Réaction de Kosugi-Migita-Stille (Stille) R X R` M Pd R R` M X + + R
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Synthèse organique par voie organométallique © Thierry Ollevier CHM-22534/66840 Réaction de Kosugi-Migita-Stille (Stille) Couplage découvert par les groupes de Kosugi-Migita et Stille R X Pd + R' M R R' + Ph + M X R, R' hybridés sp2 M = Sn Exemple p-Tol Br + Pd Ph SnBu3 p-Tol Bu3Sn Br Pd(II) p-Tol Ph p-Tol Pd(0)Ln Br addition oxydante élimination réductrice p-Tol p-Tol Pd(II)Ln Ph Bu3Sn Br Pd(II)Ln Br Ph SnBu3 Stille 86ACIEE508 Mitchell 92S803 Farina 97OR1 transmétallation • Nombreux groupes fonctionnels tolérés au niveau des 2 réactifs : CO2R, CN, OH, CHO car dérivé de l'étain relativement non réactif vis-à-vis de la plupart des groupes fonctionnels -> protections/déprotections évitées ! • Transmétallation = étape déterminante de vitesse pour de nombreux substrats • Ordre de transfert des ligands au départ de Sn : alcynyl > alcényl > aryl > allyl/benzyl > alkyl d'où possibilité d'utiliser des Ar • X-SnR3 n'est pas réactif une fois produit couplages31.cdx 20/02/11 14:46 SnBu3 ou Ar SnMe3 Synthèse organique par voie organométallique © Thierry Ollevier CHM-22534/66840 • Groupes alcényls transférés avec rétention de stéréochimie O O NH O Me3Sn + O TBSO O OH PdCl2(MeCN)2 MeCN, 25°C, 2 h CHO I TBSO PhCN sec [PdCl2]n PdCl2(PhCN)2 25°C, 12 h 100 % PPh3, N2H4 [PdCl2]n DMSO Pd(PPh3)4 92 % • Exemples OHC OTf + Pd(PPh3)4 Bu3Sn OHC dioxane Δ, 3 h 90 % TfO SnBu3 Pd(PPh3)4 + LiCl O O 75 % OTf SnMe3 CO2Me Pd(PPh3)4 THF, Δ 82 % couplages32.cdx 20/02/11 14:47 CO2Me O NH O O CHO OH © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Aspects négatifs : la plupart des composés de l'étain sont très toxiques (en particulier, Me3SnR) la séparation des produits secondaires à base Sn des produits de réaction souvent difficile Me3SnCl : soluble dans l'eau et volatile, donc séparé facilement Bu3SnCl : soluble dans solvants organiques et peu volatil, traîne en chromatographie silice • Etape limitante = transmétallation explique parfois l'utilisation de conditions dures dans des versions anciennes de la réaction Solutions : 1) Ligands moins donneurs : Ph3As, (2-furyl)3P 2) CuI comme cocatalyseur : CuI piègerait 1 Ph3P et conduirait donc à un complexe de Pd coordinativement insaturé 1) I + SnBu3 Pd2dba3 THF, 50°C Ph3P (2-furyl)3P Ph3As rdt = 15 % > 95 % > 95 % Farina 91JACS9585 Augmentations de vitesse (102-103) avec ligands peu électrodonneurs (2-furyl)3P Ph3As O P O As O 2) CuI peut augmenter la vitesse de réaction par un facteur > 102 I + SnBu3 Pd2dba3 (5 mol %) PPh3 (20 mol %) dioxane, 50°C mol % CuI 0 10 vitesse relative 1 114 Farina 94JOC2748 couplages33.cdx 1/9/07 3:17 PM © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Des conditions générales ont été développées pour le couplage de Stille avec les chlorures d'aryle (plus courants et moins chers que les iodures d'aryles, les bromures d'aryle ou les triflates d'aryles). + CsF (2,2 équiv.) dioxane, 100°C Bu3Sn H3CO OEt Pd2(dba)3 (1,5 mol %) P(t-Bu)3 (6 mol %) OEt Cl H3CO Fu 99ACIEE2411 98 % Cl + Pd(P(t-Bu)3)2 (3 mol %) Bu3Sn X CsF (2,2 équiv.) dioxane, 100°C X Fu 2002JACS6343 • Les vinylstannanes 1-substitués peuvent être des substrats médiocres pour la réaction de Stille, probablement à cause de problèmes stériques. Cependant, des conditions modifiées ont été développées qui conduisent au couplage de Stille avec d'excellents rendements. OMOM (1,2 équiv.) Bu3Sn CH3 OH OMOM CH3 Pd(PPh3)4 (10 mol %) ONf CH3 OH LiCl (6 équiv.), CuCl (5 équiv.) DMSO, 60°C, 45 h 92 % • Transmétallation de Bu3Sn par CuCl ( donc double transmétallation globalement) -> accélération de la réaction de couplage Bu3Sn R + CuCl Cu R ClSnBu3 Ar Pd X Ar X Pd(0) CuX Pd(0) couplages34.cdx 1/9/07 3:18 PM + Ar R Ar Pd R CH3 © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • La plupart des substrats pouvant s'additionner de manière oxydative au Pd(0) peuvent être couplés avec des organostannanes. O + O2N (PhCH2)Pd(PPh3)2Cl PhSnMe3 65°C, 18 h Cl O O2N Ph 97 % O O Bu3SnH Cl Stille 83JOC4634 H Pd(PPh3)4 PPh3 Guibe 81JOC4439 87 % Rappel : Méthodes de réduction classiques de chlorures d'acide en aldéhydes : LiAlH(Ot-Bu)3, -78°C ou H2,Pd/BaSO4 (Rosemund) O Bu3Sn O H2N O + Cl O (PhCH2)Pd(PPh3)2Cl (2,5 mol %) CuI (2,5 mol %) O THF, 50°C, 0,25 h H2N O Stille 78JACS3636 Liebeskind 93JOC3543 • Halogénures allyliques et benzyliques : CO2CH3 CO2CH3 CH3 Br O + CH3 Me3Sn CH3 CHCl3, reflux, 48 h OTHP O O OSiPh2t-Bu O Pd(PPh3)4 (10 mol %) 65 % OTHP CH3 O O OSiPh2t-Bu Paquette 93JOC165 couplages35.cdx 1/9/07 3:19 PM © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Couplage de Stille intramoléculaire R3Sn X R3Sn L Pd(L)X Pd Pd Pattenden 99PTI1235 • Exemple : formation de cycle à 4 SnMe3 R SnMe3 LDA, THF/HMPA CO2Et Br Br R Br EtO2C Pd(PPh3)4 R DMF, 80°C CO2Et 70-95 % Piers 88JOC926 couplages36.cdx 1/26/09 2:34 PM © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 • Le mécanisme implique une quantité stœchiométrique de stannane. • Préparation des stannanes : Ar SnR3 1) Au départ d'un halogénure X Pd X Pd(0) Pd SnBu3 Bu3SnSnBu3 SnBu3 Bu3SnX Br Br + Bu3SnSnBu3 Br N Pd(PPh3)4 xylène Br N Br Br SnBu3 Br N N [(CH3)3Sn]2 Pd(PPh3)4 (5 mol %) Br N DME, 80°C, 15 h OCH3 + (CH3)3SnSn(CH3)3 O OCH3 PdCl2(PPh3)2 xylène, reflux 92 % via : N SnMe3 I O couplages37.cdx 1/9/07 3:20 PM N 97 % I I N (CH3)3Sn N O N Synthèse organique par voie organométallique © Thierry Ollevier CHM-22534/66840 2) Au départ de l'hydrure de tributylétain I + 2 H SnBu3 + AcOK MeO H SnBu3 + NMP, 25°C Pd(0) cat. H2 + I Bu3SnOAc + H2 + MeO Bu3SnSnBu3 Pd I Pd(0) MeO SnBu3 PdCl2(PPh3)2 Pd OAc AcOK MeO MeO Bu3SnSnBu3 Pd SnBu3 SnBu3 MeO MeO Pd I MeO H Pd H H SnBu3 MeO MeO voie mineure 3) Via ortho métallation OMOM t-BuLi (3,8 équiv.) Bu3SnCl (4,3 équiv.) Et2O, 23°C, 2 h OMOM MOM = CH2OCH3 couplages38.cdx 20/02/11 14:49 74 % OMOM SnBu3 OMOM Snieckus 90CR923 KI © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique R' CHM-22534/66840 SnR3 1) Par réaction de type Wittig (oléfination) I O Bu3SnCHBr2, CrCl2, LiI H I O THF, DMF, 60 % O SnBu3 OMOM OMOM Bu3SnCHBr2, CrCl2, LiI O H OTBS THF, DMF, 54 % H Bu3Sn OTBS Hodgson 92TL5603 Hodgson 94TL9469 Hodgson 95T3713 Pattenden 96TL3501 2) Par réaction de Stille Pd(0) X R (R3Sn)2 R SnR3 X = halogénure, triflate H Tf Tf N N H I I H Tf Tf N N H 51 % H H (PPh3)2PdCl2, Li2CO3 (SnMe3)2 H H SnMe3 Me3Sn Wulff 86JOC277 Barrett 94CC1881 couplages39.cdx 1/9/07 3:21 PM © Thierry Ollevier Synthèse organique par voie organométallique CHM-22534/66840 3) Au départ d'un alcyne R' + H AIBN ou Pd R3SnH Bu3SnH (1,1 équiv.) AIBN (3 mol %) CH3 SnR3 R' SnBu3 CH3 Bu3Sn 95°C, 3 h OTHP E prédominant CH3 + OTHP 92 % OTHP 85 :15 addition d'un radical stannyl réversible dans ces conditions -> le ratio correspond à l'équilibre thermodynamique Corey 76JACS222 Δ ou hν N N CN - N2 CN Bu3SnH 2 H CN CN initiateur Bu3SnH AIBN, hν OH Bu3Sn OH 28 % OH OH MeO MeO Bu3SnH AIBN, hν PhMe 50 % HO TMSO CO2Et Bu3SnH AIBN, Δ HO TMSO CO2Et Bu3Sn PhMe O H couplages40.cdx 1/26/09 2:35 PM 90 % O H SnBu3 + Bu3Sn
