Chimiothérapie de deuxième ligne dans le cancer du pancréas

DOSSIER THÉMATIQUE
Chimiothérapie de deuxième
ligne dans le cancer
du pancréas métastatique :
vers un nouveau standard ?
Second line chemotherapy for metastatic pancreatic
cancer: a new standard?
J.L. Van Laethem*, J.B. Bachet*
L
e traitement du cancer du pancréas avancé
(localement et métastatique) repose depuis
plus de 10 années sur la seule gemcitabine, avec
des résultats mitigés et peu d’avancées en termes
de bénéfice en survie lorsque de nouvelles drogues
y ont été associées (tableau I).
Si la gemcitabine est le traitement standard en
1re ligne, l’alternative thérapeutique est peu connue
et standardisée après échec de la gemcitabine.
Pourtant, de plus en plus de patients sont traités
ou pourraient l’être par une chimiothérapie de
rattrapage.
Les données concernant cette approche en 2e ligne
sont peu développées ou non disponibles, notamment dans les essais randomisés de 1 re  ligne
(tableau I).
Il existe cependant de nombreuses données de
phase II et de rares études randomisées qui déga-
* Unité d’oncologie digestive, hôpital
universitaire Erasme, université libre
de Bruxelles.
Tableau I. Sélection d’essais de phase III comparant gemcitabine versus gemcitabine associée à une deuxième drogue en traitement de première ligne pour les
adénocarcinomes pancréatiques avancés. Données de survie globale et de deuxième ligne de chimiothérapie.
Survie globale (mois)
Étude de phase III
Gemcitabine
Patients recevant une deuxième ligne de chimiothérapie (%)
Association
Gemcitabine
Association
GEM + 5-FU (bolus)
5,4
6,7
NA
NA
GEM + 5-FU/FA (infusé)
6,2
5,85
36
36
GEM + capécitabine
7,2
8,4
57
56
GEM + capécitabine
6,0
7,4
NA
NA
GEM + cisplatine
6,0
7,5
17
16
GEM + oxaliplatine
7,1
9,0
55
55
GEM + irinotécan
6,6
6,3
46
39
GEM + exatécan
6,2
6,7
NA
NA
GEM + pémétrexed
6,3
6,2
43
34
GEM + marimastat
5,5
5,5
19
18
GEM + tipifarnib
6,1
6,4
NA
NA
GEM + erlotinib
5,9
6,2
NA
NA
GEM + cétuximab
5,9
6,4
NA
NA
GEM + bévacizumab
6,1
5,8
NA
NA
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010 | 251
Résumé
Les études pour le cancer du pancréas métastatique se focalisent habituellement sur la première ligne de
chimiothérapie. Voici une revue des études de deuxième ligne et ce qui peut être recommandé actuellement.
Mots-clés
Cancer du pancréas
Chimiothérapie
Deuxième ligne
thérapeutique
Highlights
Studies for metastatic pancreatic cancer are mainly focalized
on first line chemotherapy.
Here is a review of second line
studies and what could be
recommended nowadays.
Keywords
Pancreatic cancer
Chemotherapy
Second line treatment
gent quelques recommandations à proposer aux
cliniciens (tableau II).
Quels patients
pour quel bénéfice ?
Étant donné l’activité limitée des régimes ou drogues
existants, il semble important d’identifier des sousgroupes de patients susceptibles de bénéficier d’une
approche par chimiothérapie ou soins de support (SP).
Schématiquement, les données connues offrent
une survie globale (SG) de 2 mois par les SP et de
3 à 9 mois pour une approche thérapeutique de
2e ligne (1).
Plusieurs études ont montré que les facteurs prédictifs de survie après échec de la gemcitabine étaient
le temps de progression en 1re ligne, le Performance
Status (PS), le taux de CA 19,9 (> 400) et le taux
sérique d’albumine. Ces données concernent principalement la maladie métastatique (2).
Une étude, limitée à 46 patients par manque de
recrutement, et comparant SP à un régime OFF
(oxaliplatine/LV/5-fluoro-uracile [5-FU]), montre un
avantage en survie (21 semaines versus 10 semaines
après début du traitement) et en SG (40 semaines
versus 34 semaines) [3].
Choix du régime
Monothérapie
En résumé, peu de données, uniquement phase II. Activité relevée pour 5-FU, capécitabine, S1, oxaliplatine
et paclitaxel. Peut être proposée chez des patients
avec un PS > 1 ; bonne tolérance ; contrôle tumoral
entre 23 et 39 % et survie variant entre 4,1 et 7,6 mois.
Tableau II. Essais de phase II en deuxième ligne du cancer du pancréas avancé.
Études de phase II
Rothenberg, 1996
Schéma de chimiothérapie
1re ligne
2e ligne
Nombre de
patients
RO (%)
ST (%)
TAP (mois)
SG (mois)
5-FU
Gem
63
10,5
30
2,5
3,8
5-FU ou Ox
5-FU-Ox
18
0
17
0,9
1,3
Oettle, 2000
Gem B
Paclitaxel
18
6
28
-
4,0
Kozuch, 2001
Gem B
G-FLIP
34
24
21
3,9
10,3
Mitry, 2006
Ulrich-Pur, 2003
Gem B
Raltitrexed
19
0
37
2,5
4,3
Ulrich-Pur, 2003
Gem B
Raltitrexed-CPT11
19
19
32
4,0
6,5
Cantore, 2004
Gem B
CPT11-Ox
30
10
23
4,1
5,9
Milella, 2004
Gem B
5-FU-célécoxib
17
12
12
1,8
3,5
Tsavaris, 2005
Reni, 2006
Demols, 2006
Gem
5-FU-Ox
30
23
30
5,1
5,8
Gem B
Raltitrexed-Ox
41
24
27
1,8
5,2
Gem
Gem-Ox
33
23
35
4,2
6,0
Ignatiadis, 2006
Gem B
Docétaxel-géfitinib
26
0
19
2,1
2,9
Xiong, 2006
Gem B
Capécitabine-Ox
39
3
21
-
5,8
Gebbia, 2007
Gem B
5-FU-Ox
42
14
38
4,0
6,7
Boeck, 2007
Gem B
Pémétrexed
52
4
19
1,6
4,6
O’Reilly, 2008
Gem B
Sunitinib
77
0
13
1,3
3,2
Pelzer, 2008
Gem
5-FU
76
–
–
2,1
3,0
Pelzer, 2008
Gem
5-FU-Ox
84
–
–
3,0
6,0
Kulke, 2007
Gem
Capécitabine + erlotinib
30
10
-
3,4
6,5
RO : réponse objective ; ST : stabilisation ; TAP : temps à progression ; SG : survie globale.
252 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Combinaison de cytotoxiques
Les données les plus abouties rapportent une activité
de la combinaison oxaliplatine/LV/5-FU (OFF) dans
plusieurs phases II, dont 1 randomisée (168 patients)
versus 5-FU seul ; ces données présentées sous forme
de communication montrent un avantage en SG
(3,2 mois versus 6,5 mois) et en temps de progression (2,2 mois versus 3,2 mois) [4].
D’autres études rapportent des associations de type
FOLFIRI 3, CapOX et GEMOX (GEM FDR) également
actives en 2e ligne (5, 6).
Enfin, l’étude stratégique de la FFCD (0301) [GEM
 cisplatine/5-FU ou vice versa] apporte également des éléments en faveur d’une combinaison
platine/5-FU après échec de la gemcitabine, bien
que l’étude révèle des survies semblables quelle que
soit la séquence (7).
Cette combinaison platine (oxaliplatine de
préférence)-fluoropyrimidines peut être aujourd’hui
recommandée chez les patients avec un bon PS
(0-1) et apporte un contrôle tumoral chez 50 %
des patients ainsi qu’une survie prolongée à 6 mois.
Thérapies ciblées
Le contexte de 2e ligne semble assez approprié pour
évaluer de nouvelles thérapies ciblées. Les résultats
de phase I ou II principalement sont cependant assez
décevants, concernant notamment l’évérolimus, le
sunitinib ou le valatinib.
Une étude de phase II associant capécitabine et
erlotinib montrait des résultats plus favorables en
termes de réponse tumorale (10 %) et de PFS/OS
(Progression-Free Survival/Overall Survival) [3,4 et
6,5 mois] (8). L’évaluation de l’erlotinib seul montrait
des résultats moins probants, mais intéressants en
tenant compte du fait que les doses étaient majorées
jusqu’à 300 mg/j en fonction du rash (9).
Conclusion, recommandations
➤➤ peu de données robustes ;
➤➤ nécessité de réaliser de (bonnes) phases III ;
➤➤ sélection des patients sur base de facteurs
pronostiques tels que : bon PS, bon contrôle
tumoral en 1ère ligne, récurrence tardive après
chirurgie, taux de CA 19,9 < 400, albumine sérique
normale ;
➤➤ monothérapie de type capécitabine ou 5-FU si
PS > 1 ;
➤➤ combinaison par platine (oxaliplatine [?]) et 5-FU
recommandée si bon PS avec un gain en survie de
6 mois (étude non publiée à l’heure actuelle) ; la
combinaison par erlotinib et capécitabine est également une alternative ;
➤➤ pas d’utilisation de thérapies ciblées (sauf erlotinib) en dehors d’essais cliniques.
■
Références bibliographiques
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010 | 253