À quels sujets prescrire une statine et à quelles doses

À quels sujets prescrire
une statine
et à quelles doses ?
Pierre Ambrosi
Service de médecine interne et de thérapeutique, Hôpital Sainte-Marguerite, 13821 Marseille
<[email protected]>
Les meilleurs candidats à un traitement par statine sont les coronariens, quel que soit leur
lipidogramme. Chez eux, la statine diminue principalement le risque d’événement corona-
rien, mais également de manière plus modeste, la mortalité totale. Les doses de statines
validées chez ces patients sont moyennes ou fortes (pour l’atorvastatine). Ces dernières doi-
vent être réservées aux sujets à faible risque d’effet indésirable. L’intérêt du traitement par
statine en cas d’artériopathie des membres inférieurs est très probable. Il est plus discutable
dans les suites d’un accident vasculaire cérébral ischémique, en particulier chez le sujet âgé.
En prévention primaire, les statines sont utiles en cas d’hypercholestérolémie franche. Elles
sont également indiquées chez des sujets à cholestérolémie normale mais à risque vasculaire
élevé, par exemple chez le diabétique avec un autre facteur de risque ou l’hypertendu avec
trois autres facteurs de risque. Des doses moyennes de statines ont été validées dans ces
situations de prévention primaire.
Mots clés : statines, cholestérol, maladie coronaire
Les recommandations de l’Ameri-
can College of Cardiology/Ameri-
can Heart Association (ACC/AHA) du
National Cholesterol Education
Program (NCEP), de l’Agence fran-
çaise de sécurité sanitaire des produits
de santé (Afssaps) non seulement
identifient les indications des statines
mais fixent des valeurs cibles pour le
LDL-cholestérol. Dans le détail, elles
sont complexes [1-3]. Elles nécessitent
la prise en compte des fractions lipidi-
ques (LDL, HDL, triglycérides) alors
que l’ensemble des essais cliniques
montre de façon reproductible que le
bénéfice des statines est peu ou pas
influencé par la valeur du HDL et
des triglycérides, à niveau de risque
égal. De plus, elles sont hétérogènes.
Par exemple, pour les recommanda-
tions de l’ACC/AHA, la valeur des tri-
glycérides joue un rôle majeur dans la
prise en charge alors que ce n’est pas
le cas pour les autres recommanda-
tions. Les cibles de LDL-cholestérol
en prévention secondaire ne sont pas
les mêmes d’une recommandation à
l’autre : 0,7 g/L pour les recommanda-
tions américaines, 1 g/L pour les
recommandations françaises. Enfin,
elles sont parfois potentiellement dan-
gereuses. En effet, elles incitent à la
prescription fréquente de fortes doses
de statines ou d’associations d’hypoli-
pidémiants dont le rapport bénéfice/
risque n’a pas été validé par des essais
de prévention et qui peuvent être à
l’origine d’effets indésirables graves
dans certaines situations. Par exem-
ple, dans les recommandations de
l’ACC/AHA, il est suggéré d’associer
statine et fibrate ou niacine si le HDL
est bas ou les triglycérides élevés.
Les recommandations de l’ESC sont
bien plus simples et ne fixent que
deux cibles de cholestérol total :
1,75 g/L en prévention secondaire et
1,9 g/L en prévention primaire [4].
doi: 10.1684/met.2009.0201
m
t
Tirés à part : P. Ambrosi
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Ces discordances s’expliquent essentiellement par le fait
que les recommandations vont souvent très au-delà de la
médecine fondée sur les preuves et accumulent les extra-
polations. Pour identifier les bons candidats à un traite-
ment par statine et les bonnes doses, il est donc indispen-
sable de réexaminer le rapport bénéfice/risque des statines
dans les essais et les données de la pharmacovigilance.
Quel est le bénéfice ?
Le principal bénéfice des statines est de prévenir en
partie le risque d’événements coronaires majeurs (infarc-
tus du myocarde mortels ou non et revascularisation coro-
naire) [5]. En méta-analyse, le traitement pendant 5 ans
par statine fait passer le risque d’infarctus du myocarde
ou de mort coronaire de 9,8 % à 7,4 % soit une réduction
relative de 23 % (IC 95 % : 0,74 à 0,80).
La diminution du risque d’AVC par les statines est un
bénéfice plus marginal. Ainsi dans la même méta-analyse,
le risque d’AVC à 5 ans passait de 3,7 % à 3 % sous statine
[5]. L’incidence plutôt faible de ce type d’événements peut
s’expliquer par l’âge généralement peu avancé des patients
inclus dans les essais. Cependant, dans l’étude PROSPER
menée chez des sujets âgés, la pravastatine ne diminuait
pas significativement le risque d’AVC [6]. Même en ciblant
les patients à haut risque d’AVC comme les survivants d’un
AVC, il est difficile de montrer un effet significatif d’une
statine sur ce critère. Dans SPARCL, de fortes doses d’ator-
vastatine (Tahor
®
80) n’ont eu qu’un effet à la limite de la
signification sur la récidive d’AVC, chez des patients dont
l’âge moyen était de 63 ans [7]. Ce résultat n’est pas sur-
prenant. Le cholestérol n’est pas un facteur de risque
majeur des AVC, à la différence de la pression artérielle.
L’effet des statines sur la mortalité globale est également
modeste : diminution de 12 % en méta-analyse. Dans les
essais, elle n’est significative que dans les populations à
très haut risque coronaire comme celle de l’étude4Squi
avait inclus des patients hypercholestérolémiques aux anté-
cédents d’infarctus du myocarde [8]. L’effet sur la mortalité
cardiovasculaire est plus difficile à cerner, en raison d’un
biais de publication. Par exemple, les auteurs de la publica-
tion de l’étude JUPITER n’ont pas présenté l’effetdelarosu-
vastatine sur la mortalité cardiovasculaire alors qu’il était
neutre [9]. Aussi faut-il prendre avec beaucoup de précau-
tion les résultats des méta-analyses sur les critères secondai-
res. Par exemple, Mills et al. concluent à un effet favorable
des statines sur la mortalité cardiovasculaire en analysant ce
critère sur 18 essais, alors que 19 essais sont inclus dans leur
méta-analyse [10]. Certains auteurs soutiennent que les sta-
tines améliorent la claudication des membres inférieurs en
cas d’artériopathie. Cet effet paraît peu plausible. Il est étayé
par quelques essais [11]. En pratique, cela ne modifie pas
l’indication des statines, largement prescrites pour la préven-
tion des événements cardiovasculaires chez l’artéritique.
Les statines n’ont pas d’intérêt pour prévenir le déclin
cognitif ou pour freiner l’évolution du rétrécissement aor-
tique. D’autres effets hypothétiques ont été avancés, liés
aux effets dits pléiotropes des statines, c’est-à-dire indépen-
dants de la baisse du cholestérol [12]. Par exemple, cer-
tains essais de méthodologie discutable ont suggéré un
effet immunomodulateur des statines. En faveur de ces
effets pléiotropes, il y a principalement des arguments bio-
chimiques et expérimentaux. En particulier, c’est un fait
que les statines ne bloquent pas seulement la voie de syn-
thèse du cholestérol mais aussi celles qui aboutissent à
l’activation des protéines rho et à la synthèse de l’ubiqui-
none. L’importance clinique de ces effets latéraux n’est
toujours pas connue [12]. En d’autres termes, il est possible
d’expliquer l’essentiel du bénéfice lié aux statines par la
diminution de la synthèse du cholestérol. Pour avoir cru
le contraire, les investigateurs de l’étude PROVE-IT ont
été à l’origine d’un échec scientifique et commercial reten-
tissant [13]. Ils avaient fait l’hypothèse que 40 mg de pra-
vastatine (Elisor
®
) étaient non-inférieurs à 80 mg d’atorvas-
tatine en dépit d’un effet moindre sur la cholestérolémie.
L’étude a montré finalement le contraire, le nombre d’évé-
nements vasculaires étant moindre sous atorvastatine.
Quels sont les risques ?
Les effets indésirables les plus fréquents des statines
sont des troubles digestifs mineurs, des douleurs muscu-
laires, le prurit et une élévation modérée des transamina-
ses. La fréquence de ces effets indésirables est plus ou
moins bien estimée dans les essais cliniques. En effet,
ceux-ci n’incluent pas les patients avec antécédent d’into-
lérance aux statines (biais des survivants) et n’incluent pas
les patients les plus fragiles. De plus, les conditions d’uti-
lisation des statines dans les essais sont bien meilleures
que dans la vie courante, en raison en particulier d’un
dépistage plus précoce de ces effets indésirables et d’un
meilleur respect des précautions d’emploi. Toutes ces rai-
sons expliquent que la cérivastatine (Cholstat
®
, Staltor
®
)
ne s’est révélée dangereuse qu’après commercialisation
alors que sa tolérance avait paru satisfaisante au cours
des étapes initiales de son développement. Elle a pro-
voqué des rhabdomyolyses mortelles car dans la pratique
elle a été associée au gemfibrozil (fibrate) et a été admi-
nistrée à trop forte dose à des sujets fragiles.
Alors que faut-il retenir comme incidence de ces effets
indésirables fréquents ? Le seul point dont on est sûr est
que ces effets indésirables sont dose-dépendants, qu’il
s’agisse de la toxicité musculaire ou hépatique (figure 1).
La question qui se pose est de savoir si la toxicité muscu-
laire des fortes doses est due à une chute trop importante
de la cholestérolémie ou à un niveau de cholestérolémie
atteint trop bas. Les essais cliniques et leur méta-analyse
ne sont en faveur ni de l’une ni de l’autre de ces hypothè-
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ses. Il semble que la toxicité musculaire ne dépende que
de la dose, peut-être parce que cette toxicité ne passe pas
par la voie du cholestérol mais par celle de l’ubiquinone.
La réelle fréquence des effets indésirables liés aux statines
est difficile à mesurer à partir de la publication des essais :
leur présentation varie beaucoup d’un essai à un autre et
le nombre d’effets indésirables musculaires ou hépatiques
ayant abouti à l’arrêt du traitement n’est souvent pas
indiqué. Le tableau 1 donne la fréquence des effets indé-
sirables hépatiques et musculaires les plus marqués dans
une étude de prévention primaire et une étude de préven-
tion secondaire [14, 15].
Quelle attitude avoir devant des myalgies après l’ins-
tauration d’une statine ? Il faut d’abord vérifier la nature
musculaire de la doléance, la distinction avec un rhuma-
tisme n’étant pas toujours évidente. La notion d’une dou-
leur à la pression des masses musculaires ou de crampes
est en faveur d’une atteinte musculaire. Il faut alors doser
les CPK. Si elles sont élevées en dehors de tout trauma-
tisme et de tout effort intense, il est logique de rechercher
des facteurs de risque de rhabdomyolyse : insuffisance
rénale, éthylisme, myopathie, insuffisance thyroïdienne,
traitement par immunodépresseur du type ciclosporine
(Néoral
®
) ou tacrolimus (Prograf
®
) ou corticothérapie. Si
les myalgies sont gênantes et persistent, quel que soit le
résultat du dosage des CPK, l’arrêt de la statine est néces-
saire. Le délai nécessaire pour qu’elles disparaissent peut
atteindre un mois si elles sont dues à la statine. Si les CPK
sont élevées sans douleurs musculaires majeures, les
mentions légales autorisent la poursuite du traitement
pour des valeurs inférieures à 5 fois la limite supérieure
de la normale. Le bien-fondé de cette attitude est cepen-
dant discutable. La prudence impose de répéter le dosage
des CPK lorsqu’elles étaient discrètement élevées.
Les effets indésirables rares
Les effets indésirables rares sont en fait assez commu-
nément observés étant donné le nombre important de
français traités par statines, plus de 5 millions. Les princi-
paux sont la rhabdomyolyse, l’hépatite, la tendinite, la
pancréatite aiguë et l’alopécie.
La rhabdomyolyse peut tuer. Toutes les statines peu-
vent en provoquer. Elle survient principalement dans les
situations à risque déjà énumérées et en cas de forte poso-
logie. Dans les essais, sa fréquence est de l’ordre de
2/100 000/an [17].
Par ailleurs, les statines peuvent provoquer une
impuissance, le cholestérol étant un précurseur de la tes-
tostérone. L’impact réel du traitement par statine sur la vie
sexuelle masculine est cependant mal évalué, probable-
ment faible. Ainsi, Weir et al. ont étudié l’évolution de la
fonction sexuelle après introduction de la pravastatine ou
de la lovastatine chez des patients hypercholestérolémi-
ques : elle est stable chez 70 %, elle s’aggrave chez 18 %
et elle s’améliore chez 12 % de ces patients [18].
Les différentes statines sont-elles aussi
bien tolérées ?
Deux grands essais ont comparé l’atorvastatine à forte
dose (80 mg) à la pravastatine 40 et la simvastatine 40,
concluant à la moins bonne tolérance de ces fortes
doses d’atorvastatine [13, 19]. On manque de comparai-
sons ad hoc entre statines à efficacité égale. Une méta-
analyse suggère que la rosuvastatine soit aussi bien tolé-
rée que l’atorvastatine [20].
Les lignes précédentes ne doivent pas laisser penser
que les statines sont mal tolérées. Globalement, ce sont
des médicaments bien supportés, nettement moins dange-
reux que l’aspirine à dose antiagrégante par exemple.
% de patients
0,0 Placebo
(N = 1,789)
0,28
0,13
10 mg
(N = 6,093)
20 mg
(N = 2,542)
0,12
40 mg
(N = 1,983)
0,4
80 mg
(N = 3,131)
0,89
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
Figure 1. Pourcentages de patients présentant une élévation des
enzymes hépatiques en fonction de la dose d’atorvastatine
(d’après [14])
Tableau 1. Nombre de patients présentant des élévations importantes des enzymes hépatiques
et musculaires sous statine et sous placebo dans les essais HPS et WOSCOPS
Essai Effectif Statine CPK > 10 N Transaminases > 4 N ou 3 N
Statine Placebo Statine Placebo
HPS [15] 20536 simvastatine 40 11 6 43 32
WOSCOPS [16] 6595 pravastatine 40 3 1 26 16
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Dans quelles situations le rapport
bénéfice/risque est-il favorable ?
Prévention primaire
Le rapport bénéfice/risque des statines est favorable
chez les sujets à haut risque (tableau 2).Ils’agit tout
d’abord des diabétiques avec au moins un autre facteur
de risque. Il s’agit également de sujets non diabétiques,
cumulant plusieurs facteurs de risque, par exemple un
hypertendu avec trois autres facteurs de risque. Le béné-
fice de la statine est indépendant des valeurs du HDL ou
des triglycérides, à niveau de risque égal. Dans l’étude
JUPITER, la rosuvastatine s’était révélée utile chez des
sujets sans maladie vasculaire avérée, avec une cholesté-
rolémie normale, d’âge mûr, avec une CRP supérieure à
2 mg/L et fréquemment un syndrome métabolique [9].
Les essais validant l’emploi d’une statine dans les situa-
tions de prévention primaire souffrent presque tous
d’une limitation importante : ils ont été habituellement
réalisés dans des populations anglo-saxonnes ou nordi-
ques ou de l’Europe de l’Est, où le risque vasculaire, à
cholestérolémie égale, est nettement plus élevé qu’en
France. Il existe de rares cas où un essai clinique compa-
rant une statine au placebo n’a pas réussi à montrer l’effi-
cacité de la statine, en particulier chez le patient dialysé
rénal.
D’une manière générale, les doses pour lesquelles un
rapport bénéfice/risque favorable a été démontré en pré-
vention primaire sont moyennes, par exemple atorvasta-
tine 10 mg ou pravastatine 40 mg. L’étude JUPITER est
une exception puisque la rosuvastatine y était prescrite à
dose forte (Crestor
®
20 mg). Cependant, à cause de l’arrêt
prématuré de l’étude, il n’est pas possible de savoir si la
rosuvastatine à cette dose a un rapport bénéfice/risque
satisfaisant au long cours dans ce type de population.
D’une manière générale, les essais cliniques surestiment
le rapport bénéfice/risque des fortes doses en écartant les
sujets les plus âgés et les plus fragiles (alcooliques, insuf-
fisants rénaux, etc.).
Les essais cliniques ont validé des doses moyennes ou
fortes de statines dans diverses situations cliniques. Aucun
n’a comparé une cible de LDL à une autre. Ainsi, un essai
comme PROVE-IT montre que chez des coronariens avec
une cholestérolémie de départ peu élevée (1,8 g/L en
moyenne), 80 mg d’atorvastatine ont été utiles en abaissant
le LDL à 0,6 g/L [13]. Ceci ne veut pas dire pour autant
qu’il faille viser un LDL de 0,6 g/L chez tous les corona-
riens. En effet, pour atteindre une cible aussi basse chez un
patient avec une cholestérolémie de départ élevée (2,9 g/L
par exemple) il faudrait employer de très fortes doses de
statines associées à de l’ézétimibe par exemple, association
qui n’est pas validée par des essais de prévention pour le
moment. En d’autres termes, les cibles de LDL qui ont été
fixées par les recommandations sont des extrapolations et
ne peuvent être appliquées à tous les patients. Les recom-
mandations comme celles de l’ESC sont plus proches de la
médecine factuelle (tableau 3).
Prévention secondaire
Le rapport bénéfice/risque favorable des statines est
bien démontré chez le coronarien avéré, quelle que soit
la cholestérolémie de départ et quelles que soient les
valeurs des fractions lipidiques (figure 2). Il est suggéré
par l’étude HPS en cas d’artériopathie des membres infé-
rieurs. Le niveau de preuve des statines chez les patients
aux antécédents d’accident vasculaire cérébral est beau-
coup plus faible. Le bénéfice de la simvastatine 40 mg et
de l’atorvastatine 80 mg est suggéré par HPS et SPARCL
chez des patients aux antécédents d’AVC pas trop âgés [7,
15]. On manque d’essais montrant l’intérêt d’une statine
chez des patients de plus de 70 ans après un AVC. Or,
l’AVC ischémique est avant tout une maladie du sujet
âgé. De plus, certaines méta-analyses suggèrent que
l’usage des statines après un AVC ischémique favorise
l’hémorragie cérébrale [26].
L’intérêt des fortes doses par rapport aux doses plus
faibles est probable chez le coronarien pour l’atorvasta-
tine (Tahor
®
80 mg) mais pas pour les autres molécules.
Tableau 2. Principaux essais de statines en prévention primaire.
JUPITER ALLHAT-LLT ASCOT-LLA CARDS WOSCOPS
Référence 9 21 22 23 16
Population H > 50 ans,
F>60ans
CRP > 2 mg/L
HTA+1 FDR+
≥50 ans
HTA + 3 FDR Diabète + 1 FDR Hypercholestérol.
78 % tabagiques
Hypolipidémiant rosuva. 20 prava. 20-40 atorva. 10 atorva. 10 prava. 40
Chol. moyen initial (g/L) 1,9 2,0 2,1 2,1 2,7
LDL moyen initial (g/L) 1,1 1,3 1,3 1,2 1,9
Chol. sous traitement (g/L) ND 1,9 1,6 1,5 2,2
LDL sous traitement (g/L) 0,5 1,1 0,9 0,8 1,4
Événements/placebo (%) –47 % (S) –9%(NS) –36 % (S) –37 % (S) –31 % (S)
FDR : facteur de risque, S : significatif ; rosuva. : Crestor
®
, atorva. : Tahor
®
, prava. : Elisor
®
, Vasten
®
.
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Le bénéfice des fortes doses par rapport aux faibles doses
est significatif ou non selon l’essai et selon le critère choisi
(tableau 4).
En pratique
En prévention primaire
Les statines en prévention primaire sont indiquées
chez des sujets à fort niveau de risque. Pour identifier
ces individus à fort niveau de risque il est possible d’utili-
ser les recommandations de l’ESC (tableau 3). En pra-
tique, les meilleures indications des statines en prévention
primaire sont probablement :
–l’hypercholestérolémie franche (> 3 g/L) ;
–le diabète de type II avec au moins un facteur de
risque associé parmi : hypertension artérielle, tabagisme,
rétinopathie, albuminurie ;
–l’hypertension artérielle avec au moins 3 facteurs de
risque (le tabagisme surtout).
Des doses « moyennes » sont alors indiquées : pravas-
tatine (Elisor
®
) 40 mg, atorvastatine (Tahor
®
) 10 mg, sim-
vastatine (Zocor
®
) 20 à 40 mg, fluvastatine (Lescol
®
)40à
80 mg. La dose utile de rosuvastatine (Crestor
®
) dans cette
indication est probablement de 5 à 10 mg/j en dépit des
résultats de JUPITER.
D’autres indications sont incertaines en l’absence
d’essai ad hoc. Par exemple, il n’est peut-être pas utile
de prescrire une statine chez un homme de 50 ans vivant
en France méridionale, fumeur, avec une cholestérolémie
de 2,4 g/L.
En prévention secondaire
Les statines sont indiquées en cas de coronaropathie
ou d’artériopathie des membres inférieurs symptomatique
et dans les suites d’un AVC ischémique d’origine athéro-
mateuse. La place des statines en présence de lésions
athéromateuses asymptomatiques (par exemple, un
indice de pression systolique diminué de façon isolée)
Tableau 3. Recommandations de l’ESC pour la prévention primaire
chez les sujets à haut risque (diabète, élévation nette d’un facteur de
risque, risque d’événement vasculaire fatal à 10 ans ≥5%)(d’après [4]).
Choix alimentaires appropriés
Arrêter le tabac
Maigrir si IMC ≥25 kg/m
2
ou si tour de taille ≥88 cm chez les femmes ou
102 cm chez l’homme
30 minutes d’exercice physique intense la plupart des jours de la semaine
Envisager les antihypertenseurs si PA ≥140/90 mmHg
Envisager une statine si cholestérol total ≥5 mmol/L (1,9 g/L)
ou si LDL ≥3mmol/L(1,2g/L)
Aspirine si le risque cardiovasculaire fatal à 10 ans est supérieur à 10 %
sous réserve que la pression artérielle soit contrôlée.
0,75
Statine meilleure Placebo meilleur
Antécédent d’IDM
Autre antécédent coronaire
Pas d’antécédent coronaire
Hommes
Femmes
Âge < 65 ans
65 < âge < 70 ans
Âge ≥ 70 ans
Cholestérol < 5,0 mmol/L
5,0 ≤ cholestérol < 6,0 mmol/L
Cholestérol ≥ 6,0 mmol/L
LDL < 3,0 mmol/L
3,0 ≤ LDL < 3,5 mmol/L
LDL ≥ 3,5 mmol/L
HDL < 0,9 mmol/L
0.9 ≤ HDL < 1,1 mmol/L
HDL ≥ 1,1 mmol/L
1 1,25
Figure 2. Étude HPS. Risque relatif d’événement vasculaire des
patients recevant la simvastatine 40 mg (Zocor
®
) par rapport à
ceux recevant le placebo, dans divers sous-groupes (d’après [15]).
Tableau 4. Essais de prévention comparant un traitement hypolipidémiant intensif à un traitement non intensif chez des coronariens.
S : significatif ; simvastatine = Zocor
®
= Lodales
®
; pravastatine = Elisor
®
= Vasten
®
; atorvastatine = Tahor
®
). Le tableau donne la réduction relative
du risque d’événements vasculaires majeurs sous une forte dose. Ce n’était pas le critère principal dans IDEAL et PROVE-IT.
A to Z [24] PROVE-IT [13] TNT [25] IDEAL [19]
Traitements comparés simvastatine20/
simvastatine 80
pravastatine 40/
atorvastatine 80
atorvastatine10/
atorvastatine 80
simvastatine20/
atorvastatine 80
Cholestérol initial moyen (g/L) 1,85 1,80 2,35 1,97
LDL initial moyen (g/L) 1,1 1,06 1,52 1,21
LDL sous traitement non intensif (g/L) 0,77 0,95 1,01 1,04
LDL sous traitement intensif (g/L) 0,63 0,62 0,77 0,81
Réduction relative du risque vasculaire 14 % NS 18 % NS 22 % S 13 % S
mt, vol. 15, n° 3, juillet-août-septembre 2009 209
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