L`activité enzymatique sérique de la Cytidine Deaminase (CDA) est

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DOI 10.4267/2042/32418
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LES AUTEURS NOUS EXPLIQUENT…
Cetterubrique est destinée aux auteurs qui, ayantpublié untravail original dans une revue internationale,
désirentle porteràla connaissance d’un publicfrancophone. Unrésumé et une analysecommentée desauteurs
sontalors proposés.
L’activité enzymatiquesérique de la Cytidine Deaminase (CDA)
est prédictive de lasurvenue de toxicités sévèresprécoces
après une chimiothérapie à base de gemcitabine
Cytidine deaminaseresidualactivity in serum isapredictive marker
of early severetoxicitiesin adults aftergemcitabine-based chemotherapy
Joseph Ciccolini, Laetitia Dahan, NicolasAndré, AlexandreEvrard, Muriel Duluc, AuroreBlesius, Chenguang Yang,
SarahGiacometti, Caroline Brunet, Caroline Raynal, Adrien Ortiz, NicolasFrances, AthanassiosIliadis,
FlorenceDuffaud, Jean-FrançoisSeitz, Cédric Mercier
J Clin Oncol 2010;28:160-5.
[e-mail]
❚Introduction
EnFrance,le cancerdupancréasreprésente laquatrième cause
de décèsparcancers digestifs.Le pourcentage de patients, chez
qui latumeur est extirpable,est faible (10à20 %) [1].Même dans
lesformes résécableschirurgicalement,lasurvie à5ansn’est
que de 10%,etelle est nulle en casde métastases.L’étude de
phaseIII randomisée publiée parBurrisetal. en 1997[2] a montré
lasupériorité de lagemcitabine sur le 5-FU bolus en termesde
survie globale etde bénéficeclinique. Cetessaia conduitàla
misesur le marché de lagemcitabine. Parailleurs, cette drogue
est utilisée avecune efficacitéreconnue en monothérapie ouen
association danslescancers dupoumon,de lavessie,ouencore
danscertains sarcomes.La gemcitabine est éliminée auniveau
hépatique parla cytidine deaminase (CDA),enzyme qui latrans-
forme en un métabolite inactif,la2’-deoxyfluorouridine. La CDA
présenteun polymorphisme génétiqueresponsable d’une varia-
tion de l’activité enzymatique etde l’exposition plasmatiquechez
despatients recevant une dosestandard. Parailleurs,5à10%
despatients traitésen monothérapie présentent une toxicité
sévère précoce.
❚Objectif
Lebut de cette étude rétrospective étaitd’évaluerla corrélation
entre l’activité enzymatique de la CDA etlasurvenue de toxicités
sévèresprécocesàlagemcitabine. Nous avons,dans un premier
temps,misaupoint une méthode d’évaluation de l’activité de la
CDA sur un modèle animal,puisnous avons testé l’activité
enzymatiquechez130 patients (64traitésen monothérapie et
66 traitéspar une combinaison de gemcitabine etd’une autre
chimiothérapie oud’une thérapie ciblée).
❚Patients etméthodes
Modèle animal
Nous avons tout d’abordcherché àdémontrer,sur un modèle
murin,si lescapacitésd’élimination de lagemcitabine parle foie
étaientcorréléesaudegré d’inhibition de la CDA, et siun déficit
enzymatiquesetraduisaiteffectivementpar une plus grande toxi-
citéchimio-induite. La déficience en CDA était simulée par
l’administration de tétrahydro-uridine (THU)chezles souris.Puis

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nous avonsévaluésur ce modèle animal le statut CDA, les
concentrations résiduelles sériquesde gemcitabine après
traitement,etles toxicités.
Patients
Nous avonsinclus rétrospectivement130 patients,entre jan-
vier 2007 etdécembre2008,pour lesquelsnous avonsévalué le
statut CDA.Lespatients étaient répartisen deux groupes:
–un groupe de 64 patients traitésen monothérapie ;
–un groupe de 66 patients traitéspardesassociations théra-
peutiques.
Les toxicitésétaientgradées selon la classification NCI-CTC
(NationalCancerInstituteCommon Toxicity Criteria).
❚Résultats
Modèle animal
L’activitésériquerésiduelle de la CDA étaitinversementproportion-
nelle àla concentration sérique de lagemcitabine :l’airesous la
courbe était 2,6fois supérieurechezles sourispour lesquellesl’ac-
tivitéCDA étaitinhibée parle THU (Fig. 1). Parailleurs,l’activité
enzymatique de la CDA étaitinversementcorrélée aunombre de
leucocytes, ce quisuggèreun lien aveclatoxicité dumédicament.
Patients
Une toxicitésévère précoce (grade 3-4) aucours desdeux pre-
miers cyclesaété observée chez11 et14 % despatients dans
lesgroupesmonothérapie et traitements combinésrespective-
ment(Tableau1). Danslapopulation globale,que lespatients
reçoiventlagemcitabine en monothérapie ounon,il existait une
corrélation statistiquement significative entre lafaible activité
sériquerésiduelle de la CDA etles toxicitésobservées(Fig. 2).
Dansle brasmonothérapie,l’activitéCDA chezlespatients n’ayant
pasprésenté de toxicité de grade 3-4 étaitde 3,9 ± 2,4U/mg
contre 1 ± 0,2U/mg chezlespatients ayanteu une toxicité
précoce de grade 3-4 (p<0,001). Dansle bras traitement
combiné,l’activitéCDA chezlespatients n’ayantpasprésenté de
toxicité grade 3-4 étaitde 4,0+/-2,6U/mg contre 1,2±0,8U/mg
chezlespatients ayanteu une toxicité précoce de grade 3-4
( p<0,01). Leseuil statistique déterminantlasurvenue de toxicité
était une CDA < 1,3U/mg.
Aucune corrélation phénotype/génotype n’aétéretrouvée.
❚Discussion
Danscette étude,nous avons validé untest prédictif de lasurve-
nue de toxicitésévèreaprès traitementpargemcitabine,simple
Figure 1
Profilspharmacocinétiquesde lagemcitabine (100 mg/kg) administrée chezdes
sourisayant une CDA fonctionnelle (courbebleue) ouprésentant une déficience
en CDA (courbe jaune). La déficience en CDA setraduitpar une fortesurexposition
plasmatique en gemcitabine. Adapté de JCO.
Tableau1. Toxicité de grade 3-4 dansle sous-groupe despatients traités
en monothérapie
ToxicitésPrécocesTardives
n%n%
Hématologiques
Leucopénie
Neutropénie
Anémie
Thrombopénie
Sepsis
7
6
1
2
3
11,6
1 9,6
1 1,6
1 3,2
1 4,8
10
1 8
1 1
1 2
1 0
16,8
12,8
1 1,6
1 3,2
1 0 ,8
Non hématologiques
Asthénie
Diarrhée
1
0
1 1,6
1 0 ,6
1 1
1 1
11,6
11,6
Figure2
Distribution desactivitésCDA chezlespatients sous gemcitabine en monothérapie
(A) ou sous gemcitabine associée àd’autrescytotoxiques(B). Lespatients ayant
connudes toxicités sévèresprécocesprésentent systématiquement une activité
CDA réduitecomparativementaux patients ayantbien toléré lagemcitabine.
Adapté de JCO.

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etpeucoûteux,fondé sur l’évaluation sérique de l’activité enzy-
matique de la CDA.Un déficitde l’activité enzymatique est corrélé
àlasurvenue de toxicités sévèresetprécoces.Dansnotre étude,
nous avonsobservé7% de patients déficients pour l’activité
CDA, ce quicorrespond aux chiffresde toxicité grade 3-4 publiés
aveclagemcitabine.
L’analyse génotypique despolymorphismesde la CDA (208G/A,
435C/T, et 79A/G) n’apasretrouvé de corrélation génotype/
phénotype, ce qui est discordantaveclesdonnées récentes
publiéesparTibaldi etal. [3]etGiovanettietal. [4], maisen accord
aveclesderniers travaux de Maring etal. qui ontégalement
concluàl’absence d’impactfonctionnel dupolymorphisme géné-
tique79 > C chezlespatients traitéspargemcitabine [5].
De plus,10% despatients étaientextensifspour la CDA avec
une suractivité enzymatique. Cespatients ont unrisquethéorique
de sur-élimination de lagemcitabine avec, pour conséquence,
une possible perte d’efficacité.
Afin de vérifiercette hypothèse,nous avonsétudié les réponses
tumoralesobjectivesdes40patients atteints d’unadénocarci-
nome pancréatique oubiliaire de cettesérie. Sur ces40patients,
8 étaientextensifspour la CDA (20 %) avecune valeur allantde
6à17,4U/mg. Dansle groupe CDA extensif (n= 8),il yavait
2maladiescontrôlées(25 %) (1 réponse objective et1stabilisa-
tion) et 6 progressions tumorales(75 %) alors que dansle groupe
non extensif (n=32),on notait 27 maladiescontrôlées(84,5 %)
(5 réponsesobjectiveset 22 stabilisations) et5 progressions
tumorales(15,5 %). Cette différence était statistiquement signifi-
cative( p<0,001) [6].
❚Conclusion
Cette étude valide untest prédictif de latoxicité de lagemcitabine
fondée sur l’évaluation sérique de l’activité enzymatiquerésiduelle
de la CDA.Une utilisation en routine permettraitde mieux prédire
leseffets secondairesde cette drogue. La question de l’influence
de ces variationsenzymatiques sur laréponsereste d’actualité,en
particulierdansle cancerdupancréasen situation adjuvante où
desfacteurs prédictifsd’efficacité permettraientde choisirentre le
5FU etlagemcitabine quisontlesdeux chimiothérapiespos-
sibles,etqui donnentdes résultats similairesdanscettesituation.
Une confirmation sur un essai prospectif est nécessaire,etl’étude
FFCD 10-04conduiteconjointementavecle groupe PRODIGE et
le GERCOR vaévaluerl’impactde l’activitéCDA sur lasurvie sans
rechutechez190patients traitéspargemcitabine en mono-
thérapie en adjuvantd’uncancerdupancréas réséqué.
❚Références
1. Gudjonsson B.Cancerof the pancreas.Years of surgery.Cancer
1987;60:2284-303.
2.BurrisHA, MooreMJ, Andersen J, etal. Improvements in survival
and clinicalbenefit with gemcitabine asfirst-line therapyfor
patients withadvanced pancreascancer: a randomized trial. J Clin
Oncol 1997;15:2403-13.
3.Tibaldi C, GiovannettiE, Vasile E, etal. Correlation of CDA,
ERCC1, and XPD polymorphisms withresponseand survival in
gemcitabine/cisplatin-treated advanced non-small cell lung cancer
patients.Clin CancerRes 2008;14(6):1797-803.
4. GiovannettiE, LaanAC, Vasile E, etal. Correlation between
cytidine deaminase genotype and gemcitabine deamination in
blood samples.NucleosidesNucleotidesNucleic Acids 2008;27(6):
720-5.
5. Maring JG, Wachters FM, SlijferM, etal. Pharmacokineticsof
gemcitabine in non-small-cell lung cancerpatients:impactof the
79A>C cytidine deaminase polymorphism. Eur J Clin Pharmacol
2010Mar 6 [Epub ahead of print].
6.DahanL, Ciccolini J, Duluc M, etal. Extensiveness in CDA isa
markerof treatment-failure in digestivecancer with gemcitabine-
based chemotherapy.Proc AmSoc Clin Oncol GI 2010.