CRPC et métastases osseuses DR Christophe MASSARD La cancérologie dans la vraie vie DU de Carcinologie Clinique, Jeudi 11 Juin 2015 Disclosure • Participation to advisory boards, speaker or investigator for: Amgen, Astellas, Astra Zeneca, Bayer, Celgene, Genentech, Ipsen, Jansen, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis Advanced prostate cancer: Natural history (in the 2000s) Local Treatment PSA relapse (ADT) Castrate-resistant, M0 Docetaxel Zoledronate ADT Metastatic Hormone-Sensitive prostate cancer Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (CRPC) Cas clinique • Patient de 54 ans, sans ATCD • Diagnostic d’un cancer de la prostate d’emblée métastatique – – – – PSA=25 ADK Gleason 8 Métastases ganglionnaire Pas de métastases OS Que proposez vous? A- Un blocage androgénique complet (castration + anti-androgène périphérique) B- Un blocage simple (castration + AA pdt 3 semaines) C- Une hormonothérapie différée lorsque les symptômes apparaitront D- Une chimiothérapie par docetaxel Formes métastatiques: Blocage simple ou complet? • Blocage androgénique complet (BAC) = Castration + anti-androgène périphérique • Pas de bénéfice au blocage androgénique complet: – Essai Flutamide du NCI, n= 1387 (Eisenberger, N Engl J Med 1998, 339: 1036-42) – 2 méta-analyses (Lancet 1995, 346, 265-9 et Urology 1997, 49, 71-8) Cas clinique • Sous agoniste LHRH • Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient indétectable • Le PSA reste indosable pendant 12 mois puis remonte doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40 ng/ml 40 mois après le début de l’hormonothérapie • Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses • CAT? General recommendations in CRPC • • • • Check serum Testosterone (should be < 0,50 ng/mL) Imaging check up (bone scan + CT scan) Continue castration If prescribed, stop a androgen receptor antagonist (« Withdrawal syndrome ») • Treat symptoms (bone RXT, TURP, anemia, etc) • Discuss a new line of anti-cancer treatment Old Paradigm • “Prostate cancer is chemo-resistant.” • “Prostate cancer is hormone-sensitive for about 2 years, and when progression occurs while on hormones, this defines hormonerefractory prostate cancer (HRPC).” • “When hormone-refractory status is reached, survival is about 1 year.” • “bone mets are not an issue.” … Good news from the last 5 years! A new paradigm in CRPC • “Prostate cancer is chemo-resistant.” • “Prostate cancer is hormone-sensitive for about 2 years… when progression occurs while on hormones, this defines hormonerefractory prostate cancer (HRPC).” • “When hormone-refractory status is reached, survival is about 1 year.” • “bone mets are not an issue.” Cas clinique: quels examens? • Aucun • PSA seul • Scanner thoracoabdominopelvien • Scintigraphie os • IRM Castrate Resistant Prostate Cancer Bone metastases; Evaluation?? Osteolytic and osteoblastic bone metastases: presence of osteoclasts irrespective of radiology Osteolysis Osteoblastosis PC Osteolysis1 Black arrows = osteoclasts Osteoblastosis2 1. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–1664 2. Amgen, data on file Examens de référence pour le diagnostic et l’attitude thérapeutique Radiographies standard: peu sensible Scanner: plus sensible Scintigraphie: corps entier IRM: examen de référence, analyse morphologique fine et dépistage précoce Biopsie osseuse Pet scan: moins utile Cas clinique: quels examens? • Aucun • PSA seul • Scanner thoracoabdominopelvien • Scintigraphie os • IRM • Autres? Bone metastases from prostate cancer Radiological screening Experience in ENTHUSE M0 2577 pts, with 32% des pts screen failure because M1 • 60 patients - high risk : – New diagnostic PCa with a Gleason Score ≥ 8 and PSA ≥ 20 ng/ml – PSA rise hormone naïve or resistant with a PSADT <12 months • Tc-99m bone scan and AS-MRI, blinded review • All the Tc-99m positive (fixing) areas were considered for additional X-ray investigations. • « Best valuable comparator » that is a review of all available data, including clinical and imaging, at 6 months Lecouvet et al. J Clin Oncol.;25:3281-7, 2007 Courtesy B Tombal MRI increases the detection rate of bone metastases BS + targeted X-rays MRIas Normal/ benign Equivocal Normal/benign 13 9 Equivocal 3 Metastatic 7 8 26 41 Total 23 17 26 66 Metastatic Total 22 3 No false negative 47% of patients with equivocal BS/RX have metastases 30% of patients with negative BS have metastases Stage re-categorization and impact on therapy for 20% of the patients Courtesy B Tombal WBMRI = BS. + CT Images provided by B.Tombal & F.Lecouvet , Clinique Universitaires Saint-Luc, Belgium Images provided by B.Tombal & F.Lecouvet , Clinique Universitaires Saint-Luc, Belgium TEP choline and lymph nodes mets in CRPC M0 TEP choline and local relapse in CRPC M0 TEP choline and bone and LN mets in CRPC M0 Cas clinique • Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient indétectable • Le PSA reste indosable pendant 24 mois puis remonte doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40 ng/ml 40 mois après le début de l’hormonothérapie • Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses • Nouveau bilan (Scanner + Scinti os) qui retrouve des localisations osseuses isolées • Que faire? Que proposez vous? A- Dosage de la testostéronémie B- Introduction d’un anti-androgène périph. C- Introduction d’un œstrogène D- Un essai thérapeutique évaluant une nouvelle hormonothérapie (TAK 700, etc) E- Une chimiothérapie comportant le docetaxel F- Un bisphosphonate ou un inhibiteur de RANK-L Androgen Receptor is a key driver in mCRPC Localized PC CRPC Androgen Receptor is a key driver in mCRPC GGG Que proposez vous? A- Dosage de la testostéronémie B- Introduction d’un anti-androgène périph. C- Introduction d’un œstrogène D- Un essai thérapeutique évaluant une nouvelle hormonothérapie (MDV 3100, TAK 700, etc) E- Une chimiothérapie comportant le docetaxel F- Un bisphosphonate ou un inhibiteur de RANK-L Androgen Receptor is a key driver in mCRPC CYP17 inh CYP17 inh ODM201 ARN509 • Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée et permet une baisse du PSA. Une nouvelle progression survient 4 mois après, associée à l’apparition de douleurs.Vous proposez: A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie B- Une chimiothérapie par docetaxel C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine D- Une chimiothérapie par mitoxantrone E- Une irradiation métabolique • Staff multidisciplinaire Curative ??? Analgesie Chirurgie Radiotherapie Anesthesie Oncologie Palliative ??? Traitements antalgiques médicamenteux • • • • Antalgiques selon l’échelle OMS AINS Corticoïdes Anti épileptiques Docetaxel based chemotherapy in CRPC: Overall Survival TAX 327 Median OS: 18.9 months vs. 16.5 months HR: 0.76 (0.62-0.94) Tannock IF, et al: NEJM 351:1502-12, 2004 SWOG 9916 Median OS: 17.5 months vs. 15.6 months HR: 0.80 (0.67-0.97) Petrylak DP, et al: NEJM 351:1513-20, 2004 • Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée et permet une baisse du PSA. Une nouvelle progression survient 4 mois après, associée à l’apparition de douleurs.Vous proposez: A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie B- Une chimiothérapie par docetaxel C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine D- Une chimiothérapie par mitoxantrone E- Une irradiation métabolique The “vicious circle” of bone metastases Prostate cancer cells TNF-α, PTHrP, etc) RANKL Cytokines and Growth Factors (ET-1, IL-6, IL-8, Direct effects on tumor? Growth Factors (TGF-β, IGFs, FGFs, PDGFs, BMPs) Osteoclast Ca2+ Bone Resorption RANKL RANK Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-64. Bone Zoledronate: Time to Skeletal Related Event over 5 Months delay Median, days P value 488 Zoledronate ® 4 mg 488 0.009 ZOMETA .009 321 Placebo Placebo 321 Zol 4 mg Placebo 214 298 149 128 97 78 70 44 47 32 35 20 3 3 Saad et al. JNCI 2004; 96:879 Prostate SRE Phase III Study Design Key Inclusion Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks (N = 1912) Castration resistant prostate cancer and bone metastases Supplemental Calcium and Vitamin D Key Exclusion Current or prior intravenous bisphosphonate administration Zoledronic acid 4 mg IV* and Placebo SC every 4 weeks (N = 1910) Primary Endpoint Time to first on-study SRE (non-inferiority) Secondary Endpoints Time to first onstudy SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) n= 1901 patients *IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label) Proportion of Subjects Without SRE Denosumab: Time to First SRE in patients with established bone metastases HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P = 0.0002 (Non-inferiority) P = 0.008 (Superiority) 1.00 18% Risk Reduction 0.75 0.50 KM Estimate of Median Months 0.25 Denosumab Zoledronic acid 20.7 17.1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Study Month Subjects at risk: Zoledronic Acid 951 733 544 407 299 207 140 93 64 47 Denosumab 950 758 582 472 361 259 168 115 70 39 Fizazi et al. Lancet 2011; 377: 811-822 Bone-targeted agents: Are they worth using? • • • • Morbidity reduced Prevention vs treatment Overall good tolerance Cheaper than most new cancer drugs • No demonstrated role on survival • ONJ (1-2%), hypocalcemia • Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée et permet une baisse du PSA. Une nouvelle progression survient 4 mois après, associée à l’apparition de douleurs.Vous proposez: A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie B- Une chimiothérapie par docetaxel C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine D- Une chimiothérapie par mitoxantrone E- Une irradiation métabolique ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer): Radium-223 (Alpharadin) phase III in mCRPC • Confirmed symptomatic CRPC • ≥ 2 bone metastases • No known visceral metastases • Postdocetaxel or unfit for docetaxel n=921 R A N D O M I S E D 2: 1 Radium-223 (50 kBq/kg) Hazard ratio 0.695 95% CI [0.581-0.832] P=0.00007 100 80 Radium-223 Median OS 14.9 mo 60 % Placebo (saline) 40 Placebo Median OS 11.3 mo 20 00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 N = 922 Parker C, ASCO 2012 Parker C et al. N Engl J Med 2013 ALSYMPCA trial PSA reduction 16% 6% <0.001 Parker et al NEJM 2013 • Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée et permet une baisse du PSA. Une nouvelle progression survient 4 mois après, associée à l’apparition de douleurs.Vous proposez: A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie B- Une chimiothérapie par docetaxel C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine D- Une chimiothérapie par mitoxantrone E- Une irradiation métabolique F: Autres? Evolution en 2014-2015? … Sipuleucel-T Local Treatment CYP17 inhibitor* Enzalutamide PSA relapse (ADT) Castrate-resistant, M0 Docetaxel Cabazitaxel Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer ADT Metastatic Hormone-Sensitive prostate cancer Denosumab Alpharadin Zoledronate Dr Albiges Cas clinique • Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient indétectable • Le PSA reste indosable pendant 24 mois puis remonte doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40 ng/ml 40 mois après le début de l’hormonothérapie • Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses • Nouveau bilan (Scanner + Scinti os) qui retrouve des localisations osseuses isolées • Début d’une chimiothérapie par Taxotere associée au denozumab Cas clinique • Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient indétectable • Le PSA reste indosable pendant 24 mois puis remonte doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40 ng/ml 40 mois après le début de l’hormonothérapie • Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses • Nouveau bilan (Scanner + Scinti os) qui retrouve des localisations osseuses isolées • Et violentes douleurs dorsales, avec un Tassement vertébral D6 sans risque médullaire… Tumor reduction required? • Oncologic considerations: • Single or oligo-/ stable metastases • Life expectancy • Local risk if progression (pathological fracture, compression) • Extension to the surrounding soft tissus Pain specialists Surgeons Multidisciplinary staff Radiotherapists Interventional radiologist Oncologists Radiothérapie • Action antalgique rapide : action anti inflammatoire, destruction des macrophages qui secrètent prostaglandines. • Action anti tumorale • Reossification: 65 à 85% des cas, maximale à 3 mois • - Choix du fractionnement en fonction: De l’esperance de vie De l’évolution de la maladie Des préférences du patient Facilité de déplacement/pb techniques Radiologie Interventionnelle et métastases osseuses Cryothérapie ??? Osteosynthèse ??? Cimentoplastie ??? Association de traitements ??? Radiofréquence? Embolisation artérielle??? Enrichissement arsenal thérapeutique - antalgique (alternative/ complément RxTh) - consolidation - carcinologique (pose thérapeutique, amélioration survie?) Métastase osseuse Curative Ablation thermique Palliative Consolidation nécessaire Consolidation inutile +/- cimentoplastie (os « porteur ») cimentoplastie Si envahissement partie molle: ablation thermique Risque: OK Aucun risque!!! Si corticale OK: cimentoplastie Cimentoplastie • Injection percutanée de methylmethacrylate dans os • Anesthésie locale et perfusion Remifentanil (anesthésie générale) • Guidage scopique ou scannographique Indications cimentoplastie métastases osseuses • Antalgique +++ • Consolidation !!! Profil Face Indications cimentoplastie métastases osseuses • Antalgique +++ • Consolidation !!! Cotyloïdoplastie Après 4 cycles de Taxotere • Le PSA reste stable à 40 ng/ml • Une nouvelle scintigraphie osseuse est réalisée qui est identique à la précédente • Il existe toujours des douleurs osseuses modérées bien calmées par le tramadol • Le taxotere est dans l’ensemble bien toléré Question à la RCP: - Faut-il arrêter la chimiothérapie ? - Si Oui, Faut-il instituer un traitement de seconde ligne ? - Et si Oui, lequel? Le « post-chemotherapy early PSA rise » Def: Augmentation du PSA sérique au cours des premières semaines de chimiothérapie chez certains répondeurs Incidence: 20% des répondeurs! 250 Disease free survival 1,0 p = 0.001 0,8 200 0,6 No surge (n=33 pts) 150 Surge (n=8 pts) 0,4 Progression (n=11 pts) 0,2 100 0,0 Months 6 0 12 18 24 30 50 At risk 0 33 8 11 8 4 1 2 1 1 1 Thuret, Ann Oncol 2008, 19: 1308-11 Après 6…9 cycles • Réponse symptomatique • Baisse du PSA • Mais reprise des douleurs, augmentation du PSA et aggravation des douleurs dans les 3 mois après la dernière cure • QUE FAIRE? Que Faire? • Abiraterone • Taxotere • Cabazitaxel • Essai clinique • Soins palliatifs • Appel le Pr Fizazi… Que Faire…et comment choisir? • Abiraterone • enzalutamide • Taxotere • Cabazitaxel • Essai clinique • Soins palliatifs • Autres • AGE? • GLEASON? • Hormonosensibilité? Chimiosensibilité? • Métastases viscérales (bilan imagerie)? • Autres? The cornucopia of new drugs for CRPC in the future • Endocrine agents – CYP inh – Enzalutamide • Immunotherapy – Sipuleucel-T • Chemotherapy – Cabazitaxel • Bone-targeting agents – Denosumab – Alpharadin The cornucopia of new drugs for CRPC in the future • Endocrine agents – ODM 201 (ESMO 12) – ARN 509 (ASCO 12) – Orteronel • Immunotherapy – Ipilimumab 2013?) – Prostvac – Tasquinimod • Bone-targeting agents – Cabozantinib (ASCO 12) – Dasatinib (2013?) • HSP-targeting drugs – OGX 011, OGX 427 Blocking Kinase Signaling by Cabozantinib CYP17 Inhibitors Cabozantinib Omlin, Pezaro & de Bono Inhibits VEGFR, MET, RET, AXL, KIT, FLT3 Soft tissue • 68% demonstrated bone scan response • 67% experienced pain reduction • 72% showed soft tissue disease regression • Variable PSA changes MR Smith et al. ASCO 2012 (Abstract #4513) • Dose reduction rate: 84% Bone Large phase III trial ongoing COMET-1 MR Smith et al. ASCO 2012 (Abstract #4513) H Scher et al, ASCO 2013 (Abstract #5026) CRPC and cabozantinib Pt 4 C1 C6 CRPC and cabozantinib Pt 4 C1 Pt 22 C6 CRPC and cabozantinib 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Conclusion • Changement dans la prise en charge des cancers de la prostate avancé • Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE • METASTASES OSSEUSES – Fort impact sur la qualité de vie – Risque important de complication – Traitement spécifique oncologique et spécifiques (biphosphonates, corticoïdes…) GGG GGG 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728293031 GGG 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728293031 CRPC post docetaxel trated with Ipilimumab+RTE Remerciements Dr VOISN-SALTIEL Dr LAURENT Dr Dr DESCHAMPSBLANCHARD Dr Dr MISSENARD BRUGIRARD RCP METASTASES OSSEUSES Thank you… Thank you…and discussion Service GARD Gustave Roussy Thank you…