un nouveau standard du traitement du cancer de l`estomac

L’Herceptin
®
: un nouveau
standard du traitement
du cancer de l’estomac ?
Hercetpin
®
: a new standard treatment
for gastric carcinoma?
Frédérique Maire
Hôpital Beaujon,
Service de gastroentérologie-
pancréatologie,
100, boulevard du Général-Leclerc,
92110 Clichy,
France
e-mail : <[e-mail]>
Référence
Trastuzumab in combination with
chemotherapy vs chemotherapy alone
for treatment of HER2-positive advanced
gastric or gastro-oesophageal junction
cancer (ToGA): a phase 3, open-label,
randomised controlled trial.
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A,
et al. Lancet 2010 : 376 : 687-97.
La survie des patients ayant un
cancer de l’estomac inopérable
ne dépasse pas 20 % à cinq ans.
Des essais de phases 2 et 3 ont montré
qu’une polychimiothérapie à base
de 5-FU et de platine permettait
d’allonger la survie de ces patients,
comparativement à des soins de
confort ou à une monochimiothéra-
pie. Des résultats intéressants ont été
rapportés en y associant du docétaxel
ou de l’épirubicine [1, 2]. L’human
epidermal growth factor receptor 2
(HER2 ou ERBB2) est un récep-
teur impliqué dans la prolifération
cellulaire, l’apoptose, l’adhésion, la
migration et la différenciation cellu-
laire. Il est exprimé dans 7 à 34 %
des cancers gastriques. Le trastuzumab
(Herceptin
®
) est un anticorps mono-
clonal inhibant la voie de signalisation
médiée par HER2. Chez les patientes
ayant un cancer du sein exprimant
HER2 (20 à 30 % des cas), le trastuzu-
mab a permis d’observer un allonge-
ment significatif de la survie globale.
L’évaluation du trastuzumab pour
traiter le cancer de l’estomac se justifie
par la faible efficacité des chimiothé-
rapies conventionnelles, l’expression
d’HER2 dans un tiers des cas, des
essais précliniques rapportant un
effet antitumoral de cette molécule
en association avec la capécitabine
ou le cisplatine et sa bonne tolérance.
Le but de l’étude de Bang et al. [3],
rapportée dans le Lancet, était d’éva-
luer l’efficacité et la tolérance du
trastuzumab en association avec une
chimiothérapie par 5-FU et cisplatine
en première ligne de traitement du
cancer de l’estomac à un stade avancé.
Patients et méthode
Cette étude internationale multi-
centrique était menée dans 24 centres
en Asie, Amérique centrale et du Sud
et en Europe. Il s’agissait d’une étude
ouverte contrôlée randomisée de
phase 3, incluant des patients ayant
un adénocarcinome de l’estomac ou
de la jonction œsogastrique histo-
logiquement prouvé, à un stade loca-
lement avancé ou métastatique ou en
récidive et exprimant HER2. Cette
expression était affirmée par une
immunohistochimie (IHC) positive à
3+ ou une fluorescence in situ hybri-
dation (FISH) positive [4]. Les critères
d’exclusion étaient, en plus des critères
classiquement retenus, une hyperten-
sion artérielle non contrôlée, une coro-
naropathie nécessitant un traitement
ou une valvulopathie cardiaque.
Randomisation
Les patients étaient randomisés, avec
un ratio de 1/1, pour recevoir soit du
5-FU (par voie intraveineuse ou de la
capécitabine par voie orale) et du
cisplatine, soit ce même schéma plus
du trastuzumab. Six cycles étaient
administrés toutes les trois semaines
selon le schéma représenté sur la
figure 1. Une stratification était réalisée
selon l’index de performance initial, le
type de chimiothérapie (5-FU i.v. ou
capécitabine), la localisation du cancer
primitif et l’extension de la maladie.
589
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
6, novembre-décembre 2010
.concepts et pratique
doi: 10.1684/hpg.2010.0505
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Critères d’évaluation
Le critère principal était la survie globale. Les critères secon-
daires étaient la survie sans progression, le temps jusqu’à
progression, le taux de réponse, la durée de la réponse et
la tolérance du traitement.
Analyse statistique
Partant de l’hypothèse d’une survie médiane de dix
mois avec la chimiothérapie conventionnelle, il fallait
inclure 584 patients dans cette étude pour démontrer un
bénéfice de survie d’au moins trois mois avec l’adjonction
du trastuzumab.
Résultats
Randomisation des patients
Sur les 3 803 patients éligibles entre septembre 2005 et
décembre 2008, l’expression d’HER2 était analysable chez
3 665 et présente chez 810 d’entre eux (22 %). Au final,
584 patients étaient inclus dans cette étude : 294 dans
le bras trastuzumab-5-FU-cispaltine et 290 dans le bras
5-FU-cisplatine. Il n’existait pas de différence significative
entre les deux bras pour l’âge (59 ans en médiane), le
sexe (75 % d’homme), l’index de performance (90 % de
0 à 1), l’origine ethnique, le type de chimiothérapie (capé-
citabine dans 80 % des cas), la tumeur primitive (80 %
d’estomac —de type intestinal dans 75 % des cas —et
20 % de cardia), l’extension de la maladie (97 % de formes
métastatiques), un antécédent de gastrectomie (24 %) et
l’expression d’HER2 (95 % de FISH+, quelle que soit l’IHC,
et 5 % d’IHC 3+, avec FISH négative ou ininterprétable)
(figure 2).
Capécitabine 1000 mg/m2 x 2/j PO
5FU 800 mg/m2/j IV
Cisplatine 80 mg/m2 IV
Trastuzumab 8 mg/kg IV
ou
Bras trastuzumab + chimiothérapie Bras chimiothérapie seule
Capécitabine 1000 mg/m2 x 2/j PO
Cisplatine 80 mg/m2 IV
5FU 800 mg/m2/j IV
ou
Trastuzumab 6 mg/kg IV
Cycle 1
J1
Cycle 2 Cycle 6
5 8 14 J21 = J1
Figure 1. Schémas de chimiothérapie dans les deux bras de traitement.
500 µm
D
Figure 2. Adénocarcinome gastrique immunohistochimie HER2
cotée à 3+.
590 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
6, novembre-décembre 2010
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Suivi des patients
Le suivi médian était de 18,6 mois (11-25) dans le bras tras-
tuzumab et de 17,1 mois (9-25) dans le bras conventionnel.
La dose cumulée de chimiothérapie, la durée de traitement
et la dose-intensité étaient similaires dans les deux bras de
traitement. Une deuxième ligne de chimiothérapie était
administrée chez respectivement 45 et 42 % des malades
des bras trastuzumab et conventionnel.
Survie globale
La survie globale médiane était de 13,8 mois (12-16) dans
le bras trastuzumab et de 11,1 mois (10-13) dans le
bras conventionnel (p= 0,0046) (figure 3), correspondant
à une réduction du taux de mortalité de 26 %.
L’analyse dans les différents sous-groupes (selon l’âge, le
sexe, l’index de performance, le cancer primitif et l’exten-
sion de la maladie) confirmait un bénéfice de survie globale
dans le bras trastuzumab, significatif ou non selon les
effectifs.
Autres critères d’évaluation
La survie sans progression médiane était de 6,7 mois (6-8)
dans le bras trastuzumab et de 5,5 mois (5-6) dans le bras
conventionnel (p= 0,000 2) (figure 4). Le délai jusqu’à pro-
gression (7,1 vs 5,6 mois), la durée de réponse (6,9 vs
4,8 mois) et le taux de réponse tumorale (47 vs 35 %)
étaient significativement supérieurs dans le bras trastuzu-
mab par rapport au bras conventionnel.
Le bénéfice du trastuzumab était particulièrement net chez
les patients ayant un haut niveau d’expression de HER2
(défini par FISH+/IHC 2+ ou IHC 3+) : la survie médiane
était respectivement de 16 et de 11,8 mois dans les bras
trastuzumab et conventionnel (figures 5, 6).
Tolérance
Les effets secondaires de grades 3-4 survenaient à une
fréquence comparable dans les deux groupes (32 vs 28 %
des patients). Les nausées-vomissements, les neutropénies
et l’anorexie étaient les effets secondaires le plus souvent
observés. Une diarrhée était plus fréquente dans le bras
trastuzumab (9 vs 4 %). La mortalité liée au traitement
était de 3 et de 1 % respectivement dans les bras trastuzu-
mab et conventionnel. Les effets secondaires cardiaques
(ischémie, troubles du rythme, insuffisance cardiaque)
étaient rares dans les deux groupes (6 %). Les réactions
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 2 4 6 810121416182022
Time (months)
13.8
11.1
Trastuzumab
plus chemotherapy
Chemotherapy alone
167
182
13.8
Events
A
Median
overall
survival
(months)
074 (0.60-0.91) 0.0046
11.1
Survival probability
24 26 28 30 32 34 36
HR (95% CI) p value
Figure 3. Survie globale des patients ayant un cancer de
l’estomac/cardia exprimant HER2 et recevant soit l’association
trastuzumab et chimiothérapie (5-FU-cisplatine), soit la chimio-
thérapie seule.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 2 4 6 8 10121416182022
Time (months)
B
Trastuzumab
plus chemotherapy
Chemotherapy alone
226
235
6.7
Events Median
progression
free
survival
(months)
071 (0.59-0.85) 0.0002
5.5
6.75.5
Survival probability
24 26 28 30 32 34
HR (95% CI) p value
Figure 4. Survie sans progression des patients ayant un cancer
de l’estomac/cardia exprimant HER2 et recevant soit l’associa-
tion trastuzumab et chimiothérapie (5-FU-cisplatine), soit la
chimiothérapie seule.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 2 4 6 8 10121416182022
Time (months)
16.011.8
Trastuzumab
plus chemotherapy
Chemotherapy alone
120
136
16.0
Events Median
overall
survival
(months)
065 (0.51-0.83)
11.8
Survival probability
24 26 28 30 32 .34 36
HR (95% CI)
Figure 5. Survie globale des patients ayant un cancer de l’esto-
mac/cardia avec un haut niveau d’expression de HER2 (FISH+/
IHC 2+ ou IHC 3+) et recevant soit l’association trastuzumab
et chimiothérapie, soit la chimiothérapie seule.
591
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
6, novembre-décembre 2010
Concepts et pratique
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liées à la perfusion du trastuzumab étaient observées chez
6 % des patients.
Commentaires
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé
recombinant de la classe IgG1 dirigé contre le récepteur
2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).
Son mécanisme d’action est aujourd’hui mieux connu.
L’anticorps trastuzumab se lie à la région extracellulaire de
la protéine HER2, ancrée à la membrane. Cette liaison
anticorps-récepteur entraîne l’internalisation du récepteur
HER2, bloque sa dimérisation et stimule la formation de
tétramère de protéine HER2 : ces trois mécanismes inhibent
l’activité kinase et donc la prolifération cellulaire. La demi-
vie du trastuzumab est longue, permettant des injections
séparées par des délais d’une à plusieurs semaines. Sa
tolérance est bonne, avec principalement une toxicité
cardiaque (le plus souvent réversible) et des réactions
allergiques dans moins de 10 % des cas.
“
La demi-vie du trastuzumab est longue,
permettant des injections séparées par
des délais d’une à plusieurs semaines
”
Cette étude montre que l’adjonction de trastuzumab à
une chimiothérapie conventionnelle par 5-FU et cisplatine
permet d’augmenter la survie globale des patients ayant un
cancer de l’estomac ou du cardia à un stade avancé et expri-
mant HER2 [3]. Le bénéfice de survie est particulièrement
net en cas de haut niveau d’expression de HER2 (c’est-
à-dire FISH+ et IHC 2+ ou IHC 3+, soit 77 % des patients).
L’association 5-FU et cisplatine est largement utilisée chez
les patients ayant un cancer de l’estomac inopérable. Une
méta-analyse a montré que la capécitabine n’était pas infé-
rieure au 5-FU en termes de survie globale et de survie sans
progression [5]. Ces dernières années, deux molécules ont
montré leur intérêt en association au schéma classique : le
docétaxel et l’épirubicine. Ainsi, la survie médiane était de
9,2 mois avec le schéma DCF (docétaxel-5-FU-cisplatine)
dans l’étude de Van Custem et al. [1], au prix d’une toxicité
hématologique importante. Le schéma ECF (épirubicine-
5-FU-cisplatine) permettait, quant à lui, d’observer une
survie médiane de 9,3 à 11,2 mois dans l’essai REAL2 [2].
Les données de tolérance et d’efficacité de cette étude
REAL montraient une équivalence entre le cisplatine et
l’oxaliplatine, le 5-FU et la capécitabine. Dans l’étude de
Bang et al. [3], la survie globale observée dans le bras
chimiothérapie seule (5-FU-cisplatine) était en médiane de
11,1 mois, c’est-à-dire supérieure à celle antérieurement
rapportée avec ce schéma. Plusieurs explications sont
possibles :
–beaucoup de patients (45 %) ont reçu une deuxième
ligne de chimiothérapie ;
–l’expression de HER2 dans cette population est peut-
être un facteur de bon pronostic comme cela a été sug-
géré, mais reste controversé [6] ;
–enfin, beaucoup de patients dans cette série ont un
adénocarcinome gastrique de type intestinal, de meilleur
pronostic.
Malgré ce résultat dans le bras conventionnel, le bénéfice
de l’adjonction du trastuzumab était significatif (13,8 vs
11,1 mois ; p= 0,004 6).
IHC 0/FISH positive
IHC 1+/FISH positive
IHC 2+/FISH positive
IHC 3+/FISH positive
IHC 3+/FISH negative
IHC 0 or 1+/FISH positive
IHC 2+/FISH positive or IHC3+
Favours trastuzumab plus chemotherapy Favours chemotherapy alone
61
70
159
256
15
584 13.8 vs 1.1 0.74 (0.60-0.91)
HR (95% CI)
Number
of
patients
HR (95% CI) Median
overall
survival
(months)
131
446
543210.60.40.2
10.0 vs 8.7
16.0 vs 11.8
10.6 vs 7.2
8.7 vs 10.2
12.3 vs 10.8
17.9 vs 12.3
17.5 vs 17.7
0.92 (0.48-1.76)
1.24 (0.70-2.20)
0.75 (0.51-1.11)
0.58 (0.41-0.81)
0.83 (0.20-3.38)
1.07 (0.70-1.62)
0.65 (0.51-0.83)
Figure 6. Survie globale médiane selon le niveau d’expression d’HER2 chez les patients ayant un cancer de l’estomac/cardia et
recevant soit l’association trastuzumab et chimiothérapie, soit la chimiothérapie seule.
592 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
6, novembre-décembre 2010
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Plusieurs limites de cette étude peuvent être notées. Tout
d’abord, il s’agissait d’une étude ouverte, ni les patients
ni les médecins n’étaient en aveugle quant au bras de
traitement. Cependant, le critère principal étant la survie,
ce biais a probablement peu d’impact. Par ailleurs, il n’a
pas été fait de relecture centralisée de la réponse tumorale.
Enfin, les modalités optimales pour rechercher l’expression
de HER2 n’étant pas consensuelles lors de l’initiation
de cette étude, une nouvelle analyse centralisée a été faite
en cours d’étude tenant compte des critères d’Hoffmann
et al. [4].
La tolérance du trastuzumab était acceptable dans cette
étude ; les principaux effets secondaires étaient une
neutropénie, de la diarrhée et des nausées. La toxicité
hématologique était moindre qu’avec le schéma DCF.
La toxicité cardiaque et les réactions allergiques étaient rares.
“
L’adjonction de trastuzumab à la
chimiothérapie conventionnelle par 5-FU
et cisplatine permet d’améliorer la survie des
patients ayant un cancer de l’estomac ou du
cardia à un stade avancé et exprimant HER2
”
Conclusion
L’adjonction de trastuzumab à la chimiothérapie conven-
tionnelle par 5-FU et cisplatine permet d’améliorer la survie
des patients ayant un cancer de l’estomac ou du cardia
à un stade avancé et exprimant HER2. Ce bénéfice est
particulièrement intéressant en cas de haut niveau
d’expression d’HER2, ce qui, dans ce travail, correspond à
77 % des patients exprimant HER2, soit 17 % des patients
ayant un cancer de l’estomac. L’association trastuzumab-
5-FU-cisplatine peut être considérée comme un nouveau
standard thérapeutique pour les patients ayant un cancer
de l’estomac/cardia à un stade avancé et exprimant HER2.
Conflits d’intérêts :aucun. n
Références
1. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase 3 study of doceta-
xel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as
first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study
Group. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 4991-7.
2. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for
advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008 ; 358 : 36-46.
3. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination
with chemotherapy vs chemotherapy alone for treatment of HER2-positive
advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3,
open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010 ; 376 : 687-97.
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gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008 ; 52 :
797-805.
5. Okines AF, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-
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combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination
chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann
Oncol 2009 ; 20 : 1529-34.
6. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and
a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008 ; 19 : 1523-9.
593
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
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6, novembre-décembre 2010
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