Incidence du cancer du sein CO et risque de cancer du sein

G.Plu-Bureau, J.C. Thalabard
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26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
Après un bref rappel de l’évolution de l’incidence du cancer du sein en France au cours du
temps, nous discuterons les deux associations CO, THS et risque de cancer du sein ainsi que
l’évolution au cours du temps de certains facteurs de risque de cancer du sein, tout en met-
tant en perspective ces relations avec l’augmentation observée de l’incidence du cancer du
sein.
Incidence du cancer du sein
En 2000, le nombre estimé de cancers du sein en France est de 41 845 nouveaux cas. Il
n’était que de 21 2 11 en 1980 [ 1 ]. L’incidence a donc doublé en 20 ans. Le cancer du sein se
situe par sa fréquence au premier rang de tous les cancers. Il représente 35,7 % de l’ensemble
des nouveaux cas de cancers chez la femme [ 1 ]. Le risque de développer un cancer du sein aug-
mente avec l’année de naissance et cela quelle que soit la cohorte de naissance. Ainsi, le risque
de cancer du sein d’une femme née en 1953 est 2,6 fois supérieur à celui d’une femme née en
1913. Entre 1978 et 2000, le taux annuel moyen d’évolution de l’incidence est de 2,42%. Par
ailleurs, la France se situe parmi les pays européens ayant un taux d’incidence relativement élevé
équivalent à des pays tels que le Danemark, l’Angleterre, la Finlande ou la Suède, mais légère-
ment en dessous des États-Unis. La dépendance plus spécifique avec certaines tranches d’âges
reste cependant difficile à estimer.
CO et risque de cancer du sein
En 1996, le Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) a
réalisé une méta-analyse sur des données individuelles de 54 études épidémiologiques,
incluant 53 297 cas de cancers du sein et 100 239 femmes témoins correspondant à environ
9 0 % des données épidémiologiques disponibles sur cette association [ 2 ]. Le tableau Ir é s u m e
les résultats de cette étude et montre que les femmes en cours d’utilisation d’une CO aug-
mentent discrètement leur risque de cancer du sein. Cette augmentation décroît progressive-
ment après l’arrêt d’utilisation et disparaît complètement 10 ans après cet arrêt. Aucun sous-
groupe à risque particulier ne montre des résultats différents que ceux observés globalement.
Cependant les femmes
dont le cancer du sein est
dépisté alors qu’elles uti-
lisent une CO ont des
cancers plutôt de
meilleur pronostic (moins
d’envahissement gan-
glionnaire et/ou de
métastases à distance).
L’information concer-
nant les différents types
de pilules n’était dispo-
nible que pour 27 études.
Caractéristique d’utilisation Risque relatif p
de la CO ± SD
En cours 1,24 ± 0,038 0 , 0 0 0 0 1
Arrêt depuis 1-4 ans 1,16 ± 0,032 0 , 0 0 0 0 1
Arrêt depuis 5-9 ans 1,07 ± 0,024 0 , 0 0 9
Arrêt depuis 10 ans 1,01 ± 0,023 N S
NS : non significatif. SD : déviation standard.
Tableau I. Risque relatif de cancer du sein en fonction des
c a r a c t é r i s t i q u e s d’utilisation de la contraception orale.

La contraception orale est-elle en cause dans l’augmentation de l’incidence du cancer du sein ?
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La plupart des femmes avait
commencé leur CO avant 1970 et
l’avait interrompue avant 1980.
La majorité des CO utilisées
n’est plus prescrite actuellement.
Globalement aucune modifica-
tion du risque n’était observé en
fonction du type de pilule, et en
particulier de la dose d’estrogè-
nes entrant dans sa composition.
Cependant, pour les femmes
ayant interrompu leur CO depuis
plus de 10 ans, plus la dose d’es-
trogènes était élevée, plus le
risque de cancer du sein était fai-
ble (p < 0,02). Très peu de femmes avaient utilisé des CO contenant des progestatifs de troi-
sième génération.
Deux hypothèses peuvent être émises au vu de ces résult a t s : 1) un biais de dépistage, les
femmes utilisant une CO étant mieux surveillées donc mieux dépistées par rapport aux femmes
non utilisatrices ;2) un rôle promoteur de la CO vers des tumeurs biologiquement moins agres-
sives.
Ces résultats doivent être replacés dans le contexte plus global de l’utilisation d’une contra-
ception et des bénéfices et risques potentiels liés à cette utilisation. Ainsi la CGHFBC a cal-
culé un nombre de cancers du sein attribuable en fonction de l’âge des patientes utilisatrices
de CO (tableau II). L’incidence du cancer du sein reste en effet faible aux âges d’utilisation
de la CO et n’augmente que secondairement.
Les publications postérieures à celle du groupe de CGHFBC n’ont pas contredit ces résul-
tats. La Wo m e n ’s Care Study [ 3 ], par exemple, analyse des femmes âgées de 35 à 64 ans dont
76 à 78 % ont utilisé au moins une fois dans leur vie une CO. Les résultats ne montrent aucune
augmentation de risque de cancer du sein quelle que soit la durée d’utilisation, odd ratio à 1,0
(0,8-1,3) pour les durées d’utilisation supérieures à 15 ans. Les résultats concernant les fortes
doses d’estrogènes (50 µg ou plus) sont associés à une diminution du risque pour les femmes
ayant arrêté leur CO (OR : 0,8 (0,7-0,9) alors que les résultats concernant les femmes ayant
utilisé des pilules plus faiblement dosées en estrogène ne montrent aucune modification du
risque. Si l’on tient compte du type de progestatif contenu dans les pilules, aucune modifica-
tion du risque n’est observé avec les pilules actuellement prescrites (deuxième ou troisième
génération). Les effectifs dans le groupe des femmes ayant utilisé des dérivés gonanes sont
plus importants que dans la méta-analyse d’Oxford, conduisant à une estimation plus puis-
sante de ces risques. En ce qui concerne les dérivés estranes, les femmes utilisant au moment
du diagnostic de cancer du sein une pilule contenant du diacétate d’éthynodiol ont un risque
de 3,5 (1,1-10,7 ; intervalle de confiance à 95 %). Cependant, l’effectif de ce sous-groupe est
très faible (15 femmes dans le groupe des cas et 4 femmes dans le groupe témoin). L’ i n t e r-
prétation est donc délicate. Ces résultats soulignent bien l’importance du climat hormonal
 g eU t i l i s a t r i c e s Non Nombre cumulé
u t i l i s a t r i c e s en excès ± SD
1 6 - 1 94 , 5 4 0,5 ±0 , 1
2 0 - 2 41 7 , 51 6 1,5 ± 0,4
2 5 - 2 94 8 , 74 4 54,7 ± 1,0
3 0 - 3 411 01 0 0 11,1 ± 2,1
3 5 - 3 91 8 01 6 0 21,0 ± 3,6
4 0 - 4 52 6 02 3 0 32,0 ± 5,0
SD : déviation standard.
Tableau II. Nombre de cancers du sein estimé en fonction
de l’utilisation d’une CO pour 10 000 femmes utilisatrices
en Europe.

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global de la contraception orale. Aucune modification du risque n’est observée si l’on tient
compte de l’utilisation de la CO par rapport à la première grossesse menée à terme [3]. Glo-
balement ces données sont donc assez rassurantes vis-à-vis du risque de cancer du sein.
Traitement hormonal substitutif et risque de cancer du sein
En ce qui concerne le THS, des résultats concernant des essais randomisés, de niveau de
preuve considéré comme élevé sont maintenant disponibles, contrairement à la CO, où un
essai randomisé n’est pas envisageable.
L’étude HERS a été le premier essai randomisé publié [4]. Cet essai de prévention secon-
daire d’accident coronarien comportait comme critère de jugement principal la récidive ou le
décès par cardiopathie ischémique. Toutes les autres pathologies, dont le cancer du sein,
avaient bien sûr été répertoriées chez les 2 763 femmes de l’étude (1 380 femmes dans le
groupe traité et 1 383 dans le groupe placebo). Les femmes étaient toutes ménopausées, âgées
de 44 à 79 ans. Le THS utilisé comportait 0,625 mg d’estrogènes conjugués équins associés
à 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisé en continu.
L’étude WHI (Wo m e n ’s Health Initiative) a analysé ce même schéma thérapeutique chez 166 0 8
femmes (8506 femmes dans le groupe traité et 8102 dans le groupe placebo) [ 5 ]. Il s’agissait pour
cette étude d’un essai de prévention primaire chez des femmes ménopausées, âgées de 50 à 79 ans
à l’entrée dans l’étude et ne présentant pas de symptômes fonctionnels importants afin de limiter
le nombre de femmes susceptibles de modifier leur traitement durant la période de suivi.
Les résultats de ces deux essais sont tout à fait concordants, puisque le risque de cancer du
sein associé à ce THS est augmenté de 27% dans l’essai HERS (risque relatif : 1,27 ; IC9 5%:
0,8-1,9), après une moyenne de suivi de 6,8 années, et de 24 % dans l’essai WHI après une
moyenne de suivi de 5,6 années (RR : 1,24 ; IC 95 % : 1,0-1,5).
Si l’on tient compte du THS utilisé avant l’inclusion dans l’étude, aucune augmentation de
risque à 6 ans n’est observée chez les femmes n’ayant jamais utilisé de THS antérieurement
[ 6 ] . Le risque global ne tenant pas compte de la durée est de 1,09 (IC 9 5 % : 0,86-1,39).
Cependant, le test de tendance est significatif (p = 0,02). Cette significativité est expliquée
par le fait que les risques diminuent les deux premières années puis augmentent légèrement
durant la quatrième et la cinquième année. Mais au total, le nombre de cancers du sein n’est
pas différent dans les deux groupes analysés. Ces résultats, surprenants, sont interprétés par
les auteurs comme un retard au diagnostic chez les femmes traitées, ce qui serait potentielle-
ment lié à une augmentation de la densité mammaire mammographique rendant le diagnos-
tic précoce plus difficile.
Récemment, l’étude WHI a publié les résultats concernant le THS estrogénique seul où
aucune augmentation de risque de cancer du sein n’a été observée [7].
Une méta-analyse sur données individuelles, publiée en 1997, avait largement contri-
bué à déterminer le lien entre l’utilisation d’un THS et risque de cancer du sein [ 8 ]. Cin-
quante-deux études avaient ainsi été réunies et avaient permis d’estimer un risque global
portant sur plus de 52 000 femmes présentant un cancer du sein et plus de 100 000 femmes
témoins. Les femmes utilisant un traitement depuis plus de 5 ans au moment du diag n o s t i c

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de cancer du sein, ou l’ayant arrêté depuis moins de 5 ans, avaient une augmentation de
risque d’environ 30 % par rapport aux femmes n’ayant jamais utilisé ce type de traite-
ment. Les résultats des deux essais randomisés sont donc tout à fait concordants avec ce
résultat.
Évolution de l’âge à la première grossesse menée à terme
L’âge tardif de la première grossesse est un facteur de risque reconnu de cancer du sein.
Classiquement, le risque est plus élevé chez les femmes qui n’ont jamais eu de grossesse
menée à terme. Par ailleurs, le risque s’accroît avec l’âge à la première grossesse. Ainsi les
faibles risques sont représentés par les femmes ayant eu une grossesse menée à terme avant
20 ans tandis que les plus hauts risques (risque relatif multiplié par 2 à 4) sont représentés par
les femmes ayant eu leur première grossesse après 30 ans. L’âge de la première grossesse
menée à terme a considérablement augmenté. Les données du dernier recensement national
montrent un âge moyen de la première grossesse menée à terme à 28 ans.
Cependant cette augmentation aurait tendance à nettement diminuer. En effet, les données
du réseau sentinelle Audipog [9] sont plus rassurantes. Ce réseau avait mis en évidence cette
évolution démographique en observant que la proportion de primipares ayant moins de 25 ans
n’avait fait que diminuer de 1994 à 1999, passant de 35 à 21 % des femmes qui accouchent.
Une nette remontée de cette proportion semble amorcée depuis l’an 2000 : 25 % en 2000 et
27 % en 2001.
Indirectement, si l’on suppose que l’accès large aux différentes méthodes contraceptives et
notamment la CO, méthode la plus largement utilisée chez les femmes jeunes, contribue à
retarder l’âge à la première grossesse menée à terme, alors une partie de l’augmentation de
l’incidence du cancer du sein pourrait être expliquée.
Effet combiné de plusieurs facteurs thérapeutiques ex o g è n e s:
CO et THS
La question qui nous inté-
resse, plus directement ici, est
de savoir si l’utilisation
cumulée de thérapeutiques
hormonales au cours de la vie
pourrait contribuer à expli-
quer cette augmentation d’in-
cidence considérable du can-
cer du sein en 20 ans.
Plusieurs études ont analysé
séparément ces deux risques
[ 1 0 - 1 6 ], très peu ont exploré
leurs effets combinés. Tr o i s
Figure 1. Risque relatif lié à l’utilisation d’une CO et d’un THS
d’après l’étude de Brinton et al., 1998.

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études seulement ont calculé des effets durées et montrent des résultats discordants [ 1 4 - 1 6 ]. Les
résultats de l’étude la plus ancienne [ 1 4 ] sont résumés sur la figure 1. Ils montrent que l’augmen-
tation de risque ne concerne que le petit sous-groupe de femmes ayant utilisé une CO pendant plus
de 10 ans et un THS pendant plus de 3 ans (RR : 3,19 ; IC9 5 %: 1,4-7,4). Ce risque n’est estimé
que sur 25 femmes âgées de moins de 55 ans. L’étude de Giske Ursin publiée en 2002 n’a pas
observé de différence de risque lié à l’utilisation d’un THS dans les sous-groupes de femmes pré-
sentant des facteurs de risque potentiels spécifiques et notamment les anciennes utilisatrices de CO
[ 1 5 ]. Ainsi, le risque de cancer du sein lié à l’utilisation d’un THS combiné estroprogestatif pen-
dant 5 ans est identique pour les femmes ayant ou n’ayant pas utilisé antérieurement une contra-
ception orale (RR : 1,32 ; IC9 5 % : 1,03-1,70) et 1,20 (1,00-1,44) respectivement. Enfin, l’étude
de Sandra Norman [ 1 6 ], la plus récente, a montré, au contraire, une augmentation de risque liée au
THS combiné plus importante chez les femmes n’ayant jamais utilisé de CO (odds ratio par année
d’utilisation 1,05 (1,01-1,10) que chez les femmes ayant utilisé une CO (odds ratio : 1,00 ;
IC 95 % : 0,97-1,03) par année d’utilisation (interaction p = 0,021).
Ces données discordantes ne permettent donc pas de répondre clairement à la question
posée [ 1 7 ]. Le nombre de femmes dans ces études ayant utilisé longtemps à la fois la contra-
ception orale puis un traitement hormonal substitutif, reste encore assez réduit. D’autres études
à large échelle sont donc nécessaires pour répondre à la question.
Par ailleurs peu d’études analysent ces effets en tenant compte du moment de prise des diff é r e n t s
traitements avec une méthode statistique appropriée permettant la prise en compte de la dépendance
temporelle. Si l’hypothèse d’un effet de la contraception orale disparaissant après 10 ans d’arrêt d’u-
tilisation est correcte, ces données sont fondamentales à prendre en compte dans l’analyse des eff e t s
du THS chez les femmes ménopausées et des effets combinés en général. Le fait de ne pas avoir de
période assez longue sans traitement hormonal entre la fin de la contraception orale et le début du
THS serait alors potentiellement une situation à haut risque de cancer du sein.
Conclusion
Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. Les facteurs hormonaux représentent
une part importante des facteurs de risque de cancer du sein. L’ e ffet de l’augmentation de
l’âge à la première grossesse pourrait potentiellement contribuer à expliquer l’augmentation
de l’incidence du cancer du sein. En ce qui concerne les thérapeutiques hormonales exogè-
nes, que ce soit la CO ou le THS, les résultats semblent moins clairs et notamment l’effet com-
biné de ces deux traitements. Des études restent nécessaires pour tenter d’expliquer la part
potentielle respective de ces thérapeutiques dans l’augmentation de l’incidence du cancer du
sein en France depuis 20 ans.
Références bibliographiques
[1] Trétarre B. Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à 2000. Sein Rapport INVS
2004:99-105.
[2] Collaborative group on Hormonal Factors in breast cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative