Re´sultat de l`e´tude ToGA et importance de rechercher HER2 dans

Re´sultat de l’e´tude ToGA
et importance
de rechercher HER2
dans les cancers
de l’estomac et de la
jonction œso-gastrique
L’
evolution de l’incidence des
cancers gastriques est
diff erente selon le type histologique
et la topographie tumorale. Ainsi,
l’incidence des ad enocarcinomes de
type bien diff erenci e dit « intestinal »
selon Lauren et/ou des cancers dis-
taux diminue, alors que celle des
types diffus (indiff erenci e a cellules
ind ependantes) et/ou proximaux de
la jonction œso-gastrique (JOG ou
cardia) augmente [1]. La fr equence
r eelle des cancers de la JOG regrou-
pant les ad enocarcinomes du bas
œsophage, du cardia et de l’estomac
proximal est incertaine car plusieurs
classifications existent ; la plus
utilis ee est celle de Siewert.
Le pronostic des cancers gastriques
avanc es reste m ediocre. Une m eta-
analyse Cochrane mise  ajouren2010
a confirm e que la m ediane de survie
de 1 an n’a encore jamais  et e atteinte
dans les  etudes de phase III  evaluant
les polychimioth erapies [2]. Aucun
sch ema standard ne fait l’objet d’un
consensus international. Le Th esaurus
national de canc erologie digestive
(TNCD) proposait en 2007 comme
r ef erence les chimioth erapies  abase
de fluroropyrimidine (5-Fluorouracile
(5FU) ou cap ecitabine) associ ee  aun
sel de platine (cisplatine ou oxalipla-
tine), plus ou moins de l’ epirubicine ou
du doc etaxel chez les patients en bon
etat g
en eral [3].
Le trastuzumab est un anticorps
monoclonal humanis e dirig e contre
HER2 efficace chez des patientes
atteintes d’un cancer du sein m eta-
statique ou pr ecoce HER2+ [1]. Le
trastuzumab a fait l’objet d’un essai
clinique  evaluant son efficacit eetsa
tol erance dans le cancer de l’estomac
ou de la jonction œso-gastrique,
localement avanc eoum etastatique.
L’essai randomis e international ToGA
ad emontr e la sup eriorit e de l’associa-
tion trastuzumab  a la bi-chimio-
th erapie par fluoropyrimidines (5FU
ou cap ecitabine) plus cisplatine (FP)
toutes les 3 semaines par rapport  ala
chimioth erapie seule en terme de
survie globale : 13,8 vs 11,1 mois
(HR 0,74 ; IC 95 % : 0,60-0,91 ; p
= 0,004 6) dans les cancers gastriques
ou de la JOG localement avanc es ou
m etastatiques HER2+ [4]. Le risque de
d ec es  etait r eduit de 26 % (HR 0,74 ;
IC 95 % : 0,60-0,91). Les autres
crit eres de jugement (survie sans
progression, d elai avant progression,
taux de r eponse globale, taux de
b en efice clinique, dur ee de la r eponse,
tol erance)  etaient  egalement meilleurs
dans le bras avec trastuzumab [4].
Dans une analyse post-hoc, l’efficacit e
du trastuzumab  etait limit ee au sous-
Olivier Bouch e
CHU Reims, h^ opital Robert-Debr e, service
h epato-gastroent erologie et canc erologie
digestive, avenue du G en eral-Koenig,
51092 Reims Cedex, France
e-mail : <[email protected]>
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : O. Bouch e
Pour citer cet article : Bouch eO.R esultat de l’ etude ToGA et importance de rechercher HER2
dans les cancers de l’estomac et de la jonction œso-gastrique. H epato Gastro 2011 ; 18 :
404-406. doi : 10.1684/hpg.2011.0623
doi: 10.1684/hpg.2011.0623
404 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n84, juillet-ao^ ut 2011
etour de congr esR
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groupe de malades IHC2+/Fluorescent in situ Hybridization
(FISH)+ et IHC3+. Dans cette population, l’am elioration de la
survie globale  etait encore plus importante avec des
m edianes de survie globale respectives de 11,8 mois vs
16 mois dans les bras FP et FP+trastuzumab [4].
Suite aux r esultats de l’ etude ToGA, le trastuzumab a
obtenu en janvier 2010 une extension de l’autorisation de
mise sur le march e (AMM) en Europe dans le traitement de
l’ad enocarcinome m etastatique de l’estomac ou de la
jonction œsogastrique, avec surexpression tumorale de
HER2, en association  a la cap ecitabine ou au 5FU et au
cisplatine chez les patients n’ayant pas  et epr ec edemment
trait es pour leur maladie m etastatique (premi ere ligne
m etastatique) [1]. La surexpression de HER2 doit ^ etre
d etermin ee par une m ethode pr ecise et valid ee, d efinie par
IHC2+ confirm ee par un r esultat FISH+, ou par IHC3+.
Suite au rectificatif d’AMM d’ao^ ut 2010, il est reconnu que
la technique SISH (Silver in situ Hybridization) est une
alternative  a la FISH. L’IHC doit ^ etre le test initial. Seules les
tumeurs IHC 2+ doivent ^ etre test ees par Hybridation in situ
(HIS).
HER2 doit ^ etre analys e sur bloc en paraffine de pi ece
op eratoire ou de biopsies de la tumeur primitive ou de
m etastases. L’
evaluation est plus difficile sur les biopsies
compte tenu de la fr equente h et erog en eit e du marquage
HER2 ; c’est pourquoi il est tr es important de respecter les
recommandations de la SFED (« le protocole de biopsies
doit comprendre au minimum 8 biopsies) et du TNCD [3] :
« Cinq  a huit biopsies doivent ^ etre r ealis ees et atteindre
autant que possible la sous-muqueuse ; dans la forme
linitique, il est utile de r ealiser soit des biopsies multiples
profondes au m^ eme endroit, soit une macrobiopsie  a l’anse
diathermique. »
Dans le cadre de l’AMM, le trastuzumab doit ^ etre associ e
toutes les 3 semaines  a une bi-chimioth erapie par 5FU
800 mg/m
2
/j en IV continu de J1  a J5 ou cap ecitabine
2 000 mg/m
2
/j per os de J1  a J14 et cisplatine 80 mg/m
2
IV
a J1 toutes les 3 semaines durant 6 cycles [4]. Compte tenu
de la dose de cisplatine, le sch ema est difficilement
r ealisable en ambulatoire, sauf hydratation orale chez les
patients compliants. D’un point de vue pratique, il est  a
noter quelques contraintes  a prendre en compte : d’une
part concernant l’administration de l’association trastuzu-
mab toutes les 3 semaines, et d’autre part, concernant le
cisplatine [1]. En effet, le cisplatine est le plus souvent
prescrit toutes les 2 semaines  a une dose plus faible
(50 mg/m2) associ e au sch ema LV5FU2 [1]. Par ailleurs, le
cisplatine a  et e largement supplant e par l’oxaliplatine selon
le sch ema Folfox, Xelox ou Eox. De plus, lorsque la
cap ecitabine orale ne peut ^ etre prescrite (notamment en
cas de dysphagie), l’alternative intraveineuse 5FU est
administr ee toutes les 2 semaines selon le sch ema LV5FU2
et non sur 5 jours toutes les 3 semaines [1]. Les seules
donn ees disponibles en phase III concernent l’administra-
tion toutes les 3 semaines (dose d’AMM 6 mg/kg) ou
hebdomadaire du trastuzumab  a la dose de 2 mg/kg dans
les cancers du sein en situation palliative ou adjuvante [1].
Seulement deux  etudes de phase II ont montr e la faisabilit e
d’administrer le trastuzumab toutes les 2 semaines  ala
dose de 4 mg/kg [1].
En cas de contre-indication au cisplatine, une option est
d’associer le trastuzumab  a une monochimioth erapie par
5FU ou cap ecitabine (avis d’expert). Il est  egalement
tentant d’administrer le trastuzumab en association avec
de l’oxaliplatine (Folfox ou Xelox). Cependant, dans une
etude pr eclinique sur une lign ee cellulaire de cancer
gastrique SNU-216, le trastuzumab et le cisplatine avaient
un effet synergique alors que le trastuzumab et l’oxali-
platine n’avaient qu’un effet additif [5]. Dans une phase II
evaluant l’association oxaliplatine-trastuzumab dans les
cancers du sein m etastatiques, le taux de r eponse objective
etait de 20 % et l’activit e modeste, avec un temps m edian
de progression de seulement 1,8 mois [6]. Le niveau de
preuve d’une substitution du cisplatine par de l’oxaliplatine
en association avec le trastuzumab reste donc insuffisant.
Cela peut ^ etre un avis d’expert hors AMM et hors TNCD qui
doit ^ etre discut eenR
eunion de Concertation Pluridisci-
plinaire (RCP) [1].
La gestion pratique du trastuzumab est simple : dose de
charge (8 mg/kg) puis de 6 mg/kg toutes les 3 semaines et
traitement jusqu’ a progression (en monoth erapie d’entre-
tien apr es les 6 cures de chimioth erapie) [4]. Les effets
ind esirables possibles sont les r eactions li ees  a la perfusion et
les troubles cardiaques ou respiratoires. Les rares r eactions  a
la premi ere perfusion justifient un d ebit initial de perfusion
faible (90 minutes puis 30 minutes aux cures suivantes) et
une surveillance avec  equipement de r eanimation d’urgence
disponible [1]. Une pr em edication syst ematique n’est pas
recommand ee. Le trastuzumab peut induire une diminution
de la fraction d’ ejection ventriculaire gauche (FEVG)
r eversible et favoris ee par un ant ec edent de cardiopathie
ou de chimioth erapie. Une  evaluation cardiaque (clinique,
ECG et mesure de la FEVG par  echographie, IRM ou
scintigraphie) est donc recommand ee en pr eth erapeutique,
puis tous les 3 mois. L’association  a une anthracycline est
contre-indiqu ee. Si la FEVG diminue de 10 points et qu’elle
est inf erieure  a 50 %, le traitement doit ^ etre suspendu avec
nouvelle  evaluation dans un d elai de 3 semaines.
Le trastuzumab est la premi ere bioth erapie d emontr ee
efficace dans le traitement des cancers gastriques. C’est
donc une potentielle perte de chance de ne pas rechercher
HER2 chez un patient avec cancer gastrique ou de la JOG
m
etastatique. Compte tenu de l’h et erog en eit e tumorale
de HER2, les biopsies endoscopiques doivent ^ etre multiples
notamment dans deux situations : absence de r esection de
la tumeur primitive (m etastases synchrones) ou chi-
mioth erapie pr eop eratoire qui peut g^ ener l’analyse de
l’expression de HER2 sur la pi ece op eratoire.
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n84, juillet-ao^ ut 2011
Cancer gastrique et HER2
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susceptibles de ne pas ^ etre valid ees par l’Afssaps et ne
doivent donc pas ^ etre mises en pratique. Ce compte rendu
a et er ealis e avec le soutien des laboratoires Roche et est
sous la responsabilit e de l’auteur.
Conflits d’int er^ ets : laboratoires Roche. &
Re´fe´rences
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