Evaluation de la tolérance de la BCG thérapie

ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2001), 11, 458-465
458
Evaluation de la tolérance de la BCG thérapie endovésicale
en France: analyse des évènements indésirables graves
notifiés sur une période de trois ans
Henri DEBOIS (1), Elisabeth LOUPI (2), Pierre SALIOU (1), Hugues BLANGY (3),
Damien LOEUILLE (3), Pierre GILLET (3)
(1) Aventis Pasteur, Département Affaires Médicales, Lyon, France,
(2) Aventis Pasteur, Département Central de Pharmacovigilance, Lyon, France,
(3) Laboratoire de Pharmaco-Toxicologie et Centre de Pharmacovigilance, CHU Nancy, France
La BCG thérapie endovésicale pour le traitement des
tumeurs superficielles de la vessie est une alternative
thérapeutique originale en urologie. Dès 1975, l'Institut
Pasteur Production commercialisait le premier BCG à
usage immunothérapeutique (BCG-IT) [24]. Son admi-
nistration se faisait alors par scarification. Un an plus
tard, Morales publiait ses premiers résultats d'efficaci-
té dans le traitement des tumeurs superficielles de la
vessie en instillant le BCG directement dans la vessie.
C'était le début de la BCG thérapie par voie endovési-
cale. Depuis lors, cette voie d'administration a large-
ment fait ses preuves en matière d'efficacité et repré-
sente aujourd'hui le traitement prophylactique de pre-
mière intention pour les récidives de tumeurs superfi-
cielles (Tis, Ta et T1) [15]. En 1996, la société Pasteur
Vaccins, héritière des activités de l'Institut Pasteur
Production, produisant et commercialisant le BCG-IT
Manuscrit reçu : décembre 2000, accepté : février 2001.
Adresse pour correspondance : Dr. H.Debois, Aventis Pasteur, Département
Affaires Médicales, 2, avenue Pont Pasteur, 69367 Lyon Cedex 07.
RESUME
Buts : La BCG thérapie endovésicale reste le traitement prophylactique de première
intention des récidives de tumeurs superficielles de la vessie. Il est cependant néces-
saire d'évaluer dans le même temps la tolérance de ce médicament dont le dévelop-
pement a montré le risque potentiel de complications.
Matériel et Méthodes : A partir du recueil spontané des évènements indésirables rap-
portés selon les bonnes pratiques de pharmacovigilance et dans le cadre d’une enquê-
te menée conjointement avec les Autorités de Santé, une analyse des évènements
indésirables reçus par le fabricant au cours d'une période de trois ans a été condui-
te. Une synthèse des évènements indésirables graves (EIG) a été élaborée et des hypo-
thèses sur les facteurs favorisant leur apparition ont été discutées. Enfin des recom-
mandations pratiques pour le praticien en ont découlé.
Résultats : Au cours de cette période, 97 EIG ont été rapportés spontanément. Parmi
ces 97 EIG, 12 sont locaux, 12 sont régionaux et 73 sont systémiques. Parmi les 73
EIG systémiques, 46 ont une origine infectieuse à BCG suspectée, 18 ont une origine
dysimmunitaire et pour 9 d’entre eux, il n’a pas été possible de trancher. Plusieurs
hypothèses sont émises sur les circonstances ayant favorisé l’apparition de ces EIG.
Des recommandations sont proposées.
Conclusion : L’activité de pharmacovigilance a permis de mieux connaître la tolé-
rance du BCG-IT utilisé en France en terme quantitatifs et qualitatifs. Des hypo-
thèses sur les facteurs favorisant une intolérance ont été décelées et des recomman-
dations émises. Poursuivre cet effort de collaboration entre les praticiens, les
Autorités de Santé et le fabricant s’avère indispensable pour une utilisation optima-
le de ce médicament.
Mots clés : BCG, immunothérapie, cancer de vessie, sécurité.

459
(souche Pasteur), décidait d'arrêter sa production en
faveur du BCG-IT (souche Connaught) qui présentait
plusieurs avantages. Le BCG-IT (souche Connaught)
était en effet déjà enregistré, entre autres en France, aux
Etats-Unis et au Canada, dans l'indication bien particu-
lière de la thérapie endovésicale. Par ailleurs ce produit
lyophilisé autorisait un délai de conservation de deux
ans, contre 6 mois pour le BCG-IT (souche Pasteur)
non lyophilisé. Le BCG-IT (souche Connaught) a donc
été commercialisé en France pour la première fois en
septembre 1996 et le BCG-IT (souche Pasteur) arrêté
en décembre 1996, ce qui, compte tenu de la durée de
péremption de ce produit, permet de dire que le BCG-
IT (souche Connaught) a été le seul BCG administré
par voie intravésicale en France à partir de juin 1997.
Dès le début du développement du BCG dans cette
indication, certains auteurs ont attiré l'attention sur la
tolérance de ce produit. En 1985, STEG décrivait les
complications systémiques de la BCG thérapie endové-
sicale [25] qui ont été régulièrement reprises depuis
dans des publications françaises soit en description de
cas individuels soit en présentation de série de cas.
Dans le même temps aux Etats-Unis, LAMM publiait
une revue d'évènements indésirables (EI) liés à la BCG
thérapie endovésicale portant sur plus de 2600 patients
inclus dans des études d'efficacité utilisant différentes
souches de BCG alors disponibles dans le monde dans
cette indication. Il établissait ainsi le tableau compara-
tif selon les souches du profil de tolérance du produit,
ne montrant pas de différences significatives au niveau
des souches elles mêmes, mais plutôt au niveau des
schémas d'utilisation et des pratiques de notification
des évènements indésirables selon les pays [16]. Plus
récemment un travail original français est venu confir-
mer cette absence de différence du profil de tolérance
entre les souches Pasteur et Connaught [5].
L'objectif de cet article est de présenter les données
françaises de pharmacovigilance du BCG-IT (souche
Connaught) sur les cas graves rapportés spontanément
au département central de pharmacovigilance de la
société Aventis Pasteur produisant et commercialisant
ce médicament et sur les cas publiés dans la littérature
médicale, au cours d'une période de 3 ans, du 1er sep-
tembre 1996 au 31 août 1999.
MATERIEL ET METHODES
En pharmacovigilance, on appelle événement indési-
rable (EI), tout événement de nature médicale fortuit,
pour lequel la causalité avec le médicament est suspec-
té mais pas nécessairement prouvée (ICH E2A1994).
On appelle réaction indésirable toute réponse fortuite et
nocive liée au médicament administré dans les condi-
tions décrites dans l'Autorisation de Mise sur le Marché
(AMM). Un événement ou une réaction indésirable est
qualifié de grave s'il remplit une des conditions sui-
vantes : entraîne ou prolonge une hospitalisation,
entraîne une incapacité permanente ou significative,
met en jeu le pronostic vital, entraîne le décès. Un évé-
nement ou une réaction indésirable est qualifié d'atten-
du s'il est décrit dans le Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) et sera considéré inattendu dans le cas
inverse.
Selon le décret n° 95-278 qui régit les activités de
pharmacovigilance en France, le fabricant est tenu de
déclarer à l'Agence du Médicament (Agence Française
de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé ou
AFSSAPS), immédiatement, tout événement indési-
rable grave qui lui a été notifié sur le sol français et
tous les évènements graves et inattendus rapportés
dans les pays en dehors de l'Union Européenne.
Périodiquement, le détenteur de l’AMM doit égale-
ment rédiger un rapport de pharmacovigilance présen-
tant à la fois les cas graves et non graves qui lui ont été
notifiés. Par ailleurs, l'AFSSAPS informe le fabricant
des cas graves qui lui sont notifiés par les Centres
Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). L'objectif
final de ce dispositif étant d'améliorer la tolérance du
médicament auprès des patients par une meilleure
connaissance du produit et une meilleure information
des médecins prescripteurs à l'aide de l'actualisation du
RCP.
Notre travail a donc consisté à analyser tous les EI rap-
portés selon les bonnes pratiques de pharmacovigilan-
ce décrites ci-dessus. Une fois ce travail d’analyse
effectué, il a été décidé, d’un commun accord avec les
Autorités de Santé, de ne pas inclure pour le travail de
synthèse les évènements ou réactions indésirables non
graves. Ces derniers en effet, présentaient le même pro-
fil que les EIG, et ne permettaient pas de dégager des
éléments d'information différents. En outre, pour ce qui
est des données quantitatives, nous avons supposé que
le degré de sous-notification de la part des médecins
prescripteurs du BCG-IT (souche Connaught) était plus
faible pour un EIG que pour un événement ou une réac-
tion non grave, ou a fortiori attendu, ne serait-ce qu’en
raison des demandes de renseignements concernant la
conduite à tenir en cas d'EIG.
Une fois ce travail de synthèse réalisé, nous avons sou-
haiter décrire les circonstances ayant présidé à l’appa-
rition des ces EIG. Ces circonstances sont parfois
explicites, mais peuvent aussi relever d’une hypothèse
plausible qui a été discutée avec les membres du grou-
pe de travail désignés pour conduire l’enquête de phar-
macovigilance.
Enfin, à l’issue de cette étape, nous avons mis à jour les
précautions d’emploi ou contre-indications du médica-
ment, la liste de ses évènements indésirables attendus
ainsi que leur prise en charge thérapeutique.
H. Debois et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 458-465

RESULTATS
Au cours de cette période de trois ans, 159 évènements
indésirables (EI) ont été notifiés au département central
de pharmacovigilance d'Aventis Pasteur. Parmi les 159
EI, 97 rentraient dans la définition de gravité, ce qui
représente 61% des cas. La suite de l'analyse porte uni-
quement sur ces 97 EIG. Parmi ces 97 EIG, 78 cas
graves, attendus ou inattendus ont été notifiés en
France et 19 cas graves et inattendus proviennent de
pays hors Union Européenne ; les cas européens n'étant
pas requis par l'Agence Française qui reçoit l'informa-
tion directement de la part de ses homologues de
l'Union. En France, pendant cette même période de
trois ans, le nombre de patients ayant reçu du BCG-IT
(souche Connaught) a été évalué à 22.600 sur l'hypo-
thèse de 6 instillations par patient. Le taux d'EIG par
patient en France selon les données du département
central de pharmacovigilance d'Aventis Pasteur peut
donc être estimé à 0,35 EIG pour 100 patients.
Types de pathologie rencontrée
La répartition du type d'événement ou de réaction selon
l'organe atteint est présentée dans le Tableau I.
EIG locaux
Parmi les 12 EIG locaux, 6 cas de pathologie inflam-
matoire attendue après la BCG thérapie (dysurie, polla-
kiurie, hématurie…), et 6 cas de cystite chronique dont
2 avec rétraction vésicale ont été notifiés. L’analyse
anatomopathologique des cas de cystite chronique
montre, lorsqu’elle est disponible, une paroi vésicale
fortement inflammatoire avec un aspect granuloma-
teux, typique d'une infection à mycobactéries. Les cul-
tures urinaires en revanche sont le plus souvent stériles
en ce qui concerne les bacilles acido-alcoolo-résistants.
Sur ces 12 EIG locaux, l'évolution s'est faite vers la
cystectomie dans 2 cas (pour rétraction vésicale), dans
5 cas l'évolution finale reste inconnue, dans les 5 autres
cas les patients ont guéri complètement après un traite-
ment symptomatique, associé le cas échéant à un traite-
ment spécifique antituberculeux. Tous ces EIG locaux
sont attendus c'est à dire déjà mentionnés dans le RCP
du BCG-IT (souche Connaught).
EIG régionaux
Les 12 EIG régionaux correspondent à des réactions de
nature infectieuse par dissémination régionale du BCG
à partir de la vessie. Epididymites, orchites, prostatites,
avec parfois deux localisations concomitantes, ont été
rapportées dans 8 cas. Trois cas d'abcès rénaux et 1 cas
d'abcès périnéal viennent compléter cette série d'infec-
tions régionales à BCG. L'évolution de l'EIG s'est faite
dans 7 cas vers la guérison, soit après chirurgie dans 4
cas (orchidectomie) soit après traitement médical dans
les 3 autres cas. Dans 5 cas, l'évolution finale est incon-
nue. En dehors de l’abcès périnéal, ces EIG régionaux
sont tous attendus.
EIG systémiques
La répartition des EIG systémiques selon le type de
pathologie est présentée dans le Tableau II.
Quarante-six EIG (63% des EIG systémiques) corres-
pondent à une réaction indésirable de nature infectieu-
se. La preuve d'un mécanisme infectieux dont l'origine
est le BCG est apportée dans 14 cas (30% des cas);
dans 7 cas, il s'agit d'une preuve indirecte par la pré-
sence de lésions granulomateuses à la biopsie (hépa-
tique, médullaire ou pulmonaire); dans 5 cas, il s'agit
d'hémocultures positives à BCG et dans deux cas, le
BCG est retrouvé ailleurs que dans le sang (prélève-
ments péritonéaux ou pulmonaires). Cinq cas parmi ces
46 EIG correspondent à des cas de fièvre modérée ou
de résolution rapide ayant entraîné une hospitalisation
pour surveillance uniquement. Il peut y avoir dans ces
cas des symptômes vésicaux associés, mais pas d'autres
manifestations systémiques. L'évolution de ces 46 EIG
s'est faite vers la guérison complète pour 27 patients,
dans 10 cas l'évolution finale reste inconnue, et 9
patients sont décédés. Parmi les 9 décès enregistrés, 4
sont survenus en France. Le premier correspond à un
choc septique environ 24 heures après la 4ème instilla-
tion, mais la première instillation avait été pratiquée la
même semaine que la résection transurétrale. Ce cas a
par ailleurs été publié dans la littérature [17]. Le
deuxième correspond à un choc septique survenu envi-
ron 2 heures après une instillation qualifiée de trauma-
tique par le notificateur. Le troisième cas correspond à
une miliaire à BCG survenue plusieurs mois après une
instillation. Le traitement spécifique antituberculeux a
été instauré environ 10 jours après le début de l'hospi-
talisation à la réception des résultats bactériologiques
positifs. Le quatrième cas correspond à une hépatite
cholestatique sévère survenue 5 semaines après une
6ème instillation. On notait dans les antécédents de la
460
Tableau I. Répartition des évènements indésirables graves
selon leur localisation.
Localisation de l’EIG Nombre de cas Attendus/
(total = 97) Inattendus
EIG locaux 12 12 attendus
(dysurie, cystites, hématuries,
rétraction vésicale...)
EIG régionaux 12 11 attendus et
(épididymites, orchites, 1 inattendu
prostatites, abcès rénal...)
EIG systémiques 73 64 attendus et
9 inattendus
H. Debois et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 458-465

patiente, des séances de radiothérapie vésicale une
dizaine d'années avant la BCG thérapie. Il n'y a pas eu
de biopsie hépatique permettant de se prononcer sur un
lien formel avec la BCG thérapie. Les 5 autres décès
rapportés à l'étranger correspondent à 3 cas de septicé-
mie, un cas de miliaire pulmonaire et un cas d'ostéo-
myélite chez un patient pour lequel la nature exacte du
BCG administré n'est pas connue. Ce dernier cas a éga-
lement été publié dans la littérature [26].
Dix-huit EIG correspondent à une réaction de type rhu-
matologique. Il s'agit de patients présentant des polyar-
thralgies, voire des polyarthrites avec souvent des
symptômes oculaires associés : iritis, iridocyclites,
uvéites ou conjonctivites. Ces symptômes correspon-
dent au syndrome de Fiessinger Leroy Reiter, pour
lequel les patients porteurs de l'antigène tissulaire HLA
B27 sont particulièrement à risque (5 patients sur 18
étaient HLA B27 positifs dans notre série). Treize
patients ont guéri complètement de cet épisode et pour
5 patients, l'évolution finale reste inconnue.
Neuf patients ont présenté des EIG systémiques inat-
tendus. En réalité, pour 4 d'entre eux, il s'agit d'un évé-
nement dont rien ne permet de suspecter un lien direct
entre le symptôme rapporté et la BCG thérapie. En
effet, le diagnostic final correspond pour ces cas à un
épisode de maladie de Waldenström, un abcès cérébral
dont l'examen bactériologique a permis d'éliminer le
BCG, un accident vasculaire cérébral, et un épisode
d'ataxie. Un épisode de bronchospasme et de dyspnée
ont été rapportés chez deux autres patients. L'un des
deux patients a guéri, l'évolution reste inconnue pour le
deuxième. Deux cas d'insuffisance rénale aiguë ont été
rapportés aux décours d'instillations endovésicales de
BCG-IT (souche Connaught). L'un après la 1ère instil-
lation, l'autre après la 3ème. On ne connaît pas l'évolu-
tion finale pour ces deux patients. Le dernier cas cor-
respond à deux épisodes de convulsions après deux ins-
tillations différentes chez un patient fébrile de 70 ans.
Les éléments de diagnostic complémentaire et l'évolu-
tion finale sont insuffisamment documentés pour pou-
voir se prononcer sur le lien avec la BCG thérapie.
Hypothèses sur les facteurs favorisant la survenue
de ces réactions
Une des tâches de la pharmacovigilance est de docu-
menter chaque cas spontanément notifié le mieux pos-
sible, afin de dégager d'éventuelles explications à ces
évènements ou réactions indésirables. Un des para-
mètres systématiquement demandé est le nombre d'ins-
tillations endovésicales pratiquées avant l'apparition de
l'EIG. La répartition du nombre d'EIG par rang de l'ins-
tillation est présentée dans le Tableau III. Si l'on consi-
dère les 76 EIG pour lesquels le rang de l'instillation
précédant l'événement est connu, 92% des EIG sur-
viennent après l'une des 9 premières instillations, c'est
à dire pendant le traitement d'induction et 75% des EIG
surviennent au cours de la première série de 6 instilla-
tions.
Parmi les 41 EIG où une origine infectieuse est forte-
ment suspectée (si l'on omet les 5 EIG correspondant à
des épisodes de fièvre modérée associée ou non à des
461
Tableau II. Répartition des 73 évènements indésirables graves
(EIG) systémiques selon leur localisation.
EIG systémiques Nombre de cas
(total = 73)
EIG de type infectieux 46
- Hépatite 16
- Septicémie 14
- Fièvre 12
- Miliaire pulmonaire 11
- Pneumonie interstitielle 7
- Infection granulomateuse la moelle 4
- Péritonite 2
- Ostéomyélite 1
- Infection de prothèse vasculaire 1
(total > 46 car un EIG
peut intéresser plusieurs
localisations)
•EIG intéressant la sphère rhumatologique 18
(syndrome de Fiessinger Leroy Reiter...)
• EIG inattendus 9
Tableau III. Répartition du nombre d’EIG par rang d’instillation.
H. Debois et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 458-465

symptômes locaux), 25 cas présentent une bonne
"informativité" (la qualité du dossier recueilli permet
au fabriquant de réaliser une évaluation du cas sur la
relation causale entre l'instillation de BCG et l'événe-
ment) et 16 cas manquent d'informativité (sur les cir-
constances des instillations, les examens complémen-
taires réalisés lors de l'hospitalisation, la prise en char-
ge thérapeutique, l'évolution finale du patient). Parmi
les 25 dossiers bien documentés, 23 dossiers présen-
tent une cause possible pouvant expliquer la survenue
de cet EIG. Le Tableau IV. dresse un bilan des causes
possibles d'EIG.
DISCUSSION
Analyse quantitative
Le taux de 0,35 EIG pour 100 patients présenté dans
les résultats, reste compatible avec les données du RCP
du BCG-IT (souche Connaught). Le taux annoncé est
en effet de 1%, et si l'on tient compte de la sous-notifi-
cation inhérente à l'activité de pharmacovigilance, ce
taux observé concorde avec les données de la littératu-
re [16] et avec les observations du développement cli-
nique du BCG-IT (souche Connaught).
Bien qu'il soit difficile de comparer l'activité sur plu-
sieurs années l'environnement global de la pharmaco-
vigilance ayant nettement évolué entre temps, le dépar-
tement central de pharmacovigilance d'Aventis Pasteur
a toutefois retenu comme un signal, la différence quan-
titative entre ce qui avait été notifié au cours de la com-
mercialisation du BCG-IT (souche Pasteur) et ce qui a
été notifié dès le début de la commercialisation du
BCG-IT (souche Connaught). Il s'agissait d'un produit
nouveau en France, offrant aux patients une plus gran-
de concentration de produit actif dans la vessie du fait
462
Tableau IV. Causes suspectées pour expliquer la survenue de
l’EIG.
Cause suspectée Nombre de cas
(total > 23 un EIG
pouvant présenter
plusieurs causes
possibles)
Cathétérisme traumatique 9
Schéma d’administration des instillations 7
(schéma accéléré)
Prise en charge thérapeutique de l’EIG 6
défectueuse ou retardée
Infection urinaire concomitante 3
Vessie radique 1
1ère instillation dans la semaine de la 1
résection transuréthrale
Tableau V. Conduite à tenir en fonction des évènements indé -
sirables observés.
Symptôme, signe ou syndrome Traitement
(1) Symptôme d’irritation vésicale Traitement symptomatique
d’une durée inférieure à 48 heures
(2) Symptôme d’irritation vésicale Suspendre le traitement par
d’une durée supérieure ou égale BCG-IT (souche Connaught)
à 48 heures et commencer un traitement
par quinolones. Si la résolution
complète n’intervient pas après
10 jours de traitement par
quinolones, administrer de
l’isoniazide (INH)* pendant 3
mois. En cas d’utilisation
d’antituberculeux, le traitement
par BCG-IT (souche
Connaught) est définitivement
arrêté.
(3) Infection bactérienne Reporter la suite du traitement
concomitant des voies par BCG-IT (souche
urinaires Connaught) jusqu’au terme
du traitement antimicrobien
et obtention d’une culture
urinaire négative.
(4) Autres évènements indésirables Arrêter le traitement par le
génito-urinaires : prostatite BCG-IT (souche Connaught).
granulomateuse symptomatique, Administrer INH* et
épididymo-orchite, obstruction rifampicine* pendant 3 à 6
urétérale ou abcès rénal mois selon la sévérité.
En cas d’utilisation d’anti-
tuberculeux, le traitement
par BCG-IT (souche
Connaught) est définitivement
arrêté.
(5) Fièvre inférieure à 38°5C, Traitement symptomatique
d’une durée inférieure à 48 heures
(6) Eruption cutanée, arthralgie, Administrer des anti-
arthrite réactionnelle ou syndrome histaminiques ou des anti-
de Reiter inflammatoires non stéroïdiens.
En l’absence de réponse, admi
nistrer INH* pendant 3 mois.
En cas d’utilisation d’anti-
tuberculeux, le traitement par
BCG-IT (souche Connaught)
est définitivement arrêté.
(7) Réaction systémique au Arrêter définitivement le
BCG sans signes de choc sepique traitement par BCG-IT
(souche Connaught).
Prévoir une consultation chez
un spécialiste des maladies
infectieuses. Administrer un
traitement anti-tuberculeux
associant trois produits pendant
6 mois (INH, rifampicine,
éthambutol).
(8) Réaction systémique au BCG Arrêter définitivement le
avec signes de choc septique traitement par BCG-IT (souche
Connaught).
Administrer en urgence une
trithérapie antituberculeuse
(INH, rifampicine, ethambutol)
associée à une corticothérapie
à forte dose et à courte durée
d’action. Prévoir l’avis d’un
spécialiste des maladies infec
tieuses.
* Attention les BCG-IT (y compris la souche Connaught) sont sensibles à tous
les traitements antituberculeux actuellement utilisés, à l’exception du pyrazina-
mide.En cas de nécessité d’une triple antibiothérapie antituberculeuse, l’asso-
ciation hab ituellement recommandée est INH, rifampicine et éthambutol.
H. Debois et coll., Progrès en Urologie (2001), 11, 458-465