Hormonothérapie-Mise à jour S Dodin S. Dodin, MD MD, MSc Chaire approche intégrée en Santé Département d’obstétrique et de gynécologie, Université Laval Jeudi , le 26 Mai 2009 Conflits d’intérêts • J’ai reçu au cours des 2 dernières années des octrois de recherche de la compagnie Isodis Natura (oméga-3) • J’ai été invitée à des conférences dans le cadre d’ activités de formation continue et grand public (Shering Canada, Bayer, Wyeth) Objectifs • Connaître et comprendre les toutes dernières données probantes en matière d’HRT • Expliquer clairement à une patiente ménopausée p le concept p de risque q dans le cadre de l’hormonothérapie de remplacement • Conseiller une patiente présentant des symptômes ménopausiques • Conseiller une patiente présentant des symptômes d’atrophie vaginale 1 WHI idéalement!!!!!!! • Objectif: vérifier les effets bénéfices et les risques à long terme de l’HRT • Femmes ménopausées récemment, très symptomatiques y p q • Acceptant sans difficulté d’avoir une chance sur 2 de prendre un placebo pendant 10 voire 20 ans • Différents bras: per os, transdermique, provéra versus prométrium, continu, cyclique L’étude WHI • 27 347 femmes ménopausées • 60 % non hystérectomisées (estrogènes conjugués; 0,625 mg +AMP 2,5 mg) • 40 % ffemmes h hystérectomisées té t i é (estrogènes conjugués; 0,625 mg versus placebo) WHI dans la vraie vie • ECR le plus cher jamais mené au NIH • Recrutement extrêmement difficile • Femmes recrutées: – 32% entre 50 et 59 ans – 38 % d’obèses – 12,7% des femmes avaient des symptômes vaso-moteurs modérés ou sévères 2 Jamais de réponse à certaines de nos questions!!!!! • ECR idéal ne se fera jamais 55 59 ans • Pas loin de 200,000 femmes de 55-59 • Fideles à l’HRT ou au placebo X 10 ans…… • Milliards de $................ HRT combinée: risques 10 000 femmes/an 10 000 femmes/an Différence annuelle (placebo) (HTR combinée) Cancer du sein 30 38 +8 Maladies coronariennes 30 37 +7 Accident vasculaire cérébral 21 29 +8 Thrombo- phlébite 16 34 18 JAMA 2002 HRT combinée: Bénéfices 10 000 femmes/an 10 000 femmes/an Différence annuelle (placebo) (HTR combinée) Fractures de hanche 15 10 -5 Cancer colorectal 10 16 -6 JAMA 2002 3 WHI : Résultats • Chez les femmes non hystérectomisées – Pas d’augmentation du risque de maladies coronariennes – Pas augmentation du risque de cancer du sein – Diminution du risque de fractures de hanche – Augmentation du risque d’accidents vasculaires cérébraux et thrombo-embolies JAMA 2004 Médiatisation: climat de panique • Médecins et les femmes • 50% des femmes ont arrêtés l’HRT • Marché des PSN en pleine expansion….. Analyses secondaires des résultats 4 Le moment où l’hormonothérapie est initiée pourrait influencer son effet cardiovasculaire HRT et risque cardiovasculaire en fonction de l’âge : WHI Âge (ans) Risque relatif Risque absolu (personnes/année) 50 - 59 0,93; IC : 0,65 – 1,33 -2 60 - 69 0,98; IC : 0,79 – 1,21 -1 70 - 79 1,26; IC : 1,00 – 1,59 19 P de tendance = 0,16 Rossouw, JAMA, Avril 2007 HRT et risque cardiovasculaire en fonction de la ménopause : WHI Ménopause (ans) Risque relatif Risque absolu (personnes/année) < 10 0,76; IC : 0,50 – 1,16 -6 10 - 19 1,10; IC : 0,84 – 1,45 4 20 et + 1,28; IC : 1,03 – 1,58 17 P de tendance = 0,02 Rossouw, JAMA, Avril 2007 5 Hypothèse supportée par des modèles cellulaires et expérimentaux • Les estrogènes : – Retarderaient le début des stades précoces de l’athérosclérose l athérosclérose, plus fréquents chez les femmes jeunes – Inefficaces sur les lésions avancées et même les aggraveraient WHI : Estrogènes conjugués et calcification des artères coronaires • Tomographie cardiaque chez 1 064 femmes hystérectomisées de 50 à 59 ans (0,625 mg de Prémarine) • Mesures: – Randomisation; – 7,4 ans de traitement; – 1,3 ans après la fin du protocole • Score de calcification coronarienne Manson JE, NEJM, Juin 2007 6 WHI et HRT et diabète • Incidence du diabète: insuline ou hypoglycémiants auto rapportés • Glycémie, Insuline mesurés départ, 1 et 3 ans sur un échantillon aléatoire Diabetologia 2004, 2006 Incidence cumulative de diabète: Estrogènes + Progestatifs RR = 0.79 IC à 95%: 0,67-0,93, p=0.004 Estrogènes seuls RR = 0.88 95% CI 0,77-1,01, p = 0.072 Diabetologia 2004, 2006 WHI : Estrogènes conjugués seuls et accident vasculaire cérébral • • • • Suivi de 7,1 ans; 10 739 femmes de 50-79 ans 168 AVC versus 127 (groupe placebo) 80,3 % d’origine ischémique RR = 1,37, IC: 1,09-1,73 Augmentation du risque dans toutes les catégories : jeunes femmes, récemment ménopausées, utilisation antérieure d’aspirine ou de statines, Estrogènes seuls ou combinés Hendrix SL et al. Circulation 2006 7 HRT et thrombo-embolie : impact de la voie d’administration et des progestatifs : The Esther Study • Étude cas-témoins multicentrique française • Femmes post ménopausées de 45 à 70 ans • 271 cas de thrombo-embolie et 610 témoins Canonico et al, Circulation 2007;115:840-845 Impact de l’HRT en fonction de la voie d’administration et du type de progestatif Canonico et al., Circulation 2007;115:840-845 Risque de VTE en relation avec le IMC et la voie d’administration Canonico et al, Circulation 2007;115:840-845 8 Répercussions de ces données sur notre approche thérapeutique • Différencier jeunes femmes ménopausées (60 ans et moins) • Femmes symptomatiques, Syndrome métabolique ou IMC Favoriser : – Les doses minimales – La voie transdermique – La progestérone naturelle? Répercussions de ces données sur notre approche thérapeutique • HRT pourrait précipiter un évènement coronarien chez les patientes plus âgées • Étude WHI, HERS • Évaluation É et prise en charge des facteurs de risque • Décision éclairée Cancer du sein: dernières données 9 Cancer du sein et estrogènes conjugués seuls • Pas d’augmentation du risque de cancer du sein associé aux CEE seuls après un suivi moyen y de 7,1 , ans : – RR = 0,80; IC à 95 % 0,62-0,95 • Réduction des carcinomes canalaires : – RR = 0,71; IC à 95 % 0,52-0,99 Stefanick ML et al. JAMA 2006;295: 1647-1657 Cancer du sein après arrêt de l’HRT: WHI • ECR (Prémarine-provéra): – Deux 1ères années: moins de cancers du sein – pendant les 5.6 ans de suivi – ↓rapide à l’arrêt de l’HRT • Étude d’observation: – Initialement: risque 2 fois plus élevé sous HTR – ↓rapide parallèle à l’arrêt de l’HRT Fréquence de mammographies inchangées dans les 2 groupes NEJM 2009 Fréquence des mammographies anormales et des biopsies • Mammographie et examen clinique chaque année • Suivi S i i5 5,6 6 ans: 199 versus 150 cancer d du sein (RR = 1,24, IC à 95%: 1,01-1,54) Archives of Internal Medicine 2008 10 Initial reports of mammograms with abnormalities (A) and breast biopsies (B) by study year and randomization group Chlebowski, R. T. et al. Arch Intern Med 2008;168:370-377. Copyright restrictions may apply. Fréquence des mammographies anormales et des biopsies • Risque d’avoir une mammographie anormale: – Après 1 an: 4% plus – Après 5 ans: 11% de plus – Persiste P i t un an après è l’l’arrêt êt de l’HRT • Biopsies: – 10% versus 6,1% • Performance diagnostique moins bonne (Sensibilité ↓VPP ↓) Chlebowski, R. T. et al. Arch Intern Med 2008;168:370-377. Ce qui n’est pas nouveau depuis 2002……. • Approche thérapeutique la plus efficace pour soulager les symptômes • Augmente le risque de cancer du sein (P é (Prémarine-provéra), i é ) d’AVC d’AVC, thromboth b phlébites • Réduit le risque de fracture ostéoporotique, de cancer colo-rectal, mais n’est pas indiquée dans le seul but de les prévenir NAMS, 2002, American College of OB-GYN, 2002, US preventive Services Task forces, 2002,2004 11 Ce qui nouveau depuis 2002……. • Augmentation du risque coronarien chez les femmes récemment ménopausées est peu vraisemblable • Évaluer les facteurs de risque • Voie transdermique à favoriser chez les femmes à risque NAMS, 2002, American College of OB-GYN, 2002, US preventive Services Task forces, 2002,2004 Lunettes du spécialiste en santé publique • 5 millions de Canadiennes de 50 ans et 74 ans • Risque Ri absolu b l d de problèmes blè graves : – 19 /10 000 femmes/année – ≈ 1 cas pour 100 femmes traitées pendant 5 ans – 50 000 événements graves Lunettes du médecin de famille • Femme récemment ménopausée – Symptomatique, qualité de vie perturbée – 1 femme sur 4 • Ménopause précoce Réassurance 12 Que veulent dire toutes ces données pour les femmes? 30% d’augmentation d’ t ti du risque de cancer du sein???????? Expliquer clairement les risques • • • • Décision éclairée Choix individualisé Tenant compte des valeurs Risque absolu Cancer du sein Mal. coronariennes AVC Thrombo phlébite Passeportsante.net 10 000 femmes/an 10 000 femmes/an (placebo) (HTR combinée) Différence annuelle 30 30 38 37 +8 +7 21 16 29 34 +8 18 Jamais de réponse à certaines de nos questions!!!!! • Effets de l’HRT chez les femmes récemment ménopausées • Voie orale versus transdermique • Acétate de médroxyprogestérone versus autres progestatifs versus progestérone naturelle Vivre avec une certaine incertitude 13 Le moins longtemps possible: En pratique! • Femmes sous HRT aujourd’hui: femmes symptomatiques • Arrêt HRT = reprise des symptômes • Choisir plutôt le moment le plus approprié: ex: retraite • Souvent femmes poursuivent La plus petite dose possible: En pratique! • • • • Dose très variable d’une femme à une autre Débuter par la dose minimale Ajuster par la suite Dose minimale souvent insuffisante pour l’atrophie vulvo-vaginale Voie vaginale • Crème prémarine • Comprimés vaginaux: Vagifem • Anneau vaginal: Estring Absorption systémique minimale 14 Diminution des doses d’HRT : efficacité et sécurité : HOPE Study Lindsay R and al. Lower doses on bone. JAMA 2002;287(20): 2668-76, Archer DF: low doses on endometrial bleeding Fertility and sterility 2001;75(6):1080-87, Pickar JH Fertility and sterility 2001 Women’s HOPE Study • ECR 2 ans • 19 centres USA • 822 femmes 40-65 ans, dans les 4 1ères années é d de ménopause é • CEE 0,625 mg; 0,45 mg avec ou sans AMP 2,5 ou 1,5 mg ou 0,3 mg avec ou sans AMP 1,5 mg ou placebo 2 ans • DEXA, saignements, endomètre Lindsay R and al. Lower doses on bone. JAMA 2002;287(20): 2668-76, Archer DF: low doses on endometrial bleeding Fertility and sterility 2001;75(6):1080-87, Pickar JH Fertility and sterility 2001 Masse osseuse Lindsay R and al. Lower doses on bone. JAMA 2002;287(20): 2668-76 15 % d’aménorrhée Archer DF: low doses on endometrial bleeding Fertility and sterility 2001;75(6):1080-87 • Docteur pourriez-vous me prescrire des hormones bio-identiques? Définition? Pas un terme scientifique Aucune définition uniforme dans le dictionnaire Hormones bio-identiques • Identique d’un point de vue moléculaire aux estrogènes endogènes (17 ß estradiol, progestérone: – Voies transdermiques – Progestérone micronisée – Préparation magistrales ????? 16 Hormones bio-identiques • Premplus®: 9 $ par mois. Remboursé par la RAMQ. • Premarin® + * Prometrium ® : 45 $ • * Estradot ® + + * Prometrium * ®: 60$ • Préparations magistrales:90 $ par mois Médicaments d’exception Les dosages hormonaux • Salivaires: Objectifs: Individualiser la prescription en fonction des résultats? • Dosages sanguins: rarement utiles – Uniquement voie transdermique – Discordance entre les doses et les symptômes Conclusion: Un juste retour du balancier 17 Questions? 18