Transplantation et carcinome hépatocellulaire

CANCÉROLOGIE
215
POST’U(2016)
Transplantation et carcinome
hépatocellulaire
;Christophe Duvoux
(u)Service d’Hépatologie, hôpital Henri Mondor,51, avenue du Maréchal de LattredeTassigny, 94010 Créteil cedex
C. Duvoux estmembreduConseil médical et Scientifique de l’Agence de la Biomédecine, membreduConseil d’Administration de la Société
Francophone de Transplantation (SFT) et Chairman de l’Association Européenne de Transplantation Hépatique et Intestinale (ELITA)
E-mail :[e-mail]
Objectifspédagogiques
–Connaître l’épidémiologiedelaTH
pour CHC
–Connaître lesindications et contre-
indications àlatransplantation
hépatique (TH) pour carcinome
hépato cellulaire (CHC)
–Connaître lesprincipes de l’attribu-
tion des greffons pour CHC
–Connaîtrelesprincipesdelapriseen
charge du CHC pendantlaphase
d’attente
–Connaîtreles résultats de la trans-
plantation hépatique pour CHC
–Connaîtrelesprincipesdelapriseen
charge en cas de récidive tumorale
post-transplantation
Conflit d’intérêt
Aucun
Introduction
Le carcinome hépato-cellulaire est la
plusfréquentedestumeurshépatiques
primitives. Il survient dans plus de
85 %des cas sur un foie cirrhotique
et est responsableenFrance de plus
de 5000 décès par an.
Latransplantationhépatique(TH) est
letraitementle plusappropriédu car-
cinome hépato-cellulaire car elleréa-
liseunehépatectomietotale,carcino-
logiquementsatisfaisante, et permet
de traiter,contrairementaux autres
thérapeutiques curatrices (destruc-
tion percutanée, résection chirurgi-
cale)lacirrhoseadjacenteàlatumeur
qui est un facteur majeur de récidive
du CHC.
L’expérience accumulée au cours des
30 dernières années acependantper-
misd’identifier plusieurs limites àla
transplantation pour CHC.Celles-ci
tiennentàdeux facteurs:1.lerisque
de récidive tumoraleaprès la greffe,
dontlepronostic est catastrophique
aboutissantaudécès dans plus de
90 %des cas et 2.lapénurie d’organes.
La gestion de la pénurie,c’est-à-dire la
gestiond’unesituationoùlademande
de TH estsupérieure au nombre de
greffons disponibles, impose des
contraintes en termed’indications et
derésultatsafind’éviterdestransplan-
tationsfutilesassociéesàunrisquede
récidive etdedécèstropélevé.Ainsien
France,lenombredecandidatspourun
greffondisponibleest de 2,4[1]. La
pénurie engendre des tempsd’attente
prolongésetunecompétitionentreles
différentes indications de TH qui
rendent nécessaires le recours àdes
traitementslocorégionauxpendantla
phased’attentepourcontrôlerlacrois-
sance tumoraleainsi qu’à des règles
strictes d’attributiondes greffons.
Donnéesépidémiologiques
Le CHC est actuellementla1
re indica-
tion de TH en France, représentant
30,5%des inscriptions en liste d’at-
tente,soit 545 patients (Fig.1)inscrits
en2014pourCHC[1],et25 %destrans-
plantations réalisées. Un tiers des
patients inscrits en liste l’est donc
actuellementpourCHCcontre13 %au
début des années 2000.Une augmen-
tation de 24 %del’inscription pour
CHCadeplusétéobservéeau coursdes
3dernièresannées(Fig.1).Cetteévolu-
tion, fortementliée àl’épidémiologie
del’infectionviraleC,estobservéepar-
toutdans lemondeet est particulière-
mentprononcée dans lespaysàforte
prévalence d’infection viraleC,USA et
pays méditerranéens notamment.
Indications et contre-indications
àla transplantation hépatique
pour CHC
Indications
Compte-tenudelapénurie d’organes,
il existe un consensus général selon
lequel une indication de TH pour être
valide doits’associer àune survie à
5ans > 50 %. Du faitdeson extrême
prévalence, on considère que l’indica-
tion de TH pour CHC doits’associer à
une survie attendue similaire àcelle
desTHpourmaladiebénignesoit70 %
à5ans.
La mortalité par récidive tumoraleest
responsableplusde50 %dans la mor-
talitépost-greffepourCHC.Pour obte-
nirunesurvieà5ans>70 %ilestdonc
essentield’identifierlespatientsayant
un risque de récidive < 15 %.
Les critères de Milan [2], 1tumeur
unique de diamètre maximal 5cm ou
3tumeurs maximum d’un diamètre
maximal de 3cm,s’associentàun

216
Figure1.Augmentation du nombred’indications de transplantation
pour CHCaucours du temps en France
Haussesignificative de 24%dunombredegreffes pour lesmalades de la composante CHC
Baisse de 17%des greffes via la composante CHC
TableauI.Version simplifiée du score AFP
Le score est calculéenadditionnantles points correspondantàchaque variable
du score.
Après addition des points, le seuil de 2sépare lespatients àhautetfaiblerisque
de récidive avec un risque de récidive compris entre 10 et 13 %sile score est ≤2
et ≥45 %sile score est >2.
Variables bcoefficient Hazard ratioPoints
Largest diameter
≤3cm
3-6cm
>6cm
0
0.272
1.347
1
1.31
3.84
0
1
4
Number of nodules
1-3
4and more 0
0.696 1 2.01 0 2
AFP level(ng/mL)
≤100
]100-1000]
>1000
0
0.668
0.945
1
1.95
2.57
0
2
3
InDuvoux et al. Gastroenterology 2012 [4].
N=537+435
0
20
40
60
80
100
96847260483624120
Months after transplantation
69.9 ±2.3 %
40.8 ±4.1 %
45.3 ±4.6%
13.4 ±1.8 %
P<.001
P<.001
Rate of recurrence (%)
Survivalrate (%)
Score
≤3
3-6
>6
0
1
4
Nombredenodules
≥
4
0
2
≤ 100
>1000
0
2
3
Score AFP =ΣScores
variables
Risque de récidive
Score:≤2=faible
>2=élevé
.écidive .
>2
>2
2
≤2
Diamètre max(cm)
1-3
100-1 000
AFP (
µ g/l)
Figure2.Lescore AFP utilisé pour sélectionner les patients évalués
pour CHCenvue d’une transplantation et probabilités correspondantes
de récidiveetdesurvie post-greffe
risque de récidive de 8à15 %dans la
littératureetontété adoptésdès le
débutdesannées2000commecritères
de sélection par de nombreux pro-
grammes,auxUSA notamment.
Néanmoins, lescritères de Milan sont
jugésdepuisplusieursannéestropres-
trictifspuisquedenombreuxmalades
transplantés avec des caractéristiques
tumorales en dehors de ces critères
peuvent survivre sans récidive après
greffe. La conférence de Consensus
internationale 2010 sur la TH pour
CHC [3]adonc laissé la possibilitéde
recourir àdes critères élargis sous
réserveque ces critèresfassentla
preuve d’une meilleure précision pré-
dictive quelescritèresdeMilanet que
leur adoption n’impacte pas significa-
tivementl’accèsàlagreffedespatients
inscrits pour autre indication.
Sur cette base l’Agence de la Bio-
médecine aadoptéenjanvier2013 un
score pronostique développé par le
groupe français d’étude de la TH pour
CHC [4]qui intègre outre la tailleetle
nombredelésionstumorales,3niveaux
d’alfa-fœtoprotéine,<100,]100-1000]
et > 1000 ng/mL. Ce score est désigné
sous le nom de score AFP (TableauI).
L’AFP est un marqueur pronostique
péjoratifdu CHCquiestassociéà2cri-
tèresd’agressivitétumorale,l’invasion
vasculaire et la mauvaise différencia-
tion tumorale.
L’utilisation de l’AFP permet d’amélio-
rer la prédiction de la récidive,qui est
élevée pourles malades dans lescri-
tèresdeMilanavecAFP>1000etfaible
pourlesmaladesendehorsdescritères
de Milan avec AFP normaleou<100.
La combinaison des valeurs associées
àchaque paramètre du scoreAFP
(taille,nombre et AFP) permet de défi-
nirdesmalades àfaiblerisquede réci-
dive (8-13 %) quand le score AFP est
≤2etdesmaladesàfortrisquederéci-
dive (>45 %)quandle score AFP est > 2
(Fig. 2).Ce score aété validé dans plu-
sieurs séries,italienne, anglaise, sud-
américaine, confirmantsarobustesse
etpermetdetransplanterdespatients
àfaiblerisquederécidivesansprendre
en compte lescritères de Milan.
Lesrèglesd’indicationdeTHpourCHC
en France,en relation avec lescaracté-
ristiques tumorales, sontdonc lessui-
vantes (Fig.3):
–Les très petits CHC (1lésion unique
≤2cm diamètre,=TNM1)n’ont pas
d’accès àlagreffe et un traitement

CANCÉROLOGIE
217
curatifconservateur(destructionper
cutanée ou résection chirurgicale)
doitêtreprivilégié,saufnonfaisabi-
lité démontrée d’un tel traitement.
–Pour lesautres CHC (≥TNM2sans
invasionvasculairemacroscopique),
le calcul du score AFP est impératif.
•Les patients avec un score AFP ≤2
sontéligibles pour inscriptionsurla
listenationale d’attente et passage
au score national foie (cf.infra)avec
un greffon conventionnel.
Pour ces patients, la réévaluation et
le renseignementtrimestriel,validé
enréunionde concertationpluridis-
ciplinaire(RCP), du scoreAFP sur le
logicielCristaldel’ABMestimpératif.
Si le scoreprogresse au-delàde2
pendantlaphased’attente,lepatient
devientinéligiblepourlagreffe
(drop outousortie de listepour
aggravation).
•Les patients avec un score AFP > 2
sontconsidérés comme contre indi-
qués pour la TH à 2exceptions :
1.L’équipedetransplantation avec
l’accorddupatientaccepted’utiliser
un greffon dithorstour, refusé par
5équipes successives, ou un autre
type de greffon marginal (domino,
critères étendus, etc.).
2.Lescore AFP devient ≤2après un
traitement loco-régional du CHC
(down-staging)etreste ≤2après
3moisd’observation.Lepatientpeut
alors être inscritsur listenationale
de façon conventionnelle.
Contre-indications
Les contre-indications àlaTH,en rela-
tion avec lescaractéristiques tumo-
rales, sontles suivantes :
–miseenévidenced’uneinvasionvei-
neuse (portaleouhépatique) tumo-
rale,tronculaire, segmentaire ou
sous-segmentaire ;
–score AFP > 2auxréserves susmen-
tionnées ;
–bilan d’extension montrantdes
lésions secondaires extra-hépa-
tiques du CHC.
➙Le bilan d’évaluation d’un candidat
àlagreffepourCHC doitdonc
comporter systématiquement un
dosage d’alfa-fœto protéine, un
scanner thoraco-abdominal injecté,
complété si possiblepar une IRM
hépatiqueet unexamenisotopique
àlarecherche de métastases extra-
hépatiques. Le TEPscanner au
18 FDG tend de plus en plus àse
substitueràlascintigraphieosseuse
carilpermetd’apporterdesinforma-
tions pronostiques complémen-
taires(une fixation tumoraleau
18FDGreflèteunetumeuragressive
de mauvais pronostic) [5-6].
➙Àcôtédescontre-indicationsd’ordre
tumoral àlaTH, le bilan pre-TH
completdoitégalementéliminerles
comorbidités non spécifiques, car-
diaquesetrespiratoires,susceptibles
d’augmenter significativement
le risque opératoire, et lescontre-
indicationsd’ordrecomportemental
et social.
Traitement du carcinome
hépato-cellulaire
pendant la phase d’attente
Du faitdes systèmesd’attribution
desgreffonsfondédanslamajoritédes
programmes de TH sur la gravitédela
cirrhose évaluée par le score MELD,les
patients inscrits pour CHC sontgéné-
ralementdesservisavecdesdifficultés
d’accès àlagreffe car le score MELD
de cespatientsest faible, 12 à13 en
moyenne. La plupartdes programmes
ontdoncmisenplacedessystèmes de
compensation partiellepour assurer
une relative équité d’accès àlaTH
avec lesmalades ayantune cirrhose
décompensée. Les temps d’attente
restentprolongéspour lesmalades
avec CHC, 15 mois en moyenne en
France(Fig.4)pourlesCHCavec MELD
<15.
➙Malgré un niveau de preuve faible,
il existe un consensus pour traiter
lespatients inscrits pourCHC pen-
dantlaphase d’attente lorsque le
temps d’attente escompté est>6
mois [3].
➙Le choix du traitementest fonction
de la localisation, du nombre de
tumeurs,delafonctionhépatiqueet
de l’hypertension portalesous-
jacentes et doitêtre défini en RCP.
–Lestumeurs depetitetaille≤3cm
etpeunombreuses(<3)sanstrouble
significatif de l’hémostase peuvent
être traitées par radio-fréquence
unique ou multiple.
–Lestumeursuniquespeuvent
être discutées pour une chirurgie
de résection selon lescritèresclas-
siques.
–Pourlestumeursmultiplesàfonc-
tionhépatiqueconservéesansascite,
la chimioembolisation est la tech-
nique la plus employée.
–Plus rarement, avec une expé-
rienceencore limitée sontparfois
envisagées radiofréquence multi-
polaire, radioembolisation, radio-
thérapie stéréotaxique voire le
sorafenib.
➙L’impact de ces traitements sur la
faisabilitédelatransplantationdoit
êtreunepréoccupationpermanente
lors du choix thérapeutique. Les
techniques susceptibles de compli-
querlachirurgiedoiventêtreévitées
ouretenuesseulementaprèsaccord
du centre de transplantation.
Les procédures de traitementpré-TH
sont suiviesd’une réévaluationmor-
phologique utilisantune technique
d’imagerieavecinjectiondeproduitde
contraste. Le nombre et la tailledes
lésions activesaprès traitement
doivent être renseignés selon lescri-
tères m-RECISTlors de l’évaluation tri-
mestrielleABM.
Score AFP>2
Greon
hors tour
Score AFP
≤ 2
Attribution
Fonctiondu
MELD
Attribution
Fonctiondutemps
et du MELD
TNM1 TNM2
Down staging
≥
Figure3.Algorithme de prise en chargedes candidats àlagreffehépatique
pour CHCselon le scoreAFP après adoption au plan national
Conseil Médical et Scientifique ABM juillet 2012.Opérationnel en janvier 2013

218
Le nouveau système d’attribution
desgreffons pour CHC
Plusdetroismillecandidatssontactuel-
lementinscrits sur liste nationale
d’attente pour TH et seules 1200 TH
sontréalisées annuellement.
Il existe doncune forme de compéti-
tion inter et intra-indications pour
accéderaugreffonquidoitêtrerégulée
en prenantencompte 2principes :
–Leprinciped’utilité, qui consiste à
attribueraupatientqui en aun
besoinleplusimmédiatlegreffonle
plus rapidementaveccependant
une probabilité raisonnabledesur-
vie post-greffe. Pour lescirrhoses
décompensées,c’est le score MELD
non pondéré par le temps, converti
en France sur une échelledite
de «score national foie »de0à
1000 points (Fig. 5)qui permet de
hiérarchiser l’accès des patients à
lagreffe :lespatientsaveclescorele
plusélevéontaccèsàlagreffeleplus
rapidement.
–Leprinciped’équité, selon lequel les
chancesd’accéderàlagreffedoivent
êtreéquivalentespourtouteindica-
tion ou, en d’autres termes, selon
lequelles probabilités de sortie de
listepourdécèsouaggravationpen-
dantlaphase d’attente doivent être
non statistiquementdifférentes
d’uneindication àl’autre. Pour les
indicationsdesservies par le score
MELDcommeleCHC,unsystèmede
compensation existe en France, qui
permet de gagner progressivement
des points de score national foie en
fonction du temps pour atteindre
une priorité et une chance d’accès
maximaleaprès >12mois d’attente
(Fig. 5). Dans ce système un patient
inscrit pourCHC atteint un score
nationalfoiede800ptsen1anenvi-
ron et entre en compétition directe
avec descirrhoses décompensées
sévères de MELD compris entre 25
et 30.
L’analyserégulièredes données de
l’ABM acependantpermis d’identifier
2facteurs sourced’un déséquilibre
dans le principed’équité :
–Dufaitdel’augmentation des ins-
criptions en liste des candidats àla
greffe pour CHC, la compétition de
cespatientsaveclespatientsinscrits
pour cirrhose décompensée indui-
saitunexcès de mortalité des
patients inscritsenliste pour cir-
rhose décompensée avec des MELD
entre 25 et 29,voire entre 21 et 29,
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
04812162024
Source :C.Jacquelinet,ABM
P-value=0
mois
Temps d’accès àlagree en fonction du MELD àl’inscription
[06-10]
[11-14]
[15-19]
[20-25]
[26-29]
[30-34]
[35-40]
Figure4.Cinétique d’accèsàlagreffedes CHCenfonction du scoreMELD
>70%des patientsinscrits pour CHCont un score MELD<15
Meld20
Meld30
Meld20
Meld30
Meld40
Cirrhose isolée :Score fondésur l’utilité,
indépendant du temps
CHC :Score fondésur l’équité, très peu
dépendant du stade de gravité
Figure5.Attribution des greffons hépatiques selon le Scorenationalfoie initial:
cohabitation de logiques différentes en fonction des indications
par un traitementloco-régional s’as-
socie àune très faible probabilité de
sortiedelistepourprogressiontumo-
rale pendantlaphased’attente(<2%
à24 mois) [8]. Destemps d’attente
prolongés peuventdoncêtre envi-
sagés raisonnablementchezces
patients.
La progression sous traitementdoit
rendreprudentlemaintiendel’indica-
tion de greffe car ceciaété montré
commeétant un facteur de récidive
post-greffe notammentaprès chimio-
embolisation [7].
Àl’inverse,ladestructionenuneseule
séance d’une lésion unique<30 mm

CANCÉROLOGIE
219
allantjusqu’à 20-25 %derisque de
décèsenlistedanscescatégories[1].
–Danslesystèmeinitiald’attribution,
lagravitéintrinsèquedu CHCn’était
pas prise en compte pour l’accès
au greffon si bien que des patients
ayantunCHC efficacementtraité
pendantlaphase d’attente, voire
réséquésans tumeur enplace,avait
une probabilité identique d’accès à
la TH qu’un CHC sanspossibilité
thérapeutique pendant la phase
d’attente.
➙Pour corriger cettetendance,le
principed’utilité dans l’indication
de TH pour CHC aété renforcé et les
mesuressuivantesontété adoptées
en juillet 2015 par l’ABM (Fig. 6):
–Les patients inscrits pourCHC et
traités efficacementpar une tech-
nique curatrice (destruction per
cutanéeourésection chirurgicale)
sans tumeur active décelablepost
traitementsontplacésencontre-
indication temporaire jusqu’àréci-
dive ou laissésactifs avec un score
nationalfoieenrelationaveclescore
MELDdoncbas.Encasderécidive ces
patients sontpriorisés pour accéder
àlagreffe en 6mois. Cette situation
concerneenvironun1/4despatients
inscrits en liste pour CHC.
–Lespatients inscritspourCHC et
traités par chimio-embolisation
conserventl’accèsàlagreffeselonle
système déjà en place
–Les rares patients avec un MELD
<15 et pour lesquels aucun traite-
mentpréTHdu CHCn’estréalisable,
enraisond’unetopographieparticu-
lièreoudelafonction hépatique
sous-jacente, peuvent bénéficier
d’unaccèsàlagreffeen6moisaprès
accordde2experts indépendants.
➙Ces mesures, résumées dans la
figure 6,permettentderetarder
l’accès àlagreffe des patients qui
n’en ontpas un besoin immédiate-
menturgentetdenepastransplan-
terparexcèsles20 %depatientsqui
ne récidivent pas, toutenventilant
lesgreffonsainsirendusdisponibles
vers lespatients ayantdescirrhoses
décompensées graves, ou des CHC
plus évolués, mais restantdansles
indications de TH c’est-à-direavec
un score AFP ≤2.
Résultatsdelatransplantation
pour CHC et problématique
de la récidive du CHC post-greffe
Sur la base des règles d’attributionet
des critères de sélection sus mention-
nés,lesrésultats de la TH pour CHC en
France sontles suivants(Fig. 7):
–Letauxdesortie de liste pour décès
ouaggravationaprèsinscriptionest
de 18 %à1an [1]. Ce chiffre élevé,
observésurlapériode2013-2014[1],
correspond àlapériode de mise en
placedu scoreAFPquipourla1re fois
rend nécessaire la sortie de liste des
patients dontlescore AFP devient
>2pendantlaphase d’attente en
raisond’unrisquederécidive tumo-
ralpost-greffe voisin de 50 %.
–Letauxdesurvie à 5ans avantmise
en place du score AFP étaitde68 %
[1]. La mise en place du score acor-
responduàune période durant
laquellel’indicationdeTHpourCHC
nonréguléejusqu’en2013devenait
de plus en plus flexible, avec une
augmentation du nombre de TH
chezdessujetsàhautrisquederéci-
dive.Une survie à 5ansvoisinede
70 %devraitlogiquementêtremain-
tenuedanslesannéesàvenirdu fait
de l’implémentation du score.
La récidive tumoraleest la cause
principaledemortalité après TH pour
CHC. La majoritédes récidivessur-
viennentdans les 2premières années
post-greffeavecunemédianedesurvie
de 6mois après récidive et une proba-
bilitédesurviequasinulleà2ansdans
lesséries historiques.
La récidive tumoraleest donc un évé-
nementcatastrophiquequi rendlaTH
futileetdontlepronostic doitimpé-
rativementêtre amélioré. Les facteurs
Score >2
Down staging
Greon hors tour
TNM ≥2
TNM1
Attribution au score
MELD
Score ≤2
Inaccessible
àuntraitement
d’attente
Traitementd’attente
Temps d’attente
max pré-défini
Tumeur
active
Tumeur
inactive
Statutinactif et
suivi trimestrieloupassage
au scoreMELD
Figure6.Algorithme de prise en chargedes candidatsàlagreffehépatique
pour carcinome hépato-cellulaire pendantlaphase d’attente:principes généraux
Figure7.Stratégie adoptée par l’ABM pour la prise en charge
pendantlaphase d’attente des patients inscrits pour CHC
Source AgencedelaBiomédecine; parcourtoisie du DrCorinneAntoine