Evaluation de la tolérance de la BCG thérapie

ARTICLE
ORIGINAL
Progrès en Urologie (2001), 11, 458-465
Evaluation de la tolérance de la BCG thérapie endovésicale
en France: analyse des évènements indésirables graves
notifiés sur une période de trois ans
Henri DEBOIS (1), Elisabeth LOUPI (2), Pierre SALIOU (1), Hugues BLANGY (3),
Damien LOEUILLE (3), Pierre GILLET (3)
(1) Aventis
Pasteur, Département Affaires Médicales, Lyon, France,
Pasteur, Département Central de Pharmacovigilance, Lyon, France,
(3) Laboratoire de Pharmaco-Toxicologie et Centre de Pharmacovigilance, CHU Nancy, France
(2) Aventis
RESUME
Buts : La BCG thérapie endovésicale reste le traitement prophylactique de première
intention des récidives de tumeurs superficielles de la vessie. Il est cependant nécessaire d'évaluer dans le même temps la tolérance de ce médicament dont le développement a montré le risque potentiel de complications.
Matériel et Méthodes : A partir du recueil spontané des évènements indésirables rapportés selon les bonnes pratiques de pharmacovigilance et dans le cadre d’une enquête menée conjointement avec les Autorités de Santé, une analyse des évènements
indésirables reçus par le fabricant au cours d'une période de trois ans a été conduite. Une synthèse des évènements indésirables graves (EIG) a été élaborée et des hypothèses sur les facteurs favorisant leur apparition ont été discutées. Enfin des recommandations pratiques pour le praticien en ont découlé.
Résultats : Au cours de cette période, 97 EIG ont été rapportés spontanément. Parmi
ces 97 EIG, 12 sont locaux, 12 sont régionaux et 73 sont systémiques. Parmi les 73
EIG systémiques, 46 ont une origine infectieuse à BCG suspectée, 18 ont une origine
dysimmunitaire et pour 9 d’entre eux, il n’a pas été possible de trancher. Plusieurs
hypothèses sont émises sur les circonstances ayant favorisé l’apparition de ces EIG.
Des recommandations sont proposées.
Conclusion : L’activité de pharmacovigilance a permis de mieux connaître la tolérance du BCG-IT utilisé en France en terme quantitatifs et qualitatifs. Des hypothèses sur les facteurs favorisant une intolérance ont été décelées et des recommandations émises. Poursuivre cet effort de collaboration entre les praticiens, les
Autorités de Santé et le fabricant s’avère indispensable pour une utilisation optimale de ce médicament.
Mots clés : BCG, immunothérapie, cancer de vessie, sécurité.
La BCG thérapie endovésicale pour le traitement des
tumeurs superficielles de la vessie est une alternative
thérapeutique originale en urologie. Dès 1975, l'Institut
Pasteur Production commercialisait le premier BCG à
usage immunothérapeutique (BCG-IT) [24]. Son administration se faisait alors par scarification. Un an plus
tard, Morales publiait ses premiers résultats d'efficacité dans le traitement des tumeurs superficielles de la
vessie en instillant le BCG directement dans la vessie.
C'était le début de la BCG thérapie par voie endovésicale. Depuis lors, cette voie d'administration a large-
ment fait ses preuves en matière d'efficacité et représente aujourd'hui le traitement prophylactique de première intention pour les récidives de tumeurs superficielles (Tis, Ta et T1) [15]. En 1996, la société Pasteur
Vaccins, héritière des activités de l'Institut Pasteur
Production, produisant et commercialisant le BCG-IT
Manuscrit reçu : décembre 2000, accepté : février 2001.
Adresse pour correspondance : Dr. H. Debois, Aventis Pasteur, Département
Affaires Médicales, 2, avenue Pont Pasteur, 69367 Lyon Cedex 07.
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(souche Pasteur), décidait d'arrêter sa production en
faveur du BCG-IT (souche Connaught) qui présentait
plusieurs avantages. Le BCG-IT (souche Connaught)
était en effet déjà enregistré, entre autres en France, aux
Etats-Unis et au Canada, dans l'indication bien particulière de la thérapie endovésicale. Par ailleurs ce produit
lyophilisé autorisait un délai de conservation de deux
ans, contre 6 mois pour le BCG-IT (souche Pasteur)
non lyophilisé. Le BCG-IT (souche Connaught) a donc
été commercialisé en France pour la première fois en
septembre 1996 et le BCG-IT (souche Pasteur) arrêté
en décembre 1996, ce qui, compte tenu de la durée de
péremption de ce produit, permet de dire que le BCGIT (souche Connaught) a été le seul BCG administré
par voie intravésicale en France à partir de juin 1997.
qualifié de grave s'il remplit une des conditions suivantes : entraîne ou prolonge une hospitalisation,
entraîne une incapacité permanente ou significative,
met en jeu le pronostic vital, entraîne le décès. Un événement ou une réaction indésirable est qualifié d'attendu s'il est décrit dans le Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) et sera considéré inattendu dans le cas
inverse.
Selon le décret n° 95-278 qui régit les activités de
pharmacovigilance en France, le fabricant est tenu de
déclarer à l'Agence du Médicament (Agence Française
de Sécurité Sani taire des Produits de S anté ou
AFSSAPS), immédiatement, tout événement indésirable grave qui lui a été notifié sur le sol français et
tous les évènements graves et inattendus rapportés
dans les pays en dehors de l'Union Européenne.
Périodiquement, le détenteur de l’AMM doit également rédiger un rapport de pharmacovigilance présentant à la fois les cas graves et non graves qui lui ont été
notifiés. Par ailleurs, l'AFSSAPS informe le fabricant
des cas graves qui lui sont notifiés par les Centres
Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). L'objectif
final de ce dispositif étant d'améliorer la tolérance du
médicament auprès des patients par une meilleure
connaissance du produit et une meilleure information
des médecins prescripteurs à l'aide de l'actualisation du
RCP.
Dès le début du développement du BCG dans cette
indication, certains auteurs ont attiré l'attention sur la
tolérance de ce produit. En 1985, STEG décrivait les
complications systémiques de la BCG thérapie endovésicale [25] qui ont été régulièrement reprises depuis
dans des publications françaises soit en description de
cas individuels soit en présentation de série de cas.
Dans le même temps aux Etats-Unis, LAMM publiait
une revue d'évènements indésirables (EI) liés à la BCG
thérapie endovésicale portant sur plus de 2600 patients
inclus dans des études d'efficacité utilisant différentes
souches de BCG alors disponibles dans le monde dans
cette indication. Il établissait ainsi le tableau comparatif selon les souches du profil de tolérance du produit,
ne montrant pas de différences significatives au niveau
des souches elles mêmes, mais plutôt au niveau des
schémas d'utilisation et des pratiques de notification
des évènements indésirables selon les pays [16]. Plus
récemment un travail original français est venu confirmer cette absence de différence du profil de tolérance
entre les souches Pasteur et Connaught [5].
Notre travail a donc consisté à analyser tous les EI rapportés selon les bonnes pratiques de pharmacovigilance décrites ci-dessus. Une fois ce travail d’analyse
effectué, il a été décidé, d’un commun accord avec les
Autorités de Santé, de ne pas inclure pour le travail de
synthèse les évènements ou réactions indésirables non
graves. Ces derniers en effet, présentaient le même profil que les EIG, et ne permettaient pas de dégager des
éléments d'information différents. En outre, pour ce qui
est des données quantitatives, nous avons supposé que
le degré de sous-notification de la part des médecins
prescripteurs du BCG-IT (souche Connaught) était plus
faible pour un EIG que pour un événement ou une réaction non grave, ou a fortiori attendu, ne serait-ce qu’en
raison des demandes de renseignements concernant la
conduite à tenir en cas d'EIG.
L'objectif de cet article est de présenter les données
françaises de pharmacovigilance du BCG-IT (souche
Connaught) sur les cas graves rapportés spontanément
au département central de pharmacovigilance de la
société Aventis Pasteur produisant et commercialisant
ce médicament et sur les cas publiés dans la littérature
médicale, au cours d'une période de 3 ans, du 1er septembre 1996 au 31 août 1999.
Une fois ce travail de synthèse réalisé, nous avons souhaiter décrire les circonstances ayant présidé à l’apparition des ces EIG. Ces circonstances sont parfois
explicites, mais peuvent aussi relever d’une hypothèse
plausible qui a été discutée avec les membres du groupe de travail désignés pour conduire l’enquête de pharmacovigilance.
MATERIEL ET METHODES
En pharmacovigilance, on appelle événement indésirable (EI), tout événement de nature médicale fortuit,
pour lequel la causalité avec le médicament est suspecté mais pas nécessairement prouvée (ICH E2A1994).
On appelle réaction indésirable toute réponse fortuite et
nocive liée au médicament administré dans les conditions décrites dans l'Autorisation de Mise sur le Marché
(AMM). Un événement ou une réaction indésirable est
Enfin, à l’issue de cette étape, nous avons mis à jour les
précautions d’emploi ou contre-indications du médicament, la liste de ses évènements indésirables attendus
ainsi que leur prise en charge thérapeutique.
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RESULTATS
Tableau I. Répartition des évènements indésirables graves
selon leur localisation.
Au cours de cette période de trois ans, 159 évènements
indésirables (EI) ont été notifiés au département central
de pharmacovigilance d'Aventis Pasteur. Parmi les 159
EI, 97 rentraient dans la définition de gravité, ce qui
représente 61% des cas. La suite de l'analyse porte uniquement sur ces 97 EIG. Parmi ces 97 EIG, 78 cas
graves, attendus ou inattendus ont été notifiés en
France et 19 cas graves et inattendus proviennent de
pays hors Union Européenne ; les cas européens n'étant
pas requis par l'Agence Française qui reçoit l'information directement de la part de ses homologues de
l'Union. En France, pendant cette même période de
trois ans, le nombre de patients ayant reçu du BCG-IT
(souche Connaught) a été évalué à 22.600 sur l'hypothèse de 6 instillations par patient. Le taux d'EIG par
patient en France selon les données du département
central de pharmacovigilance d'Aventis Pasteur peut
donc être estimé à 0,35 EIG pour 100 patients.
Localisation de l’EIG
Nombre de cas
(total = 97)
Attendus/
Inattendus
EIG locaux
(dysurie, cystites, hématuries,
rétraction vésicale...)
12
12 attendus
EIG régionaux
(épididymites, orchites,
prostatites, abcès rénal...)
12
11 attendus et
1 inattendu
EIG systémiques
73
64 attendus et
9 inattendus
les 3 autres cas. Dans 5 cas, l'évolution finale est inconnue. En dehors de l’abcès périnéal, ces EIG régionaux
sont tous attendus.
EIG systémiques
Types de pathologie rencontrée
La répartition des EIG systémiques selon le type de
pathologie est présentée dans le Tableau II.
La répartition du type d'événement ou de réaction selon
l'organe atteint est présentée dans le Tableau I.
Quarante-six EIG (63% des EIG systémiques) correspondent à une réaction indésirable de nature infectieuse. La preuve d'un mécanisme infectieux dont l'origine
est le BCG est apportée dans 14 cas (30% des cas);
dans 7 cas, il s'agit d'une preuve indirecte par la présence de lésions granulomateuses à la biopsie (hépatique, médullaire ou pulmonaire); dans 5 cas, il s'agit
d'hémocultures positives à BCG et dans deux cas, le
BCG est retrouvé ailleurs que dans le sang (prélèvements péritonéaux ou pulmonaires). Cinq cas parmi ces
46 EIG correspondent à des cas de fièvre modérée ou
de résolution rapide ayant entraîné une hospitalisation
pour surveillance uniquement. Il peut y avoir dans ces
cas des symptômes vésicaux associés, mais pas d'autres
manifestations systémiques. L'évolution de ces 46 EIG
s'est faite vers la guérison complète pour 27 patients,
dans 10 cas l'évolution finale reste inconnue, et 9
patients sont décédés. Parmi les 9 décès enregistrés, 4
sont survenus en France. Le premier correspond à un
choc septique environ 24 heures après la 4ème instillation, mais la première instillation avait été pratiquée la
même semaine que la résection transurétrale. Ce cas a
par ailleurs été publié dans la littérature [17]. Le
deuxième correspond à un choc septique survenu environ 2 heures après une instillation qualifiée de traumatique par le notificateur. Le troisième cas correspond à
une miliaire à BCG survenue plusieurs mois après une
instillation. Le traitement spécifique antituberculeux a
été instauré environ 10 jours après le début de l'hospitalisation à la réception des résultats bactériologiques
positifs. Le quatrième cas correspond à une hépatite
cholestatique sévère survenue 5 semaines après une
6ème instillation. On notait dans les antécédents de la
EIG locaux
Parmi les 12 EIG locaux, 6 cas de pathologie inflammatoire attendue après la BCG thérapie (dysurie, pollakiurie, hématurie…), et 6 cas de cystite chronique dont
2 avec rétraction vésicale ont été notifiés. L’analyse
anatomopathologique des cas de cystite chronique
montre, lorsqu’elle est disponible, une paroi vésicale
fortement inflammatoire avec un aspect granulomateux, typique d'une infection à mycobactéries. Les cultures urinaires en revanche sont le plus souvent stériles
en ce qui concerne les bacilles acido-alcoolo-résistants.
Sur ces 12 EIG locaux, l'évolution s'est faite vers la
cystectomie dans 2 cas (pour rétraction vésicale), dans
5 cas l'évolution finale reste inconnue, dans les 5 autres
cas les patients ont guéri complètement après un traitement symptomatique, associé le cas échéant à un traitement spécifique antituberculeux. Tous ces EIG locaux
sont attendus c'est à dire déjà mentionnés dans le RCP
du BCG-IT (souche Connaught).
EIG régionaux
Les 12 EIG régionaux correspondent à des réactions de
nature infectieuse par dissémination régionale du BCG
à partir de la vessie. Epididymites, orchites, prostatites,
avec parfois deux localisations concomitantes, ont été
rapportées dans 8 cas. Trois cas d'abcès rénaux et 1 cas
d'abcès périnéal viennent compléter cette série d'infections régionales à BCG. L'évolution de l'EIG s'est faite
dans 7 cas vers la guérison, soit après chirurgie dans 4
cas (orchidectomie) soit après traitement médical dans
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patients ont guéri complètement de cet épisode et pour
5 patients, l'évolution finale reste inconnue.
Tableau II. Répartition des 73 évènements indésirables graves
(EIG) systémiques selon leur localisation.
EIG systémiques
Neuf patients ont présenté des EIG systémiques inattendus. En réalité, pour 4 d'entre eux, il s'agit d'un événement dont rien ne permet de suspecter un lien direct
entre le symptôme rapporté et la BCG thérapie. En
effet, le diagnostic final correspond pour ces cas à un
épisode de maladie de Waldenström, un abcès cérébral
dont l'examen bactériologique a permis d'éliminer le
BCG, un accident vasculaire cérébral, et un épisode
d'ataxie. Un épisode de bronchospasme et de dyspnée
ont été rapportés chez deux autres patients. L'un des
deux patients a guéri, l'évolution reste inconnue pour le
deuxième. Deux cas d'insuffisance rénale aiguë ont été
rapportés aux décours d'instillations endovésicales de
BCG-IT (souche Connaught). L'un après la 1ère instillation, l'autre après la 3ème. On ne connaît pas l'évolution finale pour ces deux patients. Le dernier cas correspond à deux épisodes de convulsions après deux instillations différentes chez un patient fébrile de 70 ans.
Les éléments de diagnostic complémentaire et l'évolution finale sont insuffisamment documentés pour pouvoir se prononcer sur le lien avec la BCG thérapie.
Nombre de cas
(total = 73)
EIG de type infectieux
46
- Hépatite
16
- Septicémie
14
- Fièvre
12
- Miliaire pulmonaire
11
- Pneumonie interstitielle
7
- Infection granulomateuse la moelle
4
- Péritonite
2
- Ostéomyélite
1
- Infection de prothèse vasculaire
1
(total > 46 car un EIG
peut intéresser plusieurs
localisations)
•EIG intéressant la sphère rhumatologique
(syndrome de Fiessinger Leroy Reiter...)
18
• EIG inattendus
9
Hypothèses sur les facteurs favorisant la survenue
de ces réactions
patiente, des séances de radiothérapie vésicale une
dizaine d'années avant la BCG thérapie. Il n'y a pas eu
de biopsie hépatique permettant de se prononcer sur un
lien formel avec la BCG thérapie. Les 5 autres décès
rapportés à l'étranger correspondent à 3 cas de septicémie, un cas de miliaire pulmonaire et un cas d'ostéomyélite chez un patient pour lequel la nature exacte du
BCG administré n'est pas connue. Ce dernier cas a également été publié dans la littérature [26].
Une des tâches de la pharmacovigilance est de documenter chaque cas spontanément notifié le mieux possible, afin de dégager d'éventuelles explications à ces
évènements ou réactions indésirables. Un des paramètres systématiquement demandé est le nombre d'instillations endovésicales pratiquées avant l'apparition de
l'EIG. La répartition du nombre d'EIG par rang de l'instillation est présentée dans le Tableau III. Si l'on considère les 76 EIG pour lesquels le rang de l'instillation
précédant l'événement est connu, 92% des EIG surviennent après l'une des 9 premières instillations, c'est
à dire pendant le traitement d'induction et 75% des EIG
surviennent au cours de la première série de 6 instillations.
Dix-huit EIG correspondent à une réaction de type rhumatologique. Il s'agit de patients présentant des polyarthralgies, voire des polyarthrites avec souvent des
symptômes oculaires associés : iritis, iridocyclites,
uvéites ou conjonctivites. Ces symptômes correspondent au syndrome de Fiessinger Leroy Reiter, pour
lequel les patients porteurs de l'antigène tissulaire HLA
B27 sont particulièrement à risque (5 patients sur 18
étaient HLA B27 positifs dans notre série). Treize
Parmi les 41 EIG où une origine infectieuse est fortement suspectée (si l'on omet les 5 EIG correspondant à
des épisodes de fièvre modérée associée ou non à des
Tableau III. Répartition du nombre d’EIG par rang d’instillation.
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Tableau V. Conduite à tenir en fonction des évènements indé sirables observés.
Tableau IV. Causes suspectées pour expliquer la survenue de
l’EIG.
Cause suspectée
Nombre de cas
(total > 23 un EIG
pouvant présenter
plusieurs causes
possibles)
Cathétérisme traumatique
9
Schéma d’administration des instillations
(schéma accéléré)
7
Prise en charge thérapeutique de l’EIG
défectueuse ou retardée
6
Infection urinaire concomitante
3
Vessie radique
1
1ère instillation dans la semaine de la
résection transuréthrale
1
symptômes locaux), 25 cas présentent une bonne
"informativité" (la qualité du dossier recueilli permet
au fabriquant de réaliser une évaluation du cas sur la
relation causale entre l'instillation de BCG et l'événement) et 16 cas manquent d'informativité (sur les circonstances des instillations, les examens complémentaires réalisés lors de l'hospitalisation, la prise en charge thérapeutique, l'évolution finale du patient). Parmi
les 25 dossiers bien documentés, 23 dossiers présentent une cause possible pouvant expliquer la survenue
de cet EIG. Le Tableau IV. dresse un bilan des causes
possibles d'EIG.
Symptôme, signe ou syndrome
(1) Symptôme d’irritation vésicale
d’une durée inférieure à 48 heures
Traitement
Traitement symptomatique
(2) Symptôme d’irritation vésicale
d’une durée supérieure ou égale
à 48 heures
Suspendre le traitement par
BCG-IT (souche Connaught)
et commencer un traitement
par quinolones. Si la résolution
complète n’intervient pas après
10 jours de traitement par
quinolones, administrer de
l’isoniazide (INH)* pendant 3
mois. En cas d’utilisation
d’antituberculeux, le traitement
par BCG-IT (souche
Connaught) est définitivement
arrêté.
(3) Infection bactérienne
concomitant des voies
urinaires
Reporter la suite du traitement
par BCG-IT (souche
Connaught) jusqu’au terme
du traitement antimicrobien
et obtention d’une culture
urinaire négative.
(4) Autres évènements indésirables
génito-urinaires : prostatite
granulomateuse symptomatique,
épididymo-orchite, obstruction
urétérale ou abcès rénal
Arrêter le traitement par le
BCG-IT (souche Connaught).
Administrer INH* et
rifampicine* pendant 3 à 6
mois selon la sévérité.
En cas d’utilisation d’antituberculeux, le traitement
par BCG-IT (souche
Connaught) est définitivement
arrêté.
(5) Fièvre inférieure à 38°5C,
d’une durée inférieure à 48 heures
Traitement symptomatique
(6) Eruption cutanée, arthralgie,
arthrite réactionnelle ou syndrome
de Reiter
Administrer des antihistaminiques ou des antiinflammatoires non stéroïdiens.
En l’absence de réponse, admi
nistrer INH* pendant 3 mois.
En cas d’utilisation d’antituberculeux, le traitement par
BCG-IT (souche Connaught)
est définitivement arrêté.
Arrêter définitivement le
traitement par BCG-IT
(souche Connaught).
Prévoir une consultation chez
un spécialiste des maladies
infectieuses. Administrer un
traitement anti-tuberculeux
associant trois produits pendant
6 mois (INH, rifampicine,
éthambutol).
DISCUSSION
Analyse quantitative
(7) Réaction systémique au
BCG sans signes de choc sepique
Le taux de 0,35 EIG pour 100 patients présenté dans
les résultats, reste compatible avec les données du RCP
du BCG-IT (souche Connaught). Le taux annoncé est
en effet de 1%, et si l'on tient compte de la sous-notification inhérente à l'activité de pharmacovigilance, ce
taux observé concorde avec les données de la littérature [16] et avec les observations du développement clinique du BCG-IT (souche Connaught).
(8) Réaction systémique au BCG
avec signes de choc septique
Bien qu'il soit difficile de comparer l'activité sur plusieurs années l'environnement global de la pharmacovigilance ayant nettement évolué entre temps, le département central de pharmacovigilance d'Aventis Pasteur
a toutefois retenu comme un signal, la différence quantitative entre ce qui avait été notifié au cours de la commercialisation du BCG-IT (souche Pasteur) et ce qui a
été notifié dès le début de la commercialisation du
BCG-IT (souche Connaught). Il s'agissait d'un produit
nouveau en France, offrant aux patients une plus grande concentration de produit actif dans la vessie du fait
Arrêter définitivement le
traitement par BCG-IT (souche
Connaught).
Administrer en urgence une
trithérapie antituberculeuse
(INH, rifampicine, ethambutol)
associée à une corticothérapie
à forte dose et à courte durée
d’action. Prévoir l’avis d’un
spécialiste des maladies infec
tieuses.
* Attention les BCG-IT (y compris la souche Connaught) sont sensibles à tous
les traitements antituberculeux actuellement utilisés, à l’exception du pyrazinamide. En cas de nécessité d’une triple antibiothérapie antituberculeuse, l’association hab ituellement recommandée est INH, rifampicine et éthambutol.
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de la lyophilisation. Il était nécessaire d'anticiper le fait
que tolérance mais aussi efficacité allaient s'e n trouver
modifiées. Plusieurs actions ont donc été menées de front
dès avant, puis tout au long de la commercialisation du
BCG-IT (souche Connaught). Tout d'abord des ressources humaines formées à la pharmacovigilance ont
permis de recueillir, grâce à un contact étroit avec les
médecins prescripteurs, les informations nécessaires à
une meilleure connaissance de ce médicament. Au vue
des premières notifications qui mettaient l'accent sur une
réactogénicité locale et/ou régionale du BCG-IT (souche
Connaught), une lettre rappelant les principes d'administration et la conduite à tenir en cas de mauvaise tolérance
endovésicale du BCG-IT (souche Connaught) a été
envoyée fin mai 1997 à tous les médecins prescripteurs.
En novembre de la même année, un symposium intitulé
"risques et bénéfices de la BCG thérapie endovésicale
dans les tumeurs superficielles de la vessie" était organisé au sein des journées de l'Association Française
d'Urologie. Les minutes de ce symposium ont été
publiées en novembre 1998 [8]. En décembre 1998, une
plaquette intitulée "traitement des effets secondaires de la
BCG thérapie" était éditée par le Comité de Cancérologie
de l'A ssociation Française d'U rologie et diffusée auprès
des prescripteurs par Aventis Pasteur. Au même moment,
en collaboration avec l'A gence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), une enquête
de pharmacovigilance était conduite par le Centre
Régional de Pharmacovigilance de Lorraine sur les syndromes de Fiessinger Leroy Reiter après B CG-IT
(souche Connaught). Cette enquête allait être étendue au
cours de l'été 1999 à tous les autres EIG. Les résultats de
cette enquête ont permis une modification en profondeur
du RCP, dans le but d'une meilleure information du prescripteur. En avril 2000, les conclusions de l’enquête et les
modifications des recommandations d’utilisations du
produit qui en découlaient (Tableau V) ont été diffusées à
tous les prescripteurs et utilisateurs de BCG-IT (souche
Connaught).
Schématiquement on peut classer ces EIG en deux
grands mécanismes pathogéniques [22]: un mécanisme
infectieux où le BCG, produit biologique vivant, peut
se retrouver pratiquement dans tous les organes du fait
d'une dissémination par voie hématogène. C'est le
même mécanisme infectieux qui préside aux réactions
régionales de la sphère urologique, voire même locales.
C'est plutôt un mécanisme dysimmunitaire qui est suspecté pour le syndrome de Fiessinger Leroy Reiter.
Une réaction antigénique croisée entre le BCG (ou certains composés des parois des mycobactéries) et des
peptides du cartilage articulaire et/ou de l'antigène tissulaire HLA B27 reste dans ces cas, l'hypothèse la plus
probable [7, 22].
Conduite à tenir
Ce travail de pharmacovigilance réalisé en collaboration étroite entre les médecins prescripteurs et utilisateurs du BCG-IT (souche Connaught), l'AFSSAPS, le
CRPV de Lorraine et le fabricant, a permis de dégager
certaines informations essentielles pour l'amélioration
de la tolérance de ce médicament.
- Un délai minimal de 15 jours, voire 3 semaines (au
lieu d'une semaine auparavant) entre la résection transurétrale et la première instillation endovésicale de BCG
est maintenant recommandé. En cas de traumatisme
lors du cathétérisme, l’instillation devenant contreindiquée, un report du même délai est à respecter.
- Une adaptation de la posologie du traitement d'entretien est à réaliser en fonction de la tolérance observée
lors des instillations d'induction. En effet, la survenue
d'un EIG est souvent précédée d'une mauvaise tolérance lors des instillations précédentes. De plus 7 EIG de
cette série ont été observés alors que les patients
avaient reçu un schéma d'instillation "accéléré" où les
instillations avaient été effectuées dans un intervalle de
temps plus court que ce qui est recommandé. Deux
d’entre eux ont été publiés [2, 26]. Concernant ce
schéma d’induction, BASSI a récemment montré sur 17
patients qu’un intervalle de 2 semaines entre les instillations au lieu d’une, réduit le pourcentage de réactions
indésirables mais ne modifie pas par ailleurs l’efficacité du BCG [1].
Analyse qualitative
L'étude bibliographique du BCG-IT (souche Pasteur)
permet de vérifier ce qu'avait constaté Lamm en 1986
et 1989, à savoir qu'il n'existe pas de différences fondamentales dans la nature des EIG entre les différents
BCG utilisés dans les tumeurs superficielles de la vessie. Des cas de septicémie et de dissémination infectieuse de plusieurs organes [9, 13, 28], notamment de
miliaires à BCG [14], ou d'infection de matériel prothétique [6], certains avec décès [18]; des cas de syndrome de Fiessinger Leroy Reiter ou polyarthrites
apparentées [10, 11, 12, 19, 27, 29]; des cas d'insuffisance rénale aiguë [3, 20] ont aussi été publiés à propos
du BCG-IT (souche Pasteur). CHAMPETIER a récemment confirmé cette absence de différence de tolérance
selon la souche utilisée [5].
- La réalisation systématique d'un examen cytobactériologique des urines est recommandée avant chaque
instillation. L'inflammation de la muqueuse vésicale
provoquée par une infection urinaire passée inaperçue
peut augmenter considérablement la perméabilité de la
paroi de la vessie et favoriser une dissémination par
voie hématogène du produit [4, 22].
- Une hyper-hydratation pendant les 48 heures suivant
chaque instillation est recommandée en l'absence de
contre-indications médicales spécifiques. Cette pratique permet en effet d'éliminer les bacilles en excès
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ainsi que certaines cytokines produites par la réaction
immunitaire déclenchée par le BCG et responsable de
réactions indésirables locales [21]. En cas de persistance au delà de 48 heures de ces signes locaux, il est
recommandé de suspendre les instillations et d’entreprendre un traitement adapté (Tableau V).
été rapporté par ailleurs. La nature de ces évènements
est elle aussi comparable avec ce qui est décrit dans la
litt érature, not amment avec le BCG-IT (souche
Pasteur). Outre cette meilleure connaissance, certaines
précautions d'emploi et conduites à tenir en cas de réactions indésirables ont pu être précisées et communiquées. Selon les bonnes pratiques de cette discipline,
ces résultats ont pu être obtenus grâce à une totale collaboration entre les médecins prescripteurs et utilisateurs du produit, l'Agence Française du Médicament, le
CRPV de Lorraine chargé de l'enquête et le fabricant.
Poursuivre cet effort de communication scientifique
représente un des atouts majeurs pour l'amélioration de
la tolérance de ce médicament dont par ailleurs la seule
alternative est le plus souvent la cystectomie.
- Les notions de risque d'infections à BCG d'anévrysme
ou de matériel prothétique [23], et de risque de syndrome de Fiessinger Leroy Reiter sont maintenant clairement indiquées dans le RCP du produit. Cela implique
que chez ces patients à risque, le médecin prescripteur
soit encore plus attentif à la tolérance du produit d'une
séance à l'autre.
- La notion de miliaire à BCG, est rajoutée dans la liste
des réactions systémiques au BCG.
- Aux contre-indications classiques de la BCG thérapie
(traitement immunosuppresseur, tuberculose active,
antécédent de réaction systémique, fièvre inexpliquée,
infection bactérienne des voies urinaires, résection
transuréthrale ou traumatisme au cours des semaines
précédentes), est rajouté l’antécédent de vessie radique.
- Enfin, le tableau des conduites à tenir selon les réactions observées a été mis à jour (Tableau V).
CONCLUSION
L'activité de pharmacovigilance a permis de mieux
connaître la tolérance du BCG-IT (souche Connaught)
dès les premiers mois de son utilisation en France. Le
taux de notification des évènements indésirables graves
au cours de ces trois ans est compatible avec ce qui a
2. BAXTER J.D., HARE G.T. : Chronic disseminated infection and
intravesical Bacillus Calmette-Guérin. New Jersey Medicine, 1999,
96, 50-52.
4. BOCCON-GIBOD L. : La prévention des accidents de la BCG thérapie endovésicale. Prog. Urol., 1997, 7, 1-2.
5. CHAMPETIER D., VALIGNAT C., LOPEZ J.G., RUFFION A.,
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Pasteur (Paris). Prog.Urol., 2000, 10: 542-547.
- En aucun cas le BCG-IT (souche Connaught) ne doit
être manipulé dans le même local et par les mêmes personnes préparant des médicaments antimitotiques pour
administration par voie générale.
Aucun autre cas similaire n’a été signalé depuis.
1. BASSI P., SPINADIN R., CARANDO R., BALTA G., PAGANO F.
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3. BINAUT R., BRIDOUX F., PROVOT F., DANIEL N., FLEURY D.,
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nephritis with acute renal failure, a potential complication of intravesical bacillus Calmette- Guerin therapy). Nephrologie, 1997, 18,
187-191.
Après la date de clôture pour l’analyse de ces cas, une
série de 6 cas de suspicion d’infections iatrogènes a été
notifiée. Il s’agit de 6 cas d’infections systémiques à
BCG de souche Connaught, chez des patients immunodéprimés, recevant une chimiothérapie par voie générale, mais n’ayant par ailleurs jamais reçu de BCG thérapie par voie endovésicale. L’enquête conduite dans les
centres où ont été déclarés ces cas n’a pas permis de
retrouver le mécanisme exact de transmission du BCG.
Toutefois, selon le principe de précaution, deux nouvelles recommandations ont été largement diffusées
auprès des utilisateurs et prescripteurs de BCG-IT
(souche Connaught) :
- Les patients recevant du BCG-IT (souche Connaught)
ne doivent pas être traités à proximité de patients présentant un déficit immunitaire connu.
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un patient diabétique. Médecine thérapeutique, 1996, 2, 815-818.
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Commentaire de Christian Coulange, Service d’Urologie,
Hôpital Salvator, Marseille.
Il s’agit d’une mise au point sur les effets indésirables graves
survenus depuis 3 ans, c’est-à-dire la mise sur le marché de
l’Immucyst (1er septembre 1996). Il s’agit des données du
Département Central de Pharmaco-vigilance d’Aventis Pasteur
estimées à 0,3% d’EIG. Cette analyse quantitative me paraît
inférieure à la réalité du fait de la sous-notification inhérente à
l’activité pharmaco-vigilance.
14. ISRAEL-BIET D., VENET A., SANDRON D., ZIZA J.M., CHRETIEN J. : Pulmonary complications of intravesical Bacille CalmetteGuerin immunotherapy. American Review of Respiratory Disease,
1987, 135, 763-765.
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16. LAMM D.L., STEG A, BOCCON-GIBOD L, MORALES, A,
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Cette enquête a eu le mérite d’édicter de nouvelles recommandations pour l’amélioration de la tolérance de ce médicament.
Il serait souhaitable, dans le cadre du CCAFU, de réaliser une
enquête sur les évènements indésirables graves de l’Immucyst,
ceci permettrait d’avoir des données plus proches de la réalité
et non pas celles du fabricant.
17. LE CAM Y., BEUSCART C., LE MOAL S., BOUSSER J., ZIMBACCA F. : Septicémie à BCG : une complication grave de la BCGthérapie intravésicale. Méd. Mal. Infect., 1999, 29, 486.
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18. LE GRAND J.L., VILLEMINOT J., RODRIGUEZ L., ARNODO P.,
GARRIGUES B. : Complication systemique lethale d'une immunotherapie intravésicale par le BCG. Rean.Urg., 1996, 5, 45-47.
SUMMARY
Evaluation of the safety of intravesical BCG therapy in
France: analysis of serious adverse events notified over a
three-year period.
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Objectives: Intravesical BCG therapy remains the first-line
prophylactic treatment for recurrences of superficial bladder
tumours. However, necessary the safety of this medicinal pro duct, for which a potential risk of complications was demons trated during development, needs to be evaluated.
20. MODESTO A., MARTY L., SUC J.M., KLEINKNECHT D., DE
FREMONT J.F., MARSEPOIL T., VEYSSIER P. :: Renal complications of intravesical Bacillus Calmette-Guérin therapy. Am J.
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Supp.2, 29-32.
Material and Methods: Based on spontaneous notifications of
adverse events reported according to good pharmacovigilance
practice and in the context of a survey conducted jointly with
Health Authorities, the authors present an analysis of adverse
event notifications received by the manufacturer over a threeyear period. A summary of serious adverse events (SAE) was
established and hypotheses concerning factors predisposing to
these adverse events were discussed. Finally, practice guide lines were formulated.
22. RISCHMANN P., DESGRANCHAMPS F., MALAVAUD B., CHOPIN D.K. : BCG intravesical instillations : recommendations for sideeffects management. Eur. Urol., 2000, 37 (Supp.1), 33-36.
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Urol., 1998, 8, 3-4.
Results: During this period, 97 SAEs were reported sponta neously, including 12 local SAEs, 12 regional SAEs and 73 sys temic SAEs. 46 of the 73 systemic SAEs were suspected to be
due to BCG infection, 18 were related to immune disorders and
the cause of 9 SAEs could not be determined. Several hypo theses are formulated concerning the circumstances leading to
the onset of these SAEs and practice guidelines are proposed.
25. STEG A., SICARD D., LELEU C., DEBRÉ B., BOCCON-GIBOD
L. : Systemic complications of intravesical BCG therapy for bladder
cancer. Lancet, 1985, 19,2, 899.
26. SCULLY R.E., MARK E.J., MCNEELY W.F., EBELING S.H. : Case
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General Hospital, 1998, 339, 831-837.
Conclusion: Pharmacovigilance has allowed a better unders tanding of the qualitative and quantitative safety of BCG-IT in
France. Hypotheses concerning factors predisposing to adver se effects were formulated and practice guidelines were propo sed. It is essential to continue this collaboration between prac titioners, Health Authorities and the manufacturer to ensure
optimal use of this medicinal product.
27. THEPOT C., MARTIGNY J., SIMON L., BELLIN J., LARGETPIET B., CHEVALIER X. : Acute polyarthritis after BCG-therapy
for bladder carcinoma in a patient with ankylosing spondylitis. Rev.
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28. VIALLARD J .F., DENIS D., TEXIER-MAUGE IN J., PARRENS
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Key-Words: BCG, immunotherapy, bladder cancer, safety
____________________
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