Un score moléculaire à « 5 gènes » est associé au pronostic
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Un score moléculaire à « 5 gènes » est associé au pronostic des carcinomes hépatocellulaires réséqués J-C. Nault1, A. de Reyniès2, J. Calderaro1, G. Couchy1, J. Tran Van Nhieu3, T. Decaens3, A. Laurent3, D. Franco4, J. Saric5, J.-F. Blanc5, C. Balabaud5, P. Bioulac-Sage5, P. Laurent-Puig6, J. Zucman-Rossi1 1Inserm U674, 2LNCC, Paris, 3AP-HP Hopital Henri Mondor, Créteil, 4AP-HP Hopital Antoine Béclère, Clamart, 5CHU Bordeaux, Bordeaux, 6Inserm U775, Paris, France Déclaration de conflits d’intérêts : Aucun conflit Biomarqueurs dans le CHC Facteurs de risque Hépatite B et C Alcool Aflatoxine B1 Syndrome métabolique Cirrhose Lésions prénéoplasiques Prédire la survenue d’un CHC Diagnostic Foie non tumoral ADN Séquençage GWAS Epigénétique Micro ARN Methylome CHC Traitement Pronostic Foie tumoral Survie Prédiction de la réponse au traitement Serum ARNm Protéine Métabolite Transcriptomique Protéomique Métabolomique Biomarqueurs dans le CHC Facteurs de risque Hépatite B et C Alcool Aflatoxine B1 Syndrome métabolique Cirrhose Lésions prénéoplasiques CHC Traitement Survie Pronostic Foie tumoral ADN Séquençage ARNm Transcriptomique Classification moléculaire des carcinomes hépatocellulaires (CHC) Voie de signalisation Gène de l’embryogénèse, IGF2 Cycle cellulaire Caractéristiques cliniques Femme Afrique, jeune AFP élevé AXIN1 VHB G2 Mauvais pronostic G3 Réponse immunitaire et au stress cellulaire Métabolisme acide aminé E-cadherin PIK3CA* CDKN2A TP53 16p 4q Instabilité chromosomique 13q 5q 21q 22q 17p TCF1* Stabilité chromosomique G5 CDH1 Nodules satellites Chromosome LOH 16q G4 Activation de la voie WNT Mutation gène G1 Hemochrom. Cycle cellulaire Pore nucléaire Methyl. Gène CTNNB1 β-catenine G6 Boyault et al, Hepatology (2007) Classification moléculaire des carcinomes hépatocellulaires (CHC) Voie de signalisation Gène de l’embryogénèse, IGF2 Cycle cellulaire Caractéristiques cliniques Femme Afrique, jeune AFP élevé AXIN1 VHB G2 Mauvais pronostic G3 Réponse immunitaire et au stress cellulaire Métabolisme acide aminé E-cadherin PIK3CA* CDKN2A TP53 16p 4q Instabilité chromosomique 13q 5q 21q 22q 17p TCF1* Stabilité chromosomique G5 CDH1 Nodules satellites Chromosome LOH 16q G4 Activation de la voie WNT Mutation gène G1 Hemochrom. Cycle cellulaire Pore nucléaire Methyl. Gène CTNNB1 β-catenine G6 Boyault et al, Hepatology (2007) Pronostic dans le CHC réséqué : les forces en présence Récidive (% / an) Récidive précoce CHC 0 Récidive tardive 2-3 ans Imamura H, et al. J Hepatol 2003 Décès IIaire tumeur Pronostic dans le CHC réséqué : les forces en présence Caractéristique tumorale Risque de carcinogénèse du foie non tumoral Récidive précoce CHC 0 Récidive tardive 2-3 ans Décès IIaire tumeur Pronostic dans le CHC réséqué : les forces en présence Caractéristique tumorale Risque de carcinogénèse du foie non tumoral Récidive précoce CHC 0 Récidive tardive 2-3 ans Insuffisance hépatocellulaire/ HT portale Décès IIaire tumeur Décès IIaire maladie du foie Pronostic dans le CHC réséqué : les forces en présence Nombres de nodules Taille du nodule AFP Résection anatomique Cirrhose sous jacente Child pugh Hypertension portale Activité de l’hépatite chronique ASAT/ALAT Etiologie : HCV Invasion microvasculaire Invasion macrovasculaire Différenciation Nodules satellites Récidive précoce CHC 0 Récidive tardive Décès IIaire tumeur 2-3 ans Insuffisance hépatocellulaire/ HT portale Imamura H, J Hepatol 2003 Poon RT, et al. Cancer 2000 Portolani et al. Ann Surg 2006 Décès IIaire maladie du foie Signature moléculaire pronostique Biologie tumorale Comparaison de 18 signatures différentes en foie tumoral Récidive précoce HCC 0 2-3 ans Insuffisance hépatocellulaire/HT portale Villanueva A, et al. Gastroenterology 2011 Décès Signature moléculaire pronostique Biologie tumorale Comparaison de 18 signatures différentes Récidive précoce Signature G3 la + fortement associée à la récidive tumorale précoce Récidive précoce HCC 0 2-3 ans Insuffisance hépatocellulaire/HT portale Villanueva A, et al. Gastroenterology 2011 Décès Signature moléculaire pronostique Foie non-tumoral Signature 186 gènes Récidive tardive Survie globale Récidive tardive HCC 0 2-3 ans Insuffisance hépatocellulaire/HT portale Hoshida Y, et al. NEJM 2008 Décès Signature moléculaire pronostique Biologie tumorale Comparaison de 18 signatures différentes Signature G3 la + fortement associée à la récidive tumorale Villanueva A, et al. Gastroenterology 2011 Signature 186 gènes Hoshida Y, et al. NEJM 2008 Récidive précoce HCC 0 Foie non-tumoral Récidive tardive 2-3 ans Insuffisance hépatocellulaire/HT portale Décès But de l’étude • Définir et valider une signature moléculaire associée au pronostic (récidive précoce et survie globale) des carcinomes hépatocellulaires réséqués • Comparer cette signature moléculaire à notre classification G1-G6 des CHC • Comparer cette signature moléculaire aux critères cliniques, histologiques et biologiques classiquement associés au pronostic Design de l’étude : pronostic 317 CHC Traité par résection curative Caractéristiques Clinique (sexe…) Biologie (AFP…) Anatomo-pathologie (invasion microvasculaire…) Classification G1-G6 Mutation P53 et ß-caténine Nouveau score moléculaire Design de l’étude Gènes de la littérature 14500 gènes Micro-array (Affymetrix U133A) 44 CHC Gènes sélectionnés par microarray Classification G1-G6 des CHC 96 gènes RT-PCR quantitative (TLDA) 317 CHC congelés Cohorte de test (n= 198) (Bordeaux) Cohorte de validation (n=119) (Créteil) 96 gènes Cox univarié (survie globale et sans récidive) => 20 gènes sélectionnés (p<0.01) Validation du ⇒ Score 5-gènes Test de combinaison de gènes => Score 5-gènes ⇒ Analyse multivariée (cox) avec les caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques Description des patients Clinique Age > 60 ans : 203 (64%) Homme : 257(81%) Etiologie OH : 121 (38%) VHB : 71 (22%) VHC : 71 (22%) Hemochromatose : 26 (8%) Nodule unique: 233 (74%) CHC < 5 cm : 134 (42%) Anatomo-pathologie F4 : 110 (35%) F2-F3 : 92 (29%) F0-F1 : 117 (36%) Invasion microvasculaire: 151 (50%) Nodules satellites : 135 (43%) Edmondson I-II : 166 (52%) Classification JIS 0-1 : 240 (76%) BCLC 0-A : 217 (68%) Child Pugh A : 317 (100%) Biologie AFP > 100 ng/ml : 90 (31%) Typage moléculaire Groupe G3 : 57 (18%) Mutation β caténine : 99 (31%) Mutation P53 : 65 (20%) Evénements Suivi (moyenne) : 36 mois Récidive : 162 (51%) Décès : 108 (34%) Le score 5-gènes est associé à la survie globale en analyse univariée Survie globale Cohorte test + validation Analyse univariée CHC n=317 P value HR Homme 0.07 1.7 Age >60 ans 0.33 1.2 VHB 0.80 1 OH 0.26 1.2 Taille >5 cm 0.001 2 AFP > 100 mg/dl 0.005 1.8 Cirrhose 0.05 1.48 Invasion microvasculaire <.0001 3.8 Nodules satellites <.0001 3.5 Edmondson III-IV 0.01 1.6 BCLC <.0001 1.6 Signature G3 0.001 2 Mutation P53 0.08 1.5 Mutation ß-catenin 0.1 1.4 Score 5-genes <.0001 4.4 Multivariate analysis P value HR 0.002 0.5 0.003 0.1 0.005 0.5 0.005 0.1 2.4 1.1 2.1 1.6 2.1 1.3 1.4 1.1 0.001 2.4 Les mutations β-caténine et P53 ne sont pas associées au pronostic Le score 5-gènes est associé à la survie globale en analyse multivariée Survie globale Cohorte test + validation Analyse univariée CHC n=317 P value HR Homme 0.07 1.7 Age >60 ans 0.33 1.2 VHB 0.80 1 OH 0.26 1.2 Taille >5 cm 0.001 2 AFP > 100 mg/dl 0.005 1.8 Cirrhose 0.05 1.48 Invasion microvasculaire <.0001 3.8 Nodules satellites <.0001 3.5 Edmondson III-IV 0.01 1.6 BCLC <.0001 1.6 Signature G3 0.001 2 Mutation P53 0.08 1.5 Mutation ß-catenin 0.1 1.4 Score 5-genes <.0001 4.4 Analyse multivariée P value HR 0.002 0.5 0.003 0.1 0.005 0.5 0.005 0.1 2.4 1.1 2.1 1.6 2.1 1.3 1.4 1.1 0.001 2.4 Le score 5-gènes est associé à la survie globale Survie globale Le score 5-gènes est associé à la récidive précoce tumorale Récidive précoce tumorale Pronostic des CHC < 5 cm Survie globale Pronostic des CHC > 5cm Survie globale Pronostic des CHC développés sur cirrhose Survie globale Récidive précoce tumorale Le score 5-gènes affine la classification BCLC Survie globale Le score 5-gènes est associé à la survie après récidive Survie globale Conclusion • Prognostic Le score 5-gènes est significativement associé avec la récidive tumorale précoce et la survie globale des CHC traités par résection => Indépendamment de la taille du CHC, des caractéristiques histologiques du CHC et du foie nontumoral Le score 5-gènes est utilisable pour l’évaluation individuelle du pronostic de chaque patient • Cet outil moléculaire pourrait être associé à un algorithme diagnostic et être testé dans de futurs essais cliniques Inserm U674, Paris Jessica Zucman-Rossi Gabrielle Couchy Julien Calderaro Sandrine Imbeaud Mohamed Amessou Thomas Burguiere Cécile Guichard Ichrafe Ben Maad Laura Pelletier Camilla Pilati Karine Poussin Giuliana Amaddeo GENTHEP: Génétique des tumeurs hépatiques développées sur foie sain Réseau National Inserm Bordeaux Paulette Bioulac Sage Charles Balabaud Jean Saric Jean Frédéric Blanc Créteil Jeanne Tran Van Nhieu Thomas Decaens Alexis Laurent La ligue contre le cancer, Paris Aurelien de Reynes Dominique Franco Pierre Laurent Puig Bordeaux Créteil Villejuif Lyon Lille Tours Angers SaintAntoine Bicêtre Caen Nice Clichy Barcelone Londres Strasbourg Grenoble
