M I S E A U P O I N T La tomographie par émission de positons en pathologie ostéo-articulaire ! C. Cheze-Le Rest* P o i n t s f o r t s peu répandu en France. L’accès à cette technique devrait toutefois se généraliser rapidement, compte tenu de son immense potentiel, dans le domaine de la cancérologie essentiellement. " La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle réalisée dans les services de médecine nucléaire. Le principal radiotraceur utilisé est le fluorodéoxyglucose (FDG). Il s’agit d’un traceur du métabolisme glucidique. L’examen nécessite un appareillage spécifique. " Les indications sont multiples, et concernent essentiellement l’oncologie. Dans le cadre des tumeurs osseuses, la scintigraphie au FDG peut aider au diagnostic initial (diagnostic positif et différentiel, détermination du grade, choix du site biopsique). La TEP au FDG peut également être utile pour réaliser un bilan d’extension exhaustif en un seul temps, et, surtout, elle facilite le suivi en permettant l’évaluation d’une réponse thérapeutique. Mots-clés : Tomographie par émission de positons (TEP) – Fluorodéoxyglucose (FDG) – Tumeur osseuse – Diagnostic – Suivi thérapeutique. EN QUOI CONSISTE LA TEP ? Principe Comme tout examen de médecine nucléaire, la TEP consiste à administrer un radiotraceur à un patient, puis à en mesurer la distribution dans l’organisme à l’aide d’une caméra. La TEP se distingue toutefois des scintigraphies classiques, d’un point de vue théorique, par la nature des traceurs et, d’un point de vue pratique, par l’appareillage nécessaire à leur détection : en TEP, les traceurs utilisés se désintègrent en émettant des positons, particules chargées positivement qui se comportent comme des électrons. Les positons émis s’annihilent ensuite rapidement en émettant des rayonnements qui sont détectables hors du patient. Ces rayonnements, à l’origine des images TEP, ont une énergie plus élevée que celle des isotopes habituellement utilisés en médecine nucléaire. Les gamma-caméras classiques ne sont donc pas adaptées, et il est nécessaire d’utiliser un appareillage de détection spécifique. La durée de l’enregistrement de la distribution du traceur émetteur de positons dépend de l’appareil effectivement utilisé et de l’indication. Radiotraceurs émetteurs de positons L a tomographie par émission de positons (TEP, ou PET pour les anglophones) est un examen d’imagerie fonctionnelle qui devrait jouer un rôle de plus en plus important dans l’évaluation et la prise en charge des pathologies ostéo-articulaires. Cette technique n’était, encore récemment, utilisée qu’à des fins de recherche, et elle ne fait toujours pas partie des examens de routine réalisés dans un service de médecine nucléaire, car elle nécessite un appareillage spécifique * Service de médecine nucléaire, CHU Morvan, 5, avenue Foch, 29609 Brest Cedex. 12 Les radioéléments les plus utilisés en TEP sont des isotopes des éléments parmi les plus répandus dans les tissus vivants. Il s’agit de l’oxygène 15, de l’azote 13, du carbone 11, et surtout du fluor 18. Ces émetteurs de positons sont produits dans un cyclotron, et la majorité d’entre eux ont une période (temps au bout duquel la radioactivité a diminué de moitié) qui est courte : 20 minutes pour le carbone 11, 110 minutes pour le fluor 18. Ces isotopes peuvent être utilisés seuls ou pour marquer des composés divers. Les radiopharmaceutiques alors obtenus permettent d’étudier la majorité des processus physiopathologiques. Le plus utilisé d’entre eux est actuellement le 18-2fluorodéoxyglucose ou 18FDG, obtenu par marquage du fluorodéoxyglucose avec un atome de fluor 18 (émetteur de positons). Après injection, le 18FDG est capable d’entrer dans La Lettre du Rhumatologue - n° 286 - novembre 2002 M I S E A U P O I N T Figure 1. Coupes coronales : distribution normale du fluorodéoxyglucose. Il existe une importante fixation physiologique au niveau du cerveau et du cœur. La fixation est plus faible au niveau du foie, de la rate ou de la moelle osseuse. Le traceur est éliminé par voie urinaire, ce qui explique l’activité ici visible dans la vessie. les cellules suivant les mêmes voies que son analogue physiologique. Il est alors phosphorylé, mais il ne peut pas poursuivre les voies métaboliques du glucose, contrairement à son analogue. Il s’accumule donc dans les cellules (figure 1). L’utilisation du FDG en pratique clinique repose sur le fait que les cellules bénignes et malignes ne métabolisent pas le FDG avec la même intensité. Warburg a été le premier, en 1930, à émettre l’hypothèse que le taux de glycolyse anaérobie dépend du degré de différenciation d’une tumeur et de son grade. Cela a, depuis, été largement vérifié. L’existence d’un nombre accru de transporteurs membranaires du glucose et d’une intensification de l’action des phosphatases intracellulaires explique que le FDG s’accumule de façon préférentielle dans les cellules tumorales, et ce, quel que soit le type histologique considéré. Cette propriété explique que la TEP au FDG ait acquis naturellement un rôle si important en cancérologie, toutes tumeurs confondues. Cette technique a ainsi été proposée pour caractériser et étudier les tumeurs des os et des tissus mous en particulier. L’accumulation intracellulaire du FDG n’est pas spécifique. Elle s’observe également au niveau des macrophages lorsque ceux-ci sont activés. Cette propriété justifie que la TEP ait également été proposée plus récemment pour étudier les processus septiques. Parmi les autres traceurs émetteurs de positons utilisables en rhumatologie, il faut aussi mentionner le fluor 18, ou 18F, utilisé seul. Après injection, le 18F est rapidement incorporé à l’os sous forme de fluoroapatite. Cette molécule, obtenue par échange d’un 18F contre un ion hydroxy, est alors radioactive, et elle émet des positons que l’on peut détecter avec un appareillage adapté. INDICATIONS DE LA TEP EN PATHOLOGIE OSTÉO-ARTICULAIRE Pathologie tumorale La prise en charge de toute pathologie tumorale implique une première étape de diagnostic et un bilan d’extension. Ensuite se pose le problème de la décision thérapeutique, de l’évaluaLa Lettre du Rhumatologue - n° 286 - novembre 2002 tion de la réponse au traitement choisi et du suivi en général. Toutes ces étapes sont largement basées sur des données d’imagerie, jusqu’à présent essentiellement morphologiques. Avec le FDG, qui est un marqueur in vivo de l’activité métabolique des tissus, le clinicien peut maintenant disposer de renseignements fonctionnels complémentaires, irremplaçables à tous les stades de la prise en charge des cancers. Les indications de la TEP au FDG en cancérologie sont donc multiples, mais leur pertinence doit être modulée en fonction des types histologiques. Diagnostic initial En cas de tumeur osseuse, le diagnostic positif est effectué en général chez un patient symptomatique, sur des données radiographiques. Se pose ensuite le problème du diagnostic étiologique, afin d’envisager une prise en charge adaptée. La TEP au FDG peut alors apporter une aide précieuse à la caractérisation d’une masse tumorale, lorsque son aspect morphologique (scanner ou IRM) n’est pas typique. La TEP peut ainsi aider à différencier des lésions bénignes n’accumulant pas le FDG et des tumeurs malignes qui accumulent le traceur. Lodge a ainsi montré que la sensibilité et la spécificité de la TEP au FDG dans le diagnostic différentiel entre lésions bénignes et tumeurs osseuses de haut grade sont respectivement de 100 % et 74 % (1). Des résultats similaires sont également rapportés dans le cas des chondrosarcomes (2). Dans le cadre des sarcomes, le grade est un élément pronostique important qui influe sur les modalités de prise en charge thérapeutique. Cette information est habituellement obtenue à partir de l’examen histopathologique d’une pièce d’exérèse. La pertinence des informations obtenues dépend alors du site de la biopsie. En identifiant les localisations les plus actives métaboliquement, c’est-à-dire celles qui accumulent le FDG, il est ainsi possible d’orienter la biopsie pour obtenir un échantillon tumoral bien représentatif du grade histologique de la tumeur (3). Certains auteurs ont même envisagé d’utiliser une mesure quantitative de fixation du FDG pour déterminer le grade tumoral en remplacement de la biopsie, puisque l’intensité de l’accumulation du FDG au niveau des tumeurs des tissus mous et des os est bien corrélée au grade histologique. Adler et al. ont en effet montré qu’il est possible de différencier, sur cette base, les tumeurs de haut grade des 13 M I S E A U P O I N T lésions tumorales de bas grade (4). Néanmoins, la spécificité de la TEP au FDG n’est pas de 100 %, car quelques tumeurs bénignes rares (telles que les lésions à cellules géantes ou les lésions histiocytaires) accumulent le FDG comme les sarcomes de bas grade. La TEP ne remplacera donc pas encore la biopsie (5, 6). L’examen au FDG apporte toutefois des informations complémentaires déterminantes, et ce de façon non invasive. La TEP au FDG a en effet une grande valeur prédictive négative (83 %) quand il s’agit de préciser le caractère progressif ou non des sarcomes des tissus mous (7). Cet élément est déterminant dans la prise en charge thérapeutique : il peut, par exemple, justifier le recours à une exérèse large, même en cas de lésion bénigne. C’est notamment le cas des lésions à malignité locale ou des lésions récidivantes. Bilan d’extension Afin de déterminer la prise en charge thérapeutique la mieux adaptée, il est nécessaire de procéder à un bilan d’extension des tumeurs osseuses. La fixation du FDG n’étant pas spécifique d’un organe, ce traceur permet de détecter des lésions tumorales quelle que soit leur localisation, osseuse ou non. La TEP présente l’avantage de permettre en un seul temps une exploration corps entier complète, à la recherche d’un envahissement local, régional ou à distance (8). Il a été ainsi démontré que la TEP au FDG est un examen sensible pour la détection des lésions osseuses secondaires (9). Cet examen paraît même plus performant que la scintigraphie osseuse classique, notamment en cas de lésions lytiques, ce qui est le cas des myélomes (10). Il faut également noter que la scintigraphie au FDG permet un diagnostic différentiel plus aisé au niveau du squelette axial, les lésions dégénératives n’accumulant pas le FDG, contrairement aux lésions tumorales. Le FDG est un traceur du métabolisme tumoral qui permet de détecter un envahissement médullaire avant même qu’une réaction osseuse ne soit décelable. Cette propriété explique les meilleures performances de la TEP au FDG par rapport à la scintigraphie osseuse dans les lymphomes, les atteintes squelettiques des lymphomes procédant avant tout d’une atteinte médullaire (11). De plus en plus d’auteurs considèrent actuellement que la TEP au FDG est l’examen de choix pour effectuer le staging des lymphomes, et qu’elle peut avantageusement remplacer la biopsie ostéomédullaire et l’exploration scanographique (12, 13). Dans le cadre des sarcomes ostéo- géniques, la détection des localisations secondaires peut également être envisagée en utilisant le fluor 18, car celui-ci permet de détecter les sites extra-osseux de formation ostéogénique (14). Lors du suivi, la TEP est aussi un examen très performant pour confirmer ou infirmer une récidive (figure 2). Contrairement aux examens morphologiques, ses performances ne sont pas altérées par les traitements préalables (chirurgie, implant métallique, radiothérapie, etc.). La TEP au FDG permet en particulier de différencier une récurrence d’une fibrose, et ce, très précocement (15). Dans cette indication, Korkmaz et al. ont montré que la sensibilité de la TEP est de 93 %, et surtout que sa spécificité est de 97 %, alors que celle des examens morphologiques est de seulement 70 % (16). La dégénérescence sarcomateuse est une complication rare de la maladie de Paget qui se traduit par une augmentation de l’activité métabolique. Les lésions accumulent le FDG, et il semble possible de les différencier des lésions pagétiques, qui fixent peu le FDG. Il s’agit alors d’établir un diagnostic différentiel, ce qui était jusqu’à présent très difficile sur les seules données d’une scintigraphie osseuse classique. Enfin, la fixation du FDG n’étant pas spécifique d’un tissu, il faut noter que la TEP au FDG est également un examen performant pour rechercher un cancer primitif inconnu en présence de lésions osseuses secondaires. Évaluation d’une réponse thérapeutique Les études in vivo ont démontré que le taux de fixation du FDG est très bien corrélé au nombre de cellules tumorales viables (17). Cette constatation a ouvert une nouvelle perspective pour la TEP au FDG, faisant de cette technique une méthode de choix pour étudier les réponses thérapeutiques. Cette démarche plus récente a déjà donné des résultats prometteurs, notamment dans l’appréciation de la réponse des ostéosarcomes à une thérapie néoadjuvante (18). Il a en effet été constaté que la diminution de la fixation du FDG est très bien corrélée à la nécrose tumorale (19). Ce domaine d’application est sans doute l’un des plus prometteurs en rhumatologie. Une diminution rapide de la fixation du FDG au sein d’un sarcome en cours de traitement témoigne de l’efficacité de ce dernier. Parfois, même en cas de réponse totale, il est possible d’observer une fixation résiduelle de faible intensité. Figure 2. Coupes coronales : présence de plusieurs lésions accumulant le 18FDG au niveau de la cuisse gauche. Ces foyers d’hyperfixation se projettent sur les versants interne et externe de la prothèse fémorale (zone non fixante) et correspondent à une reprise évolutive d’un ostéosarcome initialement traité par une chimiothérapie adjuvante, puis une résection chirurgicale. 14 La Lettre du Rhumatologue - n° 286 - novembre 2002 M Celle-ci témoigne alors d’une réaction inflammatoire du tissu sain périlésionnel (20). Il est habituel d’évaluer une nouvelle méthode diagnostique en mesurant son impact sur la prise en charge thérapeutique des patients et de déterminer sa place dans les stratégies diagnostiques en la confrontant aux autres modalités, notamment dans des études de coûts. Ce type d’approche a démontré l’immense intérêt de la TEP au FDG dans la prise en charge de nombreuses pathologies tumorales (poumon, sein, mélanome, lymphome, etc.). Le FDG a donc obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour explorer un certain nombre de ces cancers. Celle-ci ne couvre actuellement pas, en France, les tumeurs des os et des tissus mous, car cette indication est HIE SCINTIGRAP E N ’U D N IO RATIQUE RÉALISAT R LE PLAN P AU FDG SU ® ose d’une p FLUCIS , dis ppellation a l’ s u so , Le FDG ulmonaires, : AMM pour es nodules p d l e ti n re fé s cancers du stic dif phomes, de # le diagno m ly s e d n o du rhino’extensi des cancers s, # le bilan d le u ll ce s n à petite poumon no mes, des mélano s, pharynx et s lymphome u peutiq e de ra é ases des can th i st iv ta é su m e d # le t e s e iv à he de récid umon non # la recherc ncers du po ca s e d t e x ctau cers colore les. u ll ce axons, il petites ays anglo-s p x u a t n e m atologie t contraire M en rhum M En France, e ’A d t n e on s actuellem s d’évaluati n’existe pa G. Les étude FD u a pira ie h s p è tr tigra luer pour la scin is faire évo fo te u to t n vraie men. en cours de ons de l’exa ti a ic d in s le figure dement récent, il ne s è tr t n ta é icaux cet examen s actes méd Par ailleurs, nclature de e m o ntre n e co ll r e a ctu ure p 18 pas dans l’a au FDG fig ie h p aux ra ic g d ti é scin es m (CDAM). La une des act m m co de n n o fi ti ifica ’ici la dans la class n vigueur d e r e tr n re e co it n pas e i devra amen n’est (CCAM), qu x e l’ e d t ri û la Sécu té 2. Le co charge par l’année 200 n e s ri p ût sera il sera le que ce co ib is connu, mais v ré p is t est comst toutefo G par patien sociale. Il e FD e d e ir a s envidose unit de 458 euro x ri élevé, car la p u a t n actuelleme mercialisée . que dure ron (3 000 F) illage spécifi re a p p a n u c s images alisé ave trement de is L’examen ré g re n ’e (l minutes du FDG). environ 45 s l’injection rè p a s te u in débute 45 m La Lettre du Rhumatologue - n° 286 - novembre 2002 I S E A U P O I N T encore en cours d’évaluation. Les bénéfices attendus devraient concerner le diagnostic initial, le bilan d’extension, et surtout l’étude de la réponse thérapeutique des tumeurs osseuses. Lésions osseuses bénignes L’accumulation du FDG s’observe, bien sûr, dans les cellules tumorales, mais également dans les cellules inflammatoires activées. Pour cette raison, il a été proposé d’utiliser le FDG comme un traceur de l’infection (21). Les premières études réalisées sont encourageantes au niveau de l’os (22). Le FDG semble être un marqueur sensible pour diagnostiquer une ostéomyélite aiguë ou chronique, notamment au niveau du squelette axial. Ainsi, à partir d’une série de 60 patients, de Winter et al. rapportent une sensibilité de 100 % et une spécificité de 88 % (23). Pour faire le diagnostic positif d’une prothèse infectée, la TEP au FDG paraît, de même, plus performante que la scintigraphie aux polynucléaires marqués, avec notamment une spécificité de 73 % en cas de prothèse du genou (24). Toutefois, si, dans ce contexte, une scintigraphie osseuse est également réalisée, la combinaison scintigraphie osseuse-polynucléaires marqués reste un outil diagnostique plus puissant que la TEP seule ou qu’une interprétation combinée TEP-scintigraphie osseuse. CONCLUSION Un certain nombre d’études cliniques ont montré que la TEP au 18 F ou au 18FDG a un rôle important à jouer dans l’évaluation des lésions osseuses, tumorales surtout, mais aussi bénignes. En France, cet examen devrait bientôt devenir plus accessible, une trentaine de centres de médecine nucléaire ayant à ce jour obtenu l’autorisation d’installer un appareillage adapté pour la TEP. Les indications devraient également s’élargir au fur et à mesure que seront menées à leur terme les études économiques sur la place de la TEP dans les différentes pathologies. En rhumatologie, elle devrait concerner surtout la caractérisation des tumeurs osseuses et leur suivi thérapeutique. " Bibliographie 1. Lodge M, Lucas J, Marsden P, Cronin B, O’Doherty MJ. A PET study of 18FDG uptake in soft tissue masses. Eur J Nucl Med 1999 ; 26 : 22-30. 2. Aoki J, Watanabe H, Shinozaki T, Tokunaga M, Inoue T, Endo K. FDG-PET in differential diagnosis and grading of chondrosarcomas. J Comput Assist Tomogr 1999 ; 23 (4) : 603-8. 3. Schulte M, Brecht-Krauss D, Heymer B et al. Grading of tumors and tumorlike lesions of bone : evaluation by FDG-PET. J Nucl Med 2000 ; 41 (10) : 1695701. 4. 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C’est un traceur du métabolisme osseux qui s’accumule dans tout site osseux ou extra-osseux qui est le siège d’un métabolisme osseux actif. 2. – Choix d’un site optimal pour la réalisation d’une biopsie contributive en cas de tumeur osseuse. – Évaluation de la réponse thérapeutique des lésions osseuses tumorales : réponse d’un ostéosarcome à une chimiothérapie adjuvante, par exemple. 16 La Lettre du Rhumatologue - n° 286 - novembre 2002