Quels outils méthodologiques faut

Les cibles sous médicaments de
prévention CV
Pour une stratégie alternative
François Gueyffier
Service de Pharmacologie Clinique et Essais Thérapeutiques
UMR5558
[email protected]
Un concept erroné
• L’approche de prévention CV centrée sur les
cibles (ACC) repose sur un concept erroné :
• La relation entre le facteur de risque et le
risque (par ex. pression artérielle et AVC) est
unique, identique
• Entre individus  épidémiologie
• A l’intérieur d’un individu  thérapeutique
The lower the better
• C’est vrai, en épidémiologie
The lower the better
MRFIT
Trial
registry
Mortalité coronarienne à 6 ans
Prospective
Studies
Collaboration
Lancet 2002;
360: 1903–13
14
12
10
8
6
4
2
0
150
170
190
210
230
250
Taux de cholestérol (mg/dl)
270
290
310
UKPDS trial
The lower the better
• C’est faux, en thérapeutique
Rapport des cotes entre groupes
Pour les antihypertenseurs
Accident vasculaire cérébral
Accident coronarien
Différences de PA systolique observées entre groupes
Staessen Lancet 2001
Relation entre le rapport des cotes de la survenue
d’évènements coronariens et la réduction absolue de LDL-C
entre le groupe traitement (statines) et le groupe contrôle
CTT. Lancet. 2005 Oct 8;366
Risque
d’accident
coronarien
majeur
Résultat d’une
méta-régression
indépendante
F Hourcade
Potelleret
Pour les statines
Etude HPS, Lancet 2002
accidents prévenus : 26% (19 à 28), p<0,0001
Pour les statines
Etude HPS, Lancet 2002
accidents prévenus : 26% (19 à 28), p<0,0001
Pour les antidiabétiques
Conclusion
• Le modèle « lower is better » est caduque
• Le modèle des cibles conduit à des erreurs
• Pour les statines:
– Le parallélisme entre les doses de statine, la baisse
du LDL et la réduction du risque ne fournit en rien
un argument pour justifier
• Une cible à atteindre
• Une surveillance du cholestérol
– Il ne faut plus prescrire de cholestérolémie sous
statine (validé par les recos USA 2013)
La stratégie actuelle de contrôle
des FDR
• La confusion entre l’objectif et les moyens pour l’atteindre,
transforme les individus bien portant en malades fabriqués.
• Ignore les biomarqueurs prédictifs
• Ignore que la réduction du risque ne connaît pas de seuil
valide en termes de pression artérielle ou LDL
• Multiplie les tests inutiles, biologiques (dosage de
cholestérolémie sous statine) ou clinique (mesure de pression
artérielle), provoquant des préoccupations vaines.
• Conduit à des ajustements thérapeutiques contre-productifs :
– un allégement des doses efficaces chez des sujets à risques élevé,
– une accumulation de traitements inutiles chez les individus à bas
risque, des prescriptions douteuses voire certainement inutiles
remplaçants délaissés par négligence de leur bénéfices certain.
La stratégie actuelle de contrôle
des FDR
• Des retards dramatiques dans l’atteinte d’un niveau de
preuve satisfaisant pour des prescriptions qui s’accumulent
sans certitude d’un rapport bénéfice risque favorable chez
des millions de patients en France seulement.
• Les essais sur la pression artérielle montrent :
– La baisse de la pression artérielle joue un rôle dans la réduction du
risque d’AVC
– Il existe des effets spécifiques des molécules au-delà de la baisse de
pression artérielle
• Les essais de statine et autres hypolipidémiants montrent
– Que la stratégie dose fixe permet des conclusions claires sur l’effet
des médicaments et de leurs doses.
– Qu’elle représente une alternative valable à la stratégie de contrôle
Les règles alternatives
1) Raisonner sur le vrai gain des traitements
2) Le vrai gain des traitements est une réduction du
risque
3) La réduction du risque est en partie seulement
expliquée par le contrôle du facteur de risque
4) L’estimation de la notion de contrôle du facteur de
risque est
1) Non fondée pour l’hémoglobine glyquée
2) Défiée pour les statines par la stratégie « doses fixes »
3) Difficile au plan individuel, surtout pour l’hypertension
artérielle
Les règles alternatives
5) La charge thérapeutique peut être déterminée
a priori
• Adaptée au risque du patient
• Suivant une stratégie de combinaison à doses
fixes
• Reposant sur le meilleur niveau de preuve
6) Le suivi se limite à vérifier la bonne tolérance,
seul facteur véritable d’ajustement
Fondements de la décision
Niveau de preuve disponible
Bon
Bénéfice
Oui Prescription
cliniquement
Non Discussion
significatif
Insuffisant
Discussion
Non prescription
Intégrer le niveau de preuve
• Prévention primaire versus secondaire; écarts
au raisonnement du modèle d’effet
• Prévention secondaire
– Statines et insuffisance cardiaque / insuffisance
rénale terminale
• En prévention primaire
– Niveau de preuve pour l’HTA légère
– Discussion sur le gain de mortalité sous statine en
prévention primaire
Discussion
• Comprendre l’adhérence des médecins à la
stratégie classique
• Transmission de messages complexes
• Sélection évolutionniste en faveur de la prise de
décision sur raisonnement qualitatif ?