Les troubles du rythme cardiaque liés a` la prise de médicaments

Les troubles du rythme cardiaque lie
´sa `la prise de me ´dicaments
psychotropes
Arrhythmias and cardiac conduction disturbances induced by psychotropic drugs
HENRIETTE ALBER
1
, ELODIE DROMIGNY
1
, LAETITIA LE HAZIF
1
, MAGALIE NEDELEC
1
, CATHERINE PERRUS-LESQUIBE
2
,
GWENOLA BURGOT
3
1
Faculté de pharmacie, Université de Rennes1
2
Service médico-technique (cardiologie), Centre hospitalier Guillaume Régnier spécialisé en psychiatrie, Rennes
3
Service de pharmacie, Centre hospitalier Guillaume Régnier spécialisé en psychiatrie, Rennes, Faculté de pharmacie, Université de Rennes 1
<[email protected]>
Re
´sume ´.
La fre
´quence d’utilisation des me ´dicaments psychotropes est de plus en plus e ´leve ´e en France, la plac¸ant au
premier rang des pays europe
´ens. Cette inflation justifie une sensibilisation accrue de l’ensemble des professionnels
de sante
´aux effets inde ´sirables ge ´ne ´re ´s par ces me ´dicaments me
ˆme a
`dose the ´rapeutique. La revue suivante propose
une actualisation susceptible d’aider a
`la pre ´vention et/ou a `la surveillance des troubles du rythme cardiaque chez le
patient psychiatrique.
Mots cle
´s:
psychotropes, effets inde
´sirables, troubles du rythme cardiaque, QT long, pre ´vention, surveillance
Abstract. Psychotropic drugs take a growing importance in therapeutic. Familiarity with these drugs and their
adverse cardiovascular effects is essential for health staff to avoid important undesired reactions with potential fatal
consequence.
Key words: psychotropic drugs, adverse cardiovascular effects, cardiac rhythm diseases, QT interval prolongation,
monitoring
Ge
´ne ´ralite ´s sur les psychotropes
De
´finition
Un psychotrope est un médicament qui modifie le psy-
chisme, il agit sur l’état du système nerveux central avec
des modifications de la perception, des sensations, de
l’humeur et de la conscience.
Le terme psychotrope signifie littéralement :
–«àl’esprit ou au comportement » : PSYCHO
–« qui agit, qui donne la direction » : TROPE
Selon la définition proposée par Jean Delay en 1957, un
psychotrope est « une substance chimique d’origine natu-
relle ou artificielle, qui a un tropisme psychologique, c’est-
à-dire qui est susceptible de modifier l’activité mentale,
sans préjuger du type de cette modification ».
Classification de Delay-Denicker (1957) modifie
´e
par Loo
Psycholeptiques
Ils tendent à faire diminuer l’activité psychique. On y
retrouve les neuroleptiques qui combattent les psychoses,
les anxiolytiques qui réduisent l’anxiété et les hypnotiques
qui induisent le sommeil.
Ils diminuent le tonus psychique.
Psychoanaleptiques
Ils stimulent l’activité mentale en cas de troubles psy-
chiques. On distingue deux catégories : d’une part, les
nooanaleptiques qui renforcent l’activité intellectuelle
quand un processus pathologique l’a fait régresser et sti-
mulent la vigilance et, d’autre part, les thymoanaleptiques
ou antidépresseurs qui normalisent l’humeur.
Ils augmentent le tonus psychique.
Psychodysleptiques
Ils agissent sur le psychisme en provoquant un état halluci-
natoire ou délirant. Exemples : opiacées, éthanol.
Ils dévient le tonus psychique.
Psycho-isoleptiques
Ils sont appelés aussi normothymiques ou thymorégula-
teurs. Exemples : carbamazépine, sels de lithium.
Ils normalisent le tonus psychique [10, 31, 42].
Historique
Les psychotropes existent à l’état naturel dans diverses
plantes, champignons et même des venins. À partir du
SYNTHE
`SE
J Pharm Clin 2010 ; 29 (4) : 183-209
doi: 10.1684/jpc.2010.0151 *Correspondance et tire
´sa `part : G. Burgot
J Pharm Clin, vol. 29, n
o
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´cembre 2010 183
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XIX
e
siècle, les progrès techniques et scientifiques ont per-
mis de mettre en évidence le principe actif de ces plantes
puis de l’extraire.
1891 : synthèse chimique de la 1
re
benzodiazépine par
Auswers et Von Meyenburg.
1952 : démonstration de l’efficacité de la chlorpromazine
dans le traitement des psychoses intenses par Delay et
Denicker. Naissance du 1
er
neuroleptique.
À partir des années 1960, d’autres psychotropes appa-
raissent comme les anticonvulsivants ou de nouveaux anti-
dépresseurs (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine), les neuroleptiques atypiques.
Années 1990 : arrivée d’une nouvelle classe d’hypno-
tiques avec la zopiclone (Imovane
®
) et le zolpidem
(Stilnox
®
) [42].
E
´pide
´miologie
La prévalence de la consommation des psychotropes en
France est très importante, beaucoup plus élevée que
dans les autres pays européens (tableau 1).
La prise de médicaments psychotropes est deux fois plus
élevée chez la femme que chez l’homme et l’utilisation des
psychotropes et leur durée de consommation augmentent
de manière linéaire avec l’âge du patient (tableaux 2 et 3).
Il a été montré qu’en France, un français sur quatre a
consommé au cours des douze derniers mois un médica-
ment psychotrope, cependant la durée de la consomma-
tion est plus réduite que dans les autres pays européens
[31] (figure 1 et tableau 4).
Le nombre de sujets traités par les antidépresseurs était de
2,8 % en 1994, 3,5 % en 1996 et 5 % en 2003.
Plus de 80 % des prescriptions de psychotropes sont réali-
sées par un médecin généraliste.
Dix à 20 % des personnes qui prennent des psychotropes
en font un usage régulier et 30 % des consommateurs de
psychotropes sont engagés dans une consommation d’au
moins deux ans ; 30 à 40 % auront un usage prolongé
mais inférieur à deux ans puis 30 à 40 % arrêteront leur
usage dans l’année.
L’analyse de ces chiffres soulève les problèmes suivants :
–de trop longues durées de consommation,
–des indications peu respectées : par exemple plus de
60 % des patients consommant des anxiolytiques et
hypnotiques ne présentent pas de trouble psychiatrique
relevant d’une indication reconnue [24, 31].
Me
´dicaments psychotropes
Les hypnotiques
De
´finition
Ils font partie du groupe des psycholeptiques et se définis-
sent par leur aptitude à induire une sédation. Ils sont utili-
sés dans un but symptomatique car ils vont favoriser
l’endormissement ou le maintien du sommeil chez des
patients présentant des troubles du sommeil : effet starter
et prolongateur de l’endormissement.
Ces propriétés sont dues à leur action dépressive sur le
système nerveux central [14, 19, 28, 32].
Classification
Benzodiazépines
Plus de vingt spécialités sont utilisées en thérapeutique et
plus de 3 000 dérivés de la structure ont été synthétisés.
L’utilisation des benzodiazépines (BZD) repose sur quatre
activités essentielles : anxiolytique, hypnosédative, myo-
relaxante et anticonvulsivante.
Structure chimique
« Diazépine » signifie un hétérocycle insaturé à 7 atomes,
avec deux azotes placés le plus souvent en position 1-4 ou
en 1-5 et « Benzo » signifie l’addition d’un cycle benzé-
nique au noyau diazépine (figure 2).
Ge
´ne ´ralite ´s
Les benzodiazépines hypnotiques diminuent le délai
d’endormissement. Elles respectent l’alternance des
phases du sommeil. Toutes les benzodiazépines seraient
hypnotiques à forte concentration : le choix s’effectue en
fonction des données pharmacocinétiques.
L’effet résiduel dépend de la durée de vie du produit et de
ses métabolites actifs. Pour un effet hypnotique il est préfé-
rable d’utiliser une molécule à demi-vie courte et n’ayant
pas de métabolite actif.
Tableau 1. Étude ESEMeD 2001-2003 - Prévalence annuelle
d’usage des psychotropes [31].
Pays Pre
´valence annuelle (%)
France 21,4
Espagne 15,5
Italie 13,7
Belgique 13,2
Pays-Bas 7,4
Allemagne 5,9
Tableau 2. Étude de prévalence (2 000 données nationales)
[31].
Tranches d’a
ˆge (anne ´es) Homme (%) Femme (%)
60 a
`69 ans 29,3 48,5
70 a
`79 ans 32,9 54,8
80 ans et plus 34,5 53,7
Tableau 3. Étude INPES, enquête baromètre santé en 2000 - Fréquence déclarée de somnifères/tranquillisants et d’antidépres-
seurs par classes d’âge [31].
12-14 ans 15-19 ans 20-25 ans 26-34 ans 35-44 ans 45-54 ans 55-64 ans 65-74 ans
Anxiolytique, hypnotiques 5,1 % 8,6 % 8,4 % 10 % 15,8 % 18,1 % 20,5 % 24,5 %
Antide
´presseurs 1,3 % 3,9 % 6,3 % 6,4 % 9,6 % 10,8 % 12,4 % 10,3%
H. Alber, et al.
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Pharmacologie
Les benzodiazépines vont faciliter la transmission inhibi-
trice GABA-ergique, (GABA = acide gamma aminobuty-
rique, neuromédiateur) par interaction des sites de
reconnaissance des benzodiazépines ωavec les récep-
teurs GABA.
Il existe trois sous-types de récepteurs ω:ω1 au niveau de
l’encéphale ; ω2 dans l’encéphale et la moelle ; ω3au
niveau des organes périphériques. L’effet pharmacolo-
gique dépend de la zone où se trouvent les récepteurs
[14, 16, 19, 26].
Pharmacocine
´tique
Absorption
Rapide et complète par voie orale, les concentrations
maximales sont obtenues 2 à 4 heures après administra-
tion.
La voie intraveineuse est la plus favorable au passage
rapide et massif du produit dans le système nerveux cen-
tral mais l’injection doit être lente du fait de l’effet dépres-
seur respiratoire.
Distribution
On observe une pénétration rapide dans le système ner-
veux central et une distribution dans tous les tissus.
Les benzodiazépines sont fortement liées aux protéines
plasmatiques, plus une benzodiazépine est lipophile,
plus elle se fixera aux protéines plasmatiques et plus elle
aura une action rapide.
Métabolisme
Le métabolisme est surtout hépatique, on distingue des
benzodiazépines à élimination lente (visée anxiolytique)
et les benzodiazépines à élimination rapide à visée
hypnotique.
Élimination
L’élimination est urinaire, la demi-vie d’élimination doit
être connue pour chaque benzodiazépine, elle condi-
tionne les risques d’accumulation, le rythme des prises et
le délai d’obtention des concentrations plasmatiques à
l’équilibre [38, 43].
Apparentés aux benzodiazépines
De structure proche des benzodiazépines et avec une ciné-
tique plus rapide, les apparentés aux benzodiazépines
possèdent une action agoniste partielle sur les récepteurs
aux benzodiazépines : la zopiclone (Imovane
®
), cyclo-
pyrrolone, se fixe sur les récepteurs ω1etω2 alors que le
zolpidem (Stilnox
®
), imidazopyridine, ne se fixe que sur le
récepteur ω1. Ils respectent l’architecture du sommeil, le
sommeil paradoxal et ont très peu d’effets résiduels [38].
Garçons
Filles
0.0
10.0
Age
Taux de prescription
(en %)
8.0
6.0
4.0
2.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819
Figure 1.Étude de 2004 à partir des données de la Cnam - Prescription d’au moins un psychotrope [31].
Tableau 4. Étude ESEMeD 2001-2003 - Prévalence
de la consommation des psychotropes en France [31].
Classe the
´rapeutique N
(nombre
total = 2 894)
Pourcentage Nombre
de jours
de traitement
en moyenne
Au moins une prise dans les 12 derniers mois
Anxiolytique 511 18,6 30
Antide
´presseur 180 6 126
Antipsychotique 36 0,8 180
Thymore
´gulateur 9 0,4 365
Tous psychotropes 590 21,4 30
Au moins une prise dans les 30 derniers jours
Anxiolytique 320 11,3 60
Antide
´presseur 138 4,9 210
Antipsychotique 28 0,8 365
Thymore
´gulateur 8 0,4 365
Tous psychotropes 399 14,1 70
CH3
NHCH3
Cl
N
O
NCl
N
O
O
N
Figure 2.Structure chimique d’une benzodiazépine 1-4 (chlor-
diazepoxide, Valium
®
)etd’une benzodiazépine 1-5 (cloba-
zam, Urbanyl
®
) [42].
Les troubles du rythme cardiaque lie
´sa `la prise de me ´dicaments psychotropes
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Phe
´nothiazines antihistaminiques H1 seules
(ex : alimemazine (The
´rale `ne
®
)), ou associe
´es
(aceprometazine, acepromazine et clorazepate
(Noctran
®
))
Elles provoquent une sédation équivalente aux molécules
précédentes, elles limitent les troubles mnésiques et créent
peu de dépendance. Mais les effets résiduels diurnes sont
importants avec un risque de somnolence diurne accru
et/ou des sensations vertigineuses pouvant favoriser les
chutes surtout chez le sujet âgé ( ex : Mépronizine
®
, asso-
ciation de méprobamate et d’acepromazine).
Indications
La prescription des hypnotiques doit se limiter aux insom-
nies réactionnelles et/ou transitoires. La durée de prescrip-
tion doit être la plus courte possible en ne dépassant pas
quatre semaines (arrêté du 7 octobre 1991) sauf excep-
tion et deux semaines pour le flunitrazepam (Rohypnol
®
)
depuis la publication de l’arrêté du 1
er
février 2001.
De plus, le Rohypnol
®
est soumis aux mêmes dispositions
réglementaires de prescription sur ordonnance sécurisée
que les médicaments stupéfiants pour éviter les risques
de détournement et de consommation abusive.
L’indication se fonde sur trois critères :
–la place de l’insomnie dans le cycle du sommeil,
–la pathologie qui la favorise ou la détermine,
–la notion de consommation antérieure d’hypnotiques.
La zopiclone et le zolpidem sont utilisés préférentiellement
dans le traitement des insomnies de l’endormissement et
chez les personnes âgées. L’Afssaps vient de déconseiller
l’utilisation de Mépronizine
®
chez le sujet âgé et d’en limi-
ter la posologie à un comprimé par jour pour une durée de
traitement inférieure à 5 jours. Dans le cas où le patient est
également anxieux, il convient d’utiliser une benzodiazé-
pine à action rapide et à longue durée d’élimination
comme le clorazépate ou le diazépam, l’effet anxiolytique
se prolongeant durant la journée.
La durée de réduction de la dose doit être aussi brève que
possible [16, 25, 26, 36, 37].
Contre-indications
Benzodiazépines
On distingue les contre-indications absolues (insuffisance
respiratoire sévère, insuffisance hépatique sévère, réac-
tions d’hypersensibilité aux benzodiazépines, syndrome
d’apnée du sommeil) de ce qui est déconseillé (myasthé-
nie, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire
modérée, insuffisance rénale, association avec l’alcool,
enfant de moins de 15 ans, grossesse, personnes âgées
(posologie diminuée de moitié), toxicomanie, antécédent
de pharmacodépendance)
Zopiclone et zolpidem
Les contre-indications comprennent des insuffisances respi-
ratoires et hépatiques sévères, l’apnée du sommeil, les
femmes enceintes, les enfants de moins de 15 ans,
l’association avec alcool et d’autres molécules déprimant
le système nerveux central, et enfin l’hypersensibilité.
L’insuffisance rénale impose d’adapter la posologie de la
zopiclone.
Phénothiazines
Le glaucome par fermeture de l’angle et le risque de réten-
tion urinaire par obstacle urétroprostatique constituent les
contre-indications majeures en raison de leur composante
anticholinergique [38, 43].
Effets inde
´sirables
Les effets à court terme sont la somnolence, les troubles de
la concentration, les vertiges, les céphalées, les troubles de
la coordination et de l’équilibre. Ils sont liés à la persis-
tance des effets hypnotiques après le réveil (effets rési-
duels).
Les effets à long terme comprennent des troubles de la
mémoire et du jugement, l’instabilité caractérielle, la modi-
fication de la libido, les éruptions cutanées, la fatigue chro-
nique, les nausées et vomissements, enfin les arthralgies.
L’insomnie rebond apparaît lors de la cessation du traite-
ment au bout d’un délai variable fonction de la cinétique
d’élimination.
Il existe également des risques de dépendance physique et
psychologique [16, 42, 43].
Conduite du traitement
La durée de prescription doit être la plus brève possible et
il faut prescrire la plus faible posologie efficace. Il est éga-
lement recommandé d’arrêter le traitement de façon pro-
gressive si de fortes posologies sont utilisées.
Le choix de l’hypnotique est fonction de la place de
l’insomnie dans le cycle du sommeil, du délai et de la
durée d’action du médicament.
L’insomnie occasionnelle sera traitée par des inducteurs
du sommeil de courte durée d’action pendant 3 à
5 jours : tranquillisants comme l’oxazepam (Seresta
®
), le
lorazepam (Temesta
®
), ou hypnotiques comme zolpidem,
zopiclone ou loprazolam (Havlane
®
).
L’insomnie transitoire de 1 à 3 semaines liée à des
problèmes familiaux ou professionnels est traitée par un
hypnotique à demi-vie moyenne (8 à 12 heures) lormeta-
zepam (Noctamide
®
), nitrazepam (Mogadon
®
) ou estazo-
lam (Nuctalon
®
).
L’insomnie secondaire à une maladie organique ou
psychiatrique est souvent un signe d’appel, elle nécessite
un traitement étiologique de la maladie. Dans le cas des
maladies psychiatriques, il est possible d’avoir recours aux
antidépresseurs sédatifs ou aux neuroleptiques sédatifs.
Quelques cas particuliers :
–Chez l’enfant : troubles survenant lors de l’endormisse-
ment (peur du noir) ou pendant le sommeil (cauchemars).
On utilise l’hydroxyzine (Atarax
®
), l’alimémazine
(Théralène
®
).
–Chez la femme enceinte : les hypnotiques sont contre-
indiqués durant le 1
er
trimestre de la grossesse.
–Chez la personne âgée : une réduction de posologie est
préférable.
Recommandations et re
´fe ´rences me ´dicales opposables
–On ne doit pas associer deux hypnotiques.
–L’association d’un hypnotique et d’un anxiolytique
devra être exceptionnelle.
–Aucun traitement hypnotique de plusieurs semaines ne
devra être arrêté brutalement.
–Aucune reconduction de prescription d’hypnotique ne
doit être systématique.
–Le traitement doit toujours débuter par la posologie la
plus faible.
Conseils aux patients
–Les patients doivent respecter les doses et la durée de
traitement prescrites pour éviter toute accoutumance.
H. Alber, et al.
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–Le traitement ne doit pas être interrompu sans avis médi-
cal.
–Le médicament doit être pris 20 à 30 minutes avant le
coucher avec un peu d’eau.
–Il est vivement conseillé de ne pas consommer de bois-
sons alcoolisées pendant le traitement.
–Il convient aussi de ne pas conduire de véhicule moto-
risé ni d’utiliser une machine dangereuse en raison du
risque de somnolence diurne [16, 36, 37, 42].
Les anxiolytiques
De
´finition
Ce sont des substances ayant la propriété de soulager,
réduire ou supprimer les symptômes d’anxiété aiguë, sub-
aiguë ou chronique : ils sont sédatifs de l’angoisse.
L’anxiété est une émotion qui se définit par une perception
psychologique subjective de danger ou de menace à
venir, s’accompagnant de modifications physiologiques
et comportementales. L’anxiété aiguë est souvent réaction-
nelle et transitoire. Elle peut devenir chronique et aboutir à
un trouble d’anxiété généralisée [16, 19, 26, 28, 32].
Classification
Les benzodiazépines
Ce sont les molécules les plus prescrites car elles possèdent
une action immédiate. La propriété anxiolytique fait partie
de leurs propriétés pharmacologiques.
Les carbamates
Seule molécule encore prescrite, le méprobamate
(Equanil
®
) appartient à la classe chimique du carbamate
et du propanediol. Son rapport bénéfice/risque est moins
élevé que celui des benzodiazépines.
Il est anxiolytique par diminution de l’excitabilité du sys-
tème limbique et myorelaxant : il antagonise les réflexes
polysynaptiques et diminue l’influence de la formation réti-
culée sur le tonus musculaire.
Au niveau de la pharmacocinétique, l’absorption est
rapide et complète par le tractus gastro-intestinal, le pic
plasmatique est atteint 1 à 2 heures après ingestion. Sa
demi-vie est de 6 à 17 heures chez l’adulte, 90 % de la
dose administrée est éliminée dans les urines.
L’hydroxyzine (Atarax
®
)
Cette molécule appartient à la classe des antihistami-
niques, elle est prescrite en cas de manifestations mineures
de l’anxiété. C’est un dérivé de la pipérazine non appa-
renté chimiquement aux phénothiazines. L’hydroxyzine
n’a pas un effet dépresseur cortical mais inhibe l’activité
de certaines régions subcorticales, ce qui favorise le
contrôle de l’émotivité.
Au niveau pharmacocinétique, son absorption est rapide
par le tractus gastro-intestinal, la molécule est entièrement
métabolisée, le taux plasmatique maximal est obtenu en
2 à 2h30, sa durée d’action est de 6 à 8 heures.
La buspirone
La buspirone n’agit pas sur les récepteurs GABA mais se
lie aux récepteurs 5-HT
1A
, et se lie aussi avec des récep-
teurs dopaminergiques en bloquant préférentiellement les
sites présynaptiques. C’est le seul médicament psycho-
trope à raccourcir le segment QT (on parle de QT court).
Son efficacité est comparable aux benzodiazépines avec
un effet moins rapide sans effet sédatif ni d’effet sur la
mémoire. Elle donne a priori moins de dépendance.
Antidépresseurs
Certains antidépresseurs sédatifs ont obtenu l’AMM dans
le traitement des troubles anxieux généralisés chroniques
de plus de 6 mois. Leur délai d’action est plus long que
celui des benzodiazépines, mais leur efficacité semble
plus durable [16, 38, 43].
Indications
Les principales indications des anxiolytiques sont l’anxiété
aiguë, l’anxiété d’adaptation et généralisée. Les anxio-
lytiques ne constituent pas un traitement de fond de tous les
troubles anxieux. La prescription des anxiolytiques est surtout
symptomatiqueettransitoire,elledoitêtreassociéeàdes
mesureséducativesetd’accompagnement psychologique.
Les crises aiguës d’angoisse font appel aux benzodia-
zépines seules, tandis que les attaques de panique sont
prévenues par des antidépresseurs et non pas par des
anxiolytiques. Les états anxieux, l’anxiété généralisée et
l’anxiété associée aux troubles de l’adaptation et aux trou-
bles psychiatriques et somatiques sont traités par des ben-
zodiazépines et la buspirone.
Dans l’anxiété chronique, l’amélioration par les anxioly-
tiques est obtenue en quelques jours, le délai d’action est
plus long avec la buspirone qu’avec les benzodiazépines.
Dans l’anxiété généralisée, la réponse survient assez rapi-
dement au cours de la première semaine, mais l’efficacité
doit être jugée après 3 à 4 semaines de traitement.
La prescription du méprobamate doit être réservée en pre-
mière intention à l’aide au sevrage chez le patient alcoo-
lodépendant lorsque le rapport bénéfice/risque n’est pas
favorable aux benzodiazépines. Par voie intramusculaire,
il est prescrit dans les états aigus d’anxiété ou d’agitation
[14, 25, 36-38].
Contre-indications
Hydroxyzine (Atarax
®
) : risque de glaucome par ferme-
ture d’angle et de rétention urinaire par obstacle utéro-
prostatique.
Buspirone : insuffisance hépatique ou rénale sévère.
Meprobamate (Equanil
®
) : insuffisance respiratoire
sévère, porphyrie aiguë.
Effets inde
´sirables
Les effets indésirables à court terme sont la fatigue muscu-
laire, les troubles de la mémoire et de l’attention, l’hypovi-
gilance et l’hypotension.
Les effets à plus long terme sont la fatigue, les troubles de
la mémoire, la modification de la libido, la dépendance
physique et psychique avec un syndrome de sevrage ou
de rebond à l’arrêt du traitement.
Conduite du traitement
Leur usage doit cesser dès que les symptômes ont disparu.
La prescription est limitée à 12 semaines au maximum.
Dans le traitement de l’anxiété, les benzodiazépines sont
les plus prescrites :
–Chez la personne âgée : prescrire la plus faible dose
active n’ayant pas d’effet sédatif.
Les troubles du rythme cardiaque lie
´sa `la prise de me ´dicaments psychotropes
J Pharm Clin, vol. 29, n
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