Castrate Resistant Prostate Cancer

CRPC et métastases osseuses
DR Christophe MASSARD
La cancérologie dans la vraie vie
DU de Carcinologie Clinique, Jeudi 11 Juin 2015
Disclosure
• Participation to advisory boards, speaker or
investigator for:
Amgen, Astellas, Astra Zeneca, Bayer,
Celgene, Genentech, Ipsen, Jansen, Lilly,
Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis
Advanced prostate cancer:
Natural history (in the 2000s)
Local Treatment
PSA relapse (ADT)
Castrate-resistant, M0
Docetaxel
Zoledronate
ADT
Metastatic Hormone-Sensitive
prostate cancer
Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer
(CRPC)
Cas clinique
• Patient de 54 ans, sans ATCD
• Diagnostic d’un cancer de la prostate d’emblée
métastatique
–
–
–
–
PSA=25
ADK Gleason 8
Métastases ganglionnaire
Pas de métastases OS
Que proposez vous?
A- Un blocage androgénique complet (castration +
anti-androgène périphérique)
B- Un blocage simple (castration + AA pdt 3 semaines)
C- Une hormonothérapie différée lorsque les
symptômes apparaitront
D- Une chimiothérapie par docetaxel
Formes métastatiques:
Blocage simple ou complet?
• Blocage androgénique complet (BAC) =
Castration + anti-androgène périphérique
• Pas de bénéfice au blocage androgénique
complet:
– Essai Flutamide du NCI, n= 1387
(Eisenberger,
N Engl J Med 1998, 339: 1036-42)
– 2 méta-analyses (Lancet 1995, 346, 265-9 et Urology
1997, 49, 71-8)
Cas clinique
• Sous agoniste LHRH
• Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient
indétectable
• Le PSA reste indosable pendant 12 mois puis
remonte doucement pour atteindre à nouveau un
taux de 40 ng/ml 40 mois après le début de
l’hormonothérapie
• Le patient se plaint alors de vagues douleurs
osseuses
• CAT?
General recommendations in CRPC
•
•
•
•
Check serum Testosterone (should be < 0,50 ng/mL)
Imaging check up (bone scan + CT scan)
Continue castration
If prescribed, stop a androgen receptor
antagonist (« Withdrawal syndrome »)
• Treat symptoms (bone RXT, TURP, anemia, etc)
• Discuss a new line of anti-cancer treatment
Old Paradigm
• “Prostate cancer is chemo-resistant.”
• “Prostate cancer is hormone-sensitive for
about 2 years, and when progression occurs
while on hormones, this defines hormonerefractory prostate cancer (HRPC).”
• “When hormone-refractory status is
reached, survival is about 1 year.”
• “bone mets are not an issue.”
… Good news from the last 5 years!
A new paradigm in CRPC
• “Prostate cancer is chemo-resistant.”
• “Prostate cancer is hormone-sensitive for
about 2 years… when progression occurs
while on hormones, this defines hormonerefractory prostate cancer (HRPC).”
• “When hormone-refractory status is
reached, survival is about 1 year.”
• “bone mets are not an issue.”
Cas clinique: quels examens?
• Aucun
• PSA seul
• Scanner thoracoabdominopelvien
• Scintigraphie os
• IRM
Castrate Resistant Prostate Cancer
Bone metastases; Evaluation??
Osteolytic and osteoblastic bone metastases:
presence of osteoclasts irrespective of radiology
Osteolysis
Osteoblastosis
PC
Osteolysis1
Black arrows = osteoclasts
Osteoblastosis2
1. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–1664
2. Amgen, data on file
Examens de référence pour le diagnostic et l’attitude
thérapeutique
Radiographies standard: peu sensible
Scanner: plus sensible
Scintigraphie: corps entier
IRM: examen de référence, analyse morphologique
fine et dépistage précoce
Biopsie osseuse
Pet scan: moins utile
Cas clinique: quels examens?
• Aucun
• PSA seul
• Scanner thoracoabdominopelvien
• Scintigraphie os
• IRM
• Autres?
Bone metastases
from prostate cancer
Radiological screening
Experience in ENTHUSE M0
2577 pts, with 32% des pts screen
failure because M1
• 60 patients - high risk :
– New diagnostic PCa with a Gleason
Score ≥ 8 and PSA ≥ 20 ng/ml
– PSA rise hormone naïve or resistant
with a PSADT <12 months
• Tc-99m bone scan and AS-MRI, blinded
review
• All the Tc-99m positive (fixing) areas
were considered for additional X-ray
investigations.
• « Best valuable comparator » that is a
review of all available data, including
clinical and imaging, at 6 months
Lecouvet et al. J Clin Oncol.;25:3281-7, 2007
Courtesy B Tombal
MRI increases the detection rate of bone metastases
BS + targeted X-rays




MRIas
Normal/
benign
Equivocal
Normal/benign
13
9
Equivocal
3
Metastatic
7
8
26
41
Total
23
17
26
66
Metastatic
Total
22
3
No false negative
47% of patients with equivocal BS/RX have metastases
30% of patients with negative BS have metastases
Stage re-categorization and impact on therapy for 20% of the patients
Courtesy B Tombal
WBMRI = BS. + CT
Images provided by B.Tombal & F.Lecouvet , Clinique Universitaires Saint-Luc, Belgium
Images provided by B.Tombal & F.Lecouvet , Clinique Universitaires Saint-Luc, Belgium
TEP choline and lymph nodes mets in CRPC M0
TEP choline and local relapse in CRPC M0
TEP choline and bone and LN mets in CRPC M0
Cas clinique
• Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient
indétectable
• Le PSA reste indosable pendant 24 mois puis remonte
doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40
ng/ml 40 mois après le début de l’hormonothérapie
• Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses
• Nouveau bilan (Scanner + Scinti os) qui retrouve des
localisations osseuses isolées
• Que faire?
Que proposez vous?
A- Dosage de la testostéronémie
B- Introduction d’un anti-androgène périph.
C- Introduction d’un œstrogène
D- Un essai thérapeutique évaluant une nouvelle
hormonothérapie (TAK 700, etc)
E- Une chimiothérapie comportant le docetaxel
F- Un bisphosphonate ou un inhibiteur de RANK-L
Androgen Receptor is a key driver in mCRPC
Localized PC
CRPC
Androgen Receptor is a key driver in mCRPC
GGG
Que proposez vous?
A- Dosage de la testostéronémie
B- Introduction d’un anti-androgène périph.
C- Introduction d’un œstrogène
D- Un essai thérapeutique évaluant une nouvelle
hormonothérapie (MDV 3100, TAK 700, etc)
E- Une chimiothérapie comportant le docetaxel
F- Un bisphosphonate ou un inhibiteur de RANK-L
Androgen Receptor is a key driver in mCRPC
CYP17 inh
CYP17 inh
ODM201
ARN509
• Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée
et permet une baisse du PSA. Une nouvelle
progression survient 4 mois après, associée à
l’apparition de douleurs.Vous proposez:
A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie
B- Une chimiothérapie par docetaxel
C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine
D- Une chimiothérapie par mitoxantrone
E- Une irradiation métabolique
•
Staff multidisciplinaire
Curative ???
Analgesie
Chirurgie
Radiotherapie
Anesthesie
Oncologie
Palliative ???
Traitements antalgiques médicamenteux
•
•
•
•
Antalgiques selon l’échelle OMS
AINS
Corticoïdes
Anti épileptiques
Docetaxel based chemotherapy in CRPC:
Overall Survival
TAX 327
Median OS: 18.9 months vs. 16.5 months
HR: 0.76 (0.62-0.94)
Tannock IF, et al: NEJM 351:1502-12, 2004
SWOG 9916
Median OS: 17.5 months vs. 15.6 months
HR: 0.80 (0.67-0.97)
Petrylak DP, et al: NEJM 351:1513-20, 2004
• Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée
et permet une baisse du PSA. Une nouvelle
progression survient 4 mois après, associée à
l’apparition de douleurs.Vous proposez:
A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie
B- Une chimiothérapie par docetaxel
C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine
D- Une chimiothérapie par mitoxantrone
E- Une irradiation métabolique
The “vicious circle”
of bone metastases
Prostate cancer
cells
TNF-α, PTHrP, etc)
RANKL
Cytokines and Growth
Factors (ET-1, IL-6, IL-8,
Direct effects
on tumor?
Growth Factors
(TGF-β, IGFs, FGFs,
PDGFs, BMPs)
Osteoclast
Ca2+
Bone
Resorption
RANKL
RANK
Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-64.
Bone
Zoledronate: Time to Skeletal Related Event
over 5 Months delay
Median, days P value
488
Zoledronate
® 4 mg 488
0.009
ZOMETA
.009
321
Placebo
Placebo
321
Zol 4 mg
Placebo
214
298
149
128
97
78
70
44
47
32
35
20
3
3
Saad et al. JNCI 2004; 96:879
Prostate SRE Phase III Study Design
Key Inclusion
Denosumab 120 mg SC and
Placebo IV* every 4 weeks
(N = 1912)
 Castration resistant
prostate cancer and
bone metastases
Supplemental Calcium and Vitamin D
Key Exclusion
 Current or prior
intravenous
bisphosphonate
administration
Zoledronic acid 4 mg IV* and
Placebo SC every 4 weeks
(N = 1910)
Primary
Endpoint
 Time to first
on-study SRE
(non-inferiority)
Secondary
Endpoints
 Time to first onstudy SRE
(superiority)
 Time to first and
subsequent on-study
SRE (superiority)
n= 1901 patients
*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label)
Proportion of Subjects Without SRE
Denosumab: Time to First SRE in patients
with established bone metastases
HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95)
P = 0.0002 (Non-inferiority)
P = 0.008 (Superiority)
1.00
18% Risk Reduction
0.75
0.50
KM Estimate of
Median Months
0.25
Denosumab
Zoledronic acid
20.7
17.1
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Study Month
Subjects at risk:
Zoledronic Acid
951
733
544
407
299
207
140
93
64
47
Denosumab
950
758
582
472
361
259
168
115
70
39
Fizazi et al. Lancet 2011; 377: 811-822
Bone-targeted agents:
Are they worth using?
•
•
•
•
Morbidity reduced
Prevention vs treatment
Overall good tolerance
Cheaper than most new
cancer drugs
• No demonstrated role
on survival
• ONJ (1-2%),
hypocalcemia
• Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée
et permet une baisse du PSA. Une nouvelle
progression survient 4 mois après, associée à
l’apparition de douleurs.Vous proposez:
A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie
B- Une chimiothérapie par docetaxel
C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine
D- Une chimiothérapie par mitoxantrone
E- Une irradiation métabolique
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer):
Radium-223 (Alpharadin) phase III in mCRPC
• Confirmed
symptomatic
CRPC
• ≥ 2 bone
metastases
• No known
visceral
metastases
• Postdocetaxel or
unfit for
docetaxel
n=921
R
A
N
D
O
M
I
S
E
D
2:
1
Radium-223 (50
kBq/kg)
Hazard ratio 0.695
95% CI [0.581-0.832]
P=0.00007
100
80
Radium-223
Median OS 14.9 mo
60
%
Placebo (saline)
40
Placebo
Median OS 11.3 mo
20
00
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
N = 922
Parker C, ASCO 2012
Parker C et al. N Engl J Med 2013
ALSYMPCA trial
PSA reduction
16%
6%
<0.001
Parker et al NEJM 2013
• Une deuxième ligne d’hormonothérapie est débutée
et permet une baisse du PSA. Une nouvelle
progression survient 4 mois après, associée à
l’apparition de douleurs.Vous proposez:
A- Une nouvelle ligne d’hormonothérapie
B- Une chimiothérapie par docetaxel
C- Une chimiothérapie par docetaxel-estramustine
D- Une chimiothérapie par mitoxantrone
E- Une irradiation métabolique
F: Autres?
Evolution en 2014-2015? …
Sipuleucel-T
Local Treatment
CYP17 inhibitor*
Enzalutamide
PSA relapse (ADT)
Castrate-resistant, M0
Docetaxel
Cabazitaxel
Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer
ADT
Metastatic Hormone-Sensitive
prostate cancer
Denosumab
Alpharadin
Zoledronate
Dr Albiges
Cas clinique
• Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient
indétectable
• Le PSA reste indosable pendant 24 mois puis remonte
doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40
ng/ml 40 mois après le début de l’hormonothérapie
• Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses
• Nouveau bilan (Scanner + Scinti os) qui retrouve des
localisations osseuses isolées
• Début d’une chimiothérapie par Taxotere associée au
denozumab
Cas clinique
• Très bonne réponse avec chute du PSA qui devient
indétectable
• Le PSA reste indosable pendant 24 mois puis remonte
doucement pour atteindre à nouveau un taux de 40 ng/ml 40
mois après le début de l’hormonothérapie
• Le patient se plaint alors de vagues douleurs osseuses
• Nouveau bilan (Scanner + Scinti os) qui retrouve des
localisations osseuses isolées
• Et violentes douleurs dorsales, avec un Tassement
vertébral D6 sans risque médullaire…
Tumor reduction required?
• Oncologic considerations:
• Single or oligo-/ stable metastases
• Life expectancy
• Local risk if progression (pathological fracture, compression)
• Extension to the surrounding soft tissus
Pain specialists
Surgeons
Multidisciplinary
staff
Radiotherapists
Interventional
radiologist
Oncologists
Radiothérapie
• Action antalgique rapide : action anti inflammatoire,
destruction des macrophages qui secrètent prostaglandines.
• Action anti tumorale
• Reossification: 65 à 85% des cas, maximale à 3 mois
•
-
Choix du fractionnement en fonction:
De l’esperance de vie
De l’évolution de la maladie
Des préférences du patient
Facilité de déplacement/pb techniques
Radiologie Interventionnelle et métastases osseuses
Cryothérapie
???
Osteosynthèse
???
Cimentoplastie
???
Association de
traitements ???
Radiofréquence?
Embolisation
artérielle???
Enrichissement arsenal thérapeutique
- antalgique (alternative/ complément RxTh)
- consolidation
- carcinologique (pose thérapeutique,
amélioration survie?)
Métastase osseuse
Curative
Ablation thermique
Palliative
Consolidation
nécessaire
Consolidation
inutile
+/- cimentoplastie
(os « porteur »)
cimentoplastie
Si envahissement partie molle: ablation
thermique
Risque: OK
Aucun risque!!!
Si corticale OK:
cimentoplastie
Cimentoplastie
• Injection percutanée de methylmethacrylate dans os
• Anesthésie locale et perfusion Remifentanil (anesthésie générale)
• Guidage scopique ou scannographique
Indications cimentoplastie métastases osseuses
• Antalgique +++
• Consolidation !!!
Profil
Face
Indications cimentoplastie métastases osseuses
• Antalgique +++
• Consolidation !!!
Cotyloïdoplastie
Après 4 cycles de Taxotere
• Le PSA reste stable à 40 ng/ml
• Une nouvelle scintigraphie osseuse est réalisée
qui est identique à la précédente
• Il existe toujours des douleurs osseuses modérées
bien calmées par le tramadol
• Le taxotere est dans l’ensemble bien toléré
Question à la RCP:
- Faut-il arrêter la chimiothérapie ?
- Si Oui, Faut-il instituer un traitement de seconde ligne ?
- Et si Oui, lequel?
Le « post-chemotherapy early PSA rise »
Def: Augmentation du PSA sérique au cours des premières semaines de chimiothérapie
chez certains répondeurs
Incidence: 20% des répondeurs!
250
Disease free survival
1,0
p = 0.001
0,8
200
0,6
No surge (n=33 pts)
150
Surge (n=8 pts)
0,4
Progression (n=11 pts)
0,2
100
0,0
Months
6
0
12
18
24
30
50
At risk
0
33
8
11
8
4
1
2
1
1
1
Thuret, Ann Oncol 2008, 19: 1308-11
Après 6…9 cycles
• Réponse symptomatique
• Baisse du PSA
• Mais reprise des douleurs, augmentation du
PSA et aggravation des douleurs dans les 3
mois après la dernière cure
• QUE FAIRE?
Que Faire?
• Abiraterone
• Taxotere
• Cabazitaxel
• Essai clinique
• Soins palliatifs
• Appel le Pr Fizazi…
Que Faire…et comment choisir?
• Abiraterone
• enzalutamide
• Taxotere
• Cabazitaxel
• Essai clinique
• Soins palliatifs
• Autres
• AGE?
• GLEASON?
• Hormonosensibilité?
Chimiosensibilité?
• Métastases viscérales (bilan
imagerie)?
• Autres?
The cornucopia of new drugs
for CRPC in the future
• Endocrine agents
– CYP inh
– Enzalutamide
• Immunotherapy
– Sipuleucel-T
• Chemotherapy
– Cabazitaxel
• Bone-targeting agents
– Denosumab
– Alpharadin
The cornucopia of new drugs
for CRPC in the future
• Endocrine agents
– ODM 201 (ESMO 12)
– ARN 509 (ASCO 12)
– Orteronel
• Immunotherapy
– Ipilimumab 2013?)
– Prostvac
– Tasquinimod
• Bone-targeting agents
– Cabozantinib (ASCO 12)
– Dasatinib (2013?)
• HSP-targeting drugs
– OGX 011, OGX 427
Blocking Kinase Signaling by Cabozantinib
CYP17 Inhibitors
Cabozantinib
Omlin, Pezaro & de Bono
Inhibits VEGFR, MET, RET, AXL, KIT, FLT3
Soft tissue
• 68% demonstrated bone scan response
• 67% experienced pain reduction
• 72% showed soft tissue disease regression
• Variable PSA changes
MR Smith et al. ASCO 2012 (Abstract #4513)
• Dose reduction rate: 84%
Bone
Large phase III trial ongoing
COMET-1
MR Smith et al. ASCO 2012 (Abstract #4513)
H Scher et al, ASCO 2013 (Abstract #5026)
CRPC and cabozantinib
Pt 4
C1
C6
CRPC and cabozantinib
Pt 4
C1
Pt 22
C6
CRPC and cabozantinib
500
400
300
200
100
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Conclusion
• Changement dans la prise en charge des
cancers de la prostate avancé
• Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE
• METASTASES OSSEUSES
– Fort impact sur la qualité de vie
– Risque important de complication
– Traitement spécifique oncologique et spécifiques
(biphosphonates, corticoïdes…)
GGG
GGG
140
120
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728293031
GGG
140
120
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728293031
CRPC post docetaxel trated with Ipilimumab+RTE
Remerciements
Dr VOISN-SALTIEL
Dr LAURENT
Dr
Dr DESCHAMPSBLANCHARD
Dr
Dr MISSENARD
BRUGIRARD
RCP
METASTASES
OSSEUSES
Thank you…
Thank you…and discussion
Service GARD
Gustave Roussy
Thank you…