PLAN 1. INTRODUTION 2. ORIGINE DES AG SUBSTRATS 3. SIEGE ET DEFINITION 4. PRINCIPALES ETAPES 5. REGULATION 6. ANOMALIES 2 • L'oxydation des acides gras est la source majeure d'ATP. • Certains oiseaux migrateurs parcourent 1500 km grâce aux "combustibles lipidiques" ( glycogène muscles 1 heure) • Une voie métabolique capitale pour l'homéostasie énergétique de la cellule (foie, cœur, muscle squelettique), notamment en période de jeûne. • Source d’énergie sauf pour le cerveau, GR, médullaire rénale… • Origine : Exo : +++ alimentaire couvre les besoins (végétaux++) Endo: synthèse par le foie et tissu adipeux (sauf AGI) taux de synthèse faible sauf certaines situations nutritionnelles (ex: régime hyperglucidique) 4 CC Apport alimentaire FOIE AcétylCoA Tissus Périphériques (muscles) Oxydation des AG VLDL LPL Absorption intestinale CHYLOMICRON LPL AG AG-ALB LPL AG TG de Réserve = tissu adipeux LHS CC=corps cétoniques LPL=lipoprotéine lipase LHS= triglycéride lipase hormonosensible 5 1. DEFINITION - Catabolisme oxydatif aérobie des AG préalablement activés en acyl-CoA - Oxydation des acyl-CoA du cytoplasme en acétyl-CoA en présence de coenz transporteurs d’hydrogènes (NAD et FAD) vers la chaîne respiratoire. - Voie de la lipolyse - Voie la plus énergétique 2 . SIEGE - Principalement = mitochondrie - accessoirement = peroxysomes (foie) 6 Vue d’ensemble 1. Activation des AG S/F d’acyl-CoA : - Cytoplasme= face ext de la membrane ext mitochondriale - Acyl-CoA synthétases= Acyl-CoA-thiokinases - 2 étapes: SH-CoA AMP 1 R-COOATP PPi (R-C~AMP)-E 2 O 2Pi Acyl-Adénylate (acyl-ENZ) R-C~S.CoA + H+ O Acyl-CoA - R. endergonique =consomme 2 liaisons riches en énergie avec formation d’1 seule. - R. irréversible 8 2. Tranfert des acyl-CoA « Navette Carnitine » 4 réaction / tour d’hélice: 1:oxydation:AcoAdéshydrogénase 2:hydratation:enoylcoA-hydratase 3:oxydation:L-hydroxyacylcoA déshydrogénase 4:thiolyse: -cétothiolase 3. - oxydation des acyl-CoA: Hélice de LYNEN 1. AG saturés à nombre pair de carbone 1 R-CH2-CH2-CH2-CO-SCoA Acyl-CoA(n) 1 Cycle de Krebs R-CH2-CO-SCoA acyl-coA (n-2) CH3-CO-SCoA Acétyl-coA FAD FADH2 R-CH2-CH=CH-CO-SCoA trans2-enoyl-coA 1’ 2 H2O 4 SH-CoA R-CH2-CO-CH2-CO-SCoA -céto-acyl-coA R-CH2-CHOH-CH2-CO-SCoA L--hydroxy-acyl-coA NAD+ 3 NADH,H+ 10 Suite des étapes de la β-oxydation:HELICE - Répétition du cycle de 4 réactions (n) fois - Libération d’1 acétyl-CoA à chaque cycle avec 1 acyl-CoA (n-2) - Dernier tour quand il reste 1 acyl-CoA à 4 C = butyryl-CoA il subit une thiolyse = clivage: SH-CoA CH3-CO-SCoA Thiolase CH3-CH2-CH2-CO-SCoA CH3-CO-SCoA Butyryl-CoA 2 acétyl-CoA 11 Bilan métabolique et rendement énergétique de l’oxydation d’un AG saturé à nbre pair de carbone • Un tour d’hélice: 1 acyl-CoA (n)+ CoA + FAD +NAD+ + H2O 1 acyl-CoA (n-2)+ 1 acétyl-CoA + FADH2 + NADH,H+ Pour un acide gras à n carbones, il y a : [(n/2) - 1] tours d'hélice de Lynen [(n/2) - 1] NADH [(n/2) - 1] FADH2 (n/2) acétyl CoA 12 • PalmitoylCoA (C16) = 7 cycles de 4 réactions: palmitoylCoA + 7FAD + 7 NAD+ +7CoA + 7 H2O 8 acétylCoA + 7FADH2 + 7 NADH,H+ •1 NADH,H+ oxydé dans la CRM 3 ATP •1 FADH2 oxydé dans la CRM 2 ATP •1 acétylCoA oxydé par le cycle de Krebs et CRM 12 ATP •Bilan d’oxydation du palmitoylCoA= 131 ATP •Bilan d’oxydation du palmitate = 129 ATP 2. - oxydation des AG saturés à Nbre impair de carbone : • Minoritaires, d’origine végétale (+++) • Mêmes ENZ • Produit final = propionylCoA (C3) • Dégradé par le cycle de Krebs via le succinylCoA Carboxylase D- méthylmalonylCoA propionylCoA Epimérase CO2 L-méthylmalonylCoA SuccinylCoA Cycle de KREBS 14 3. - oxydation des AG insaturés • Exp de l’acide oléique C18: 19 (NBR PAIR) Même réaction jusqu’à la 1ère CH3 9 CO-SCoA oléylCoA 3 cycles de β-oxydation Cis- 3 enoylCoA 3,2, enoylCoA isomérase CO-SCoA CH3 CH3 crotonase Trans- 2- enoylCoA CO-SCoA OH L--hydroxyacylCoA 4 autres cycles 2 acetylCoA Au total = 8 cycles = 9 actylCoA 15 4. - oxydation des AG à très longue chaîne carbonée (>18c) - Racourcissement de la chaîne carbonée dans les peroxysomes du foie par des oxydases 12 à 14 c - Les acyls réduits en Nbre de carbone poursuivent leur oxydation dans la mitochondrie. 16 + AG Cytosol activation ACC=acétylcoA carboxylase malonylCoA - AcylCoA + CPT.I Acyl-Carnitine Mitochondrie Β-oxydation acétylCoA Cycle de Krebs + 1. PPP = INS/GLU (ADR) Foie + tissu adipeux: => Lipogenèse+ =>malonylcoA =>lipolyse – 2. PJeûne , activité= Foie + tissu adipeux: INS/GLU (ADR) Muscle (ADR ) => Lipogenèse – => malonylcoA =>lipolyse + (Β-oxydation ) 17 1. Déficit primaire en carnitine : • Autosomique récessive • Déficit du transporteur membranaire de la carnitine (rein, muscle, coeur, intestin et les fibroblastes) • L’âge (1 mois et 7 ans). • Cardiomyopathie dilatée progressive. • Diagnostiquer précoce, affection curable avec une simple supplémentation orale à vie en L-carnitine 2. Déficit en Acyl-coa déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCAD) : • Autosomique récessive • Mutations dans le gène qui code pour l’enzyme MCAD • Hypoglycémie et acidose métabolique lors d’un jeûne prolongé ou d’un stress (exercice, maladie, infection). • L’âge de 3 mois et de 3 ans • L’une des causes de mort subite du nouveau-né. • MCAD sont souvent traités par des suppléments de carnitine.