mantoux + radio du thorax + antécédents familiaux
Évaluer les résultats du test
Test négatif
Commencer un traitement
contre la TBC latente
Commencer
un traitement
Test positif
et TBC active
Test positif
et radio normale
Traiter une TBC active
jusqu'à guérison totale
Commencer
un traitement
Arend SM, et al. Neth J Med 2003;61:111-9
Commencer
un traitement
Objectifs thérapeutiques dans le
traitement de la MC
• Disparition complète des symptômes et prévention des
récidives
• Traitement et prévention des complications (p. ex. fistules)
• Guérison des lésions inflammatoires du tractus GI
• Amélioration / normalisation de la QdV
• Restauration et maintien de l’état nutritionnel
• Prévention / restriction des besoins d’intervention
chirurgicale
Médications administrées lors du traitement de
la MC: Approche graduelle classique
Sèvère
AZA/6-MP/MTX
Moyenne
Corticostéroïdes
Peu sévère
Antibiotiques
5-ASA
5-ASA = aminosalicylates; AZA = azathioprine; 6-MP = 6-mercaptopurine; MTX = méthotrexate; IFX =
infliximab
Infliximab dans le traitement de la MC:
Essais cliniques
• 7 essais cliniques achevés avec infliximab
– 4 essais chez des adultes souffrant d’une MC luminale active
(ACCENT I inclus)
– 2 essais chez des adulte souffrant d’une MC fistulisante active
(ACCENT II inclus)
– 1 essai chez des enfants souffrant d’une MC luminale active
• Au total, 1106 patients atteints d’une MC active ont été
traités à l’infliximab dans le cadre de ces essais
Patients en rémission clinique au terme
de la semaine 30
P = 0,002
% de patients en rémission
clinique (IAMC < 150)
50
P = 0,003
44,6
38,9
40
30
20,9
20
10
0
Perfusion unique
(N = 110)
Infliximab 5mg/kg
(N = 113)
Hanauer SB, et al. Lancet 2002;359:1541-9
Infliximab 10mg/kg
(N = 112)
Pourcentage %
Proportion des patients ayant présenté une
réponse clinique avant la fin de la semaine 54
+ Stratégie planifiée à 5 mg/kg p<0,05 contre stratégie épisodique
* Stratégie planifiée à 10 mg/kg p<0,05 contre stratégie épisodique
‡ Stratégie planifiée combinée p<0,05 contre stratégie épisodique
Semaines à compter de la perfusion initiale
Stratégie épisodique
Stratégie planifiée
à 5 mg/kg
Stratégie planifiée
à 10 mg/kg
Stratégie planifiée
combinée
Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2004;126:402-13
% des patients présentant une
guérison satisfaisante de la
muqueuse
Traitement d’entretien associé à une
meilleure guérison de la muqueuse
70
60
50
P = 0,093
P = 0,053
P = 0,041
8 / 17
16 / 36
40
30
20
10
4 / 22
8 / 19
0
Semaine 54
Stratégie épisodique
Stratégie planifiée à 10mg/kg
Stratégie planifiée à 5mg/kg
Stratégie planifiée combinée
Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2004;126:402-13
Preuve endoscopique d’une guérison
rapide de la muqueuse
Endoscopie avant…
…et après 2
perfusions d’infliximab
Courtesy of Rutgeerts P. 2002
Preuve histologique d’une guérison
satisfaisante de la muqueuse
Histologie avant…
• Altération de l’architecture
des cryptes
• Infiltrat inflammatoire dense
• Altération épithéliale
• Score histologique 8
…et après 4 sem. de traitement à
l’infliximab (1 dose)
• Infiltrat ramené à la normale
• Rétablissement de l’épithélium
• Seule les cryptes demeurent
partiellement altérées
• Score histologique 2
D’Haens, et al. Gastroenterology 1999;116:1029-34
Objectifs thérapeutiques dans le
traitement de la CU
• Contrôle des symptômes de la maladie
• Maintien des patients en rémission; définition
– Pas plus de 3 défécations par jour
– Absence de sang dans les selles
– Absence de manifestations intestinales / extra-intestinales
• Réduction du risque de recours à la chirurgie (colectomie)
• Prévention des complications à long terme – cancer
colorectal en particulier
Système d’évaluation Mayo (CAI)
•
Fréquence des selles
– 0 (normale) à 3 (5 ou plus hors norme)
•
Saignement rectal
– 0 (absence de sang) à 3 (émission de sang uniquement)
•
Résultats de la sigmoïdoscopie flexible
– 0 (normaux) à 3 (maladie active sévère)
•
Evaluation globale du médecin traitant (corrélation fréquente avec les points qui
précèdent)
– 0 (normale) à 3 (maladie sévère)
•
Score Mayo total compris entre 0 et 12 points
– Rémission clinique: ≤ 2 points sans sous-score individuel > 1
– Maladie faiblement active: 3 à 5 points
– Maladie moyennement active: 6 à 10 points
– Maladie sévèrement active: 11 à 12 points
Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9
Médications
Sévère
Cyclosporine A
Stéroïdes IV
Moyenne
Peu sévère
AZA/6-MP
Stéroïdes per os ± 5-ASA
5-ASA
5-ASA = aminosalicylates; AZA = azathioprine; 6-MP = 6-mercaptopurine; IFX = infliximab; Kornbluth A, et al.
Am J Gastroenterol. 2004;99:1371-85
Pourcentage de patients au terme de la
semaine 8
Réponse et rémission cliniques au terme
de la semaine 8: ACT I et II
80
Placebo
5 mg infliximab
10 mg infliximab
*P < 0,001
= 0,002
**P
*
*
69
70
*
69
64
*
62
60
50
40
*
39
37
34
32
29
30
*
**
20
15
6
10
0
ACT I
Réponse clinique
ACT II
ACT I
ACT II
Rémission clinique
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462-76
*
28
Patients interrompant leur traitement aux
corticostéroïdes (%)
Infliximab permet de suspendre
l’administration de corticostéroïdes
40
*P < 0,001
Placebo
35
5 mg infliximab
10 mg infliximab
30
26
24
25
*
27
19
20
18
16
15
10
10
9
3
5
0
Sem. 30
Sem. 54
ACT I
Sem. 30
ACT II
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462-76
Ce que le médecin généraliste doit savoir
• Ces médications en iv ou en sc doivent être
prescrites par le Gastroentérologue.
• La tendance actuelle est de les préconiser
précocément.
• Pour l’instant, dans la MC et la CU, les
immunosuppresseurs sont encore associés.
• Il existe des contre-indications et des effets
secondaires parfois tardifs.