L`immunologie en néphro cours DES 29.10.15
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L’immunologie en néphrologie Cours DES 29/10/2015 Le système immunitaire : COMPLEXE! Peau Muqueuses I. naturelle Neutrophile I. adaptative Natural Killer Monocyte Lymphocytes Complément LT CD4+ LB Cytokines auxiliaire LT CD8+ cytotoxique Anticorps Cytokines Phagocytose Lyse Opsonisation Chimiotactisme Lyse Complexes immuns Opsonisation Neutralisation Lyse Le système immunitaire : COMPLEXE! Peau Muqueuses I. naturelle Neutrophile I. adaptative Natural Killer Monocyte Lymphocytes Complément LT CD4+ LB Cytokines auxiliaire LT CD8+ cytotoxique Anticorps Cytokines Phagocytose Lyse Opsonisation Chimiotactisme Lyse Complexes immuns Opsonisation Neutralisation Lyse L’immunité adaptative Lymphocytes T Précurseur LT thymus Lymphocytes B Précurseur LB Maturation TCR/CD3 CD4 Moelle osseuse Maturation TCR/CD3 BCR/CD79 CD8 LT naïfs CD19 CD20 Organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate, …) Déclenchement de l’immunité adaptative Déclenchement de l’immunité adaptative Déclenchement d’une immunité adaptative dans les ganglions lymphatiques Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA) Cortex : • Activation des LB dans des follicules • Différenciation des LB LB, macrophages, cellules dendritiques Paracortex : • Interaction LT / CPA • Activation des LT • Différenciation des LT Medula : • Lymphocytes effecteurs prêts à migrer dans les tissus Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II CPA CD40 1 LT CD4 Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II 1 CPA 2 CD80/86 costimulation CD40 LT CD4 Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II 1 LT CD4 CPA 2 CD80/86 costimulation calcineurine CD40 Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II 1 LT CD4 CPA 2 CD80/86 costimulation calcineurine CD40 CD40-L Facteurs de transcription (NFAT, NfKB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II LT CD4 1 CPA 2 CD80/86 costimulation calcineurine CD40 Facteurs de transcription CD40-L (NFAT, NfKB, cfuncfos) 4 mTOR 3 CD25 IL2 Boucle d’amplification Synthèse nucléotidique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II LT CD4 1 CPA 2 CD80/86 calcineurine CD40 Facteurs de transcription CD40-L (NFAT, NfKB, cfuncfos) mTOR CD25 IL2 Synthèse nucléotidique Activation des Lymphocytes T LT CD4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Activation LT CD80/86 Sélection d’un clone Expansion clonale Différenciation des LT Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238 Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238 Les LT CD4 TH1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD8 CMH II LT CD4 TH1 CPA CD80/86 CD40 CD40-L CD25 IL2 IL2 CMH II CPA activée CD80/86 CMH I LT CD8 Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD80/86 - ou coopération LT CD4/CD8 Les LT CD4 TH1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD8 CMH II LT CD4 TH1 CPA CD80/86 CD40 CD40-L CD25 IL2 IL2 CMH II CPA activée CD80/86 CMH I LT CD8 Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD80/86 - ou coopération LT CD4/CD8 Les LT CD4 TH1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD8 CMH II LT CD4 TH1 CPA CD80/86 CD40 CD40-L CD25 IL2 IL2 CMH II CPA activée CD80/86 CMH I LT CD8 Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD80/86 - ou coopération LT CD4/CD8 Cytotoxicité ciblée des Lymphocytes cyto-toxiques Formation d’un conjugué CTL / cible par la reconnaissance TcR-peptide-CMH Lyse cellulaire et induction de l’apoptose Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238 Activation des LB Activation T-indépendante (LB de zone marginale dans la rate) Ag polysaccharidique (pneumocoque) BCR/CD79 2ème signal : Blys ou BAFF LB CD19 CD20 Expansion et différenciation du clone B Activation des LB Activation T-dépendante Ag protéique CPA LB BCR/CD79 CMH II LT CD4 CD19 CD40 CD20 Expansion et différenciation du clone B Activation des LB Activation T-dépendante Ag protéique CPA LB BCR/CD79 CMH II costimulation CD19 CD80/86 1 LT CD4 2 CD40 CD20 Expansion et différenciation du clone B Activation des LB Activation T-dépendante Ag protéique CPA LB BCR/CD79 CMH II costimulation CD19 LT CD4 1 2 CD80/86 calcineurine Facteurs de transcription CD40 (NFAT, NfKB, cfuncfos) CD40-L mTOR 3 CD20 Synthèse nucléotidique CD25 IL2 IL5 IL4 Expansion et différenciation du clone B 4 Différenciation des LB Différenciation des clones B activés • Expansion clonale • Différenciation en cellule mémoire ou plasmocyte • Maturation d’affinité Différenciation LB mémoire ou plasmocyte • Commutation de classe (M, D, G, E, A) - Maturation d’affinité - Commutation de classe (IgM, IgG, IgE, IgA..) Production d’anticorps Les anticorps • Partie Fab – Interaction avec l’Ag – Affinité et avidité • Partie Fc – Traversée du placenta – Fixation du complément – Fixation aux cellules immunocompétentes Mode d’action des anticorps Mode d'action des anticorps Activation du complément complément Le complément Voie classique C1q C1r C1s Lyse cellulaire C2 C4 C5 - C6 - C7 - C8 - C9 C3 C3PA Properdine Voie alterne Réaction inflammatoire Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238 Effet cytotoxinique des LT CD4 TH17 Cellules de l’immunité innée Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238 Différenciation des LTCD4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011;22:235-238 Importance des LT régulateurs Populations de LT qui inhibent l’action d’autres populations : - directement par contact intercellulaire (LT CD4+ CD25+) - par facteurs solubles (TGFβ, IL10..) CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 TGFβ LT reg CD4+ CD25+ (foxp3) Stop activation LT par contact direct (Ag spécifique) LT reg CD4+ TH3 IL10 LT reg CD4+ Tr1 Création d’un environnement freinant la réponse immunitaire Mécanismes de tolérance et de rupture Mécanismes de lutte contre l’auto-immunité Tolérance centrale - Sélection négative des LT ou LB fortement autoréactifs : Délétion clonale (thymus ou MO) - Sélection positive des LT régulateurs : anergie LT CD4+CD25+ (thymus) Rupture - Anomalie de délétion centrale (ex : syndrome AIRE : pb adressage des Ag du soi) - Déficit quantitatif ou qualitatif des Treg ex : syndrome foxp3 - Réédition des récepteurs BCR (LB) Tolérance périphérique -Mimétisme moléculaire - Délétion clonale - Anergie (Ltreg ou absence de costimulation) / apoptose - Indifférence / ignorance (pas de présentation du peptide par le HLA) - Immunorégulation par LT reg - Libération d’Ag séquestrés ou non exprimés dans le thymus - Levée d’indifférence - Déficit quantitatif ou qualitatif des Treg Problème multifactoriel +++ Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 IFNγ TNFα LT CD4 TH2 IL4 IL5 (IgE) IL13 LT CD4 TH17 IL17 IL22 Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα TCR/CD3 TH1 CD4 CD8 TCR/CD3 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose IL4 IL5 (IgE) IL13 LT CD4 TH17 IL17 IL22 Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα LT CD4 TH17 IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 TCR/CD3 CD4 CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose LB CD19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα LT CD4 TH17 IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - Polarisation LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - Polarisation LT régulateurs LT mémoire Maladie auto-immune Néoplasie TCR/CD3 CD4 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα TCR/CD3 Germes intracellulaires virus/bact TH1 (Ag endogène) Active macrophages Différenciation LTCD8 CD4 Active LT NK CD8 IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TH2 Germes extracellulaires/Parasites CD4 (Ag exogène) Active réponse humorale LB Allergie LB CD20 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) TH17 TCR/CD3 CD19 TCR/CD3 LT CD4 TH17 Réponse germes pyogènes et fongiques Recrutement cellulesCD4 immunitécytokines innée (PNN) TCR/CD3 LB CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Au niveau du rénal… Induction - réaction immunitaire oligoclonale (spécifique d’1 antigène : Goodpasture/GEM Ac antiPLA2R) - réaction polyclonale (non spécifique : LEAD, Gougerot-Sjogren..) Transduction - Anticorps libres - Complexes immuns circulants - cellules immunocompétentes Médiation Cible : Glomérule - Anticorps, complexes immuns, complément - macrophages, PNN, monocytes - LT, LB, LNK - cytokines - coagulation, radicaux libres Physiopathologie des glomérulopathies Dépôts d’anticorps Immunité cellulaire Différenciation Th1/Th2 Coopération L T & B Leucocytes circulants Activation du complément Activation des cellules résidentes Remodelage matriciel Altérations hémodynamiques Facteurs génétiques Synthèse de cytokines et de GF ON/OFF INFLAMMATION RESOLUTION Syndrome de Goodspasture Insuffisance rénale rapidement progressive Syndrome pneumo-rénal Anticorps libres circulants anti-MBG (dirigé contre un épitope de 28 kD sur la partie terminale de la chaîne alpha 3 du collagène de type IV) Dépôts linéaires d’anticorps de type IgG sur les MB IgG1 (et IgG4) Syndrome de Goodpasture Ag : alvéolite pulmonaire CD4 Activation LT CD4 IL2 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR - Activation LT CD4 spécifique de l’Ag Polarisation Rupture de tolérance : Mécanismes de tolérance épitopeimmunologique conformationnel se démasque LT régulateurs CD4 LT mémoire Guérison favorisée par apparition de LT reg CD4+ - LT CD4CD25+ CD25+ (anergie) LT effecteurs INFγ TNFα LT CD4 TH1 IFNγ TNFα LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IL22 IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 TH2 TH1 - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) IL17 IL22 TH17 TCR/CD3 Activation LBCD4oligoclonale TCR/CD3 Réponse TH1 CD4 LB CD8 TCR/CD3 CD19 TCR/CD3 Cytotoxicité LT CD8 Activation macrophage CD4 cytokines Réponse TH17 LB CD19 CD20 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Production Ac antiMBGLB mémoire (IgG1) Complexes immuns phagocytose Activation complément Voie classique complément Syndrome de Goodpasture : physiopathologie de l’atteinte rénale 1- Fixation de l ’anticorps sur la MBG 2- Activation du complément 3- Activation du PNN et libération de protéases Lupus érythémateux disséminé Maladie auto-immune non spécifique d’organe trouble sévère de l'immunité, avec une perte de la tolérance et un défaut de contrôle des lymphocytes B Production de multiples auto-anticorps contre des organites cellulaires - Particulièrement le noyau : DNA natif, DNA double brun, DNA dénaturé, nucléoprotéines solubles et insolubles, ribonucléoprotéines (Sm, RNP, SS-A ou Ro, SS-B ou La), histones … -Le cytoplasme : -Ribosomes, liposomes, mitochondries contre le RNA Immunité LEAD adaptative Activation LT CD4 IFNα Surexpression Auto-Ag par CD4 TCR/CD3 monocytes/CD IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Rupture de tolérance : -Déficit qt LT CD4+ Mécanismes de CD25+ tolérance -mimétisme moléculaire immunologique - LT CD4 trigger Polarisation -Anomalie de l’apoptose TCR/CD3 CD4 néo-épitope ou épitope cryptique (ADN/ARN/Ag nucléaire) LT régulateurs CD porteuses TLR 7 et 9 LT mémoire LT effecteurs IL4,IL6,IL10 LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα Blys CD4 LB LT CD8 IL17 IL22 TNFα Activation TH2 LB polyclonale TCR/CD3 -T indpdt CD4 - T dpdt IFNα TH1 CD19 TCR/CD3 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 CD8 IFNα TH17 TH17 TCR/CD3 IL17 CD4 cytokines LB LNK CD19 Auto-Ac antinucléaires CD20 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Complexes immuns Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte LB mémoire Activation complément (voie classique) Phagocytose Activation PNN/ macrophage Recrutement cellules immunité innée (PNN, macrophages, monocytes..) Complexes immuns Voie classique complément Inflammation tissulaire (rénale) GN par complexes immuns Lupus Erythémateux Disséminé 1- Les antigènes sont présents dans la circulation 2- Les anticorps sont présents dans la circulation Certains épitopes glomérulaires sont reconnus par des auto-anticorps 3- Formation d ’immuns complexes in situ 4- Activation du complément et des leucocytes, prolifération cellulaire GN par complexes immuns 1- Antigènes et anticorps sont présents dans la lumière vasculaire 2- Formation des complexes immuns 3- Transduction des immuns complexes et dépôts extra-membraneux 4- Activation du complément et des leucocytes Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes Mécanismes d’action plus complexes - Corticostéroïdes - IgIV DEPLETANT T Ac polyclonaux SAL et ATG Ac (lapins/chevaux) dirigés contre les molécules de surface CD2, CD3, CD4, CD25, R de chémokines Fragment Fc des Ig apoptose/ activation complément/ activation LNK Déplétion LT et ↘ migration lymphocytaire Indication Effets indésirables -prévention du rejet -Lymphopénie profonde et durable - fièvre et frissons, SDRA (libération de cytokines TNF due à l’opsonisation des LT) - thrombopénie périphérique ou leuconeutropénie (intéraction avec Ag de surface plaq et leucocytaire) - Maladie sérique (Ac dirigés contre Ig) (7j) La maladie sérique Délai : 7 à 14 jours (si 1er contact), dans les 2h (si 2ème contact) Clinique : - fièvre - arthralgie (notamment temporo-mandibulaire) - prurit, rash urticarien ± purpura infiltré - ADP - atteinte d’organe (neuro : SGB/ rénale : GNA / cardiaque : myocardite) Biologie : - syndrome inflammatoire - consommation de la voie classique du complément - ± atteinte d’organe (rénale : GN) Traitement : - arrêt ttt responsable - anti-histaminique - Corticothérapie forte dose (bolus + PO) - Ig IV Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - SAL/ATG LT régulateurs CD4 LT mémoire LT effecteurs LT CD4 TH1 TCR/CD3 SAL/ATG LT CD4 TH2 IFNγ TNFα - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 IL4 IL5 (IgE) IL13 IL17 IL22 TH2 SAL/ATG SAL/ATG TH1 TCR/CD3 TH17 SAL/ATG TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément DEPLETANT B Ac monoclonal RITUXIMAB Ac chimérique dirigé contre les molécules de surface CD20 Variabilité de réponse au RITUXIMAB Indications (de + en + utilisé) - MAI +++ (vascularites, GEM, …) - ttt préventif et curatif rejet humoral en TR Effets indésirables -Lymphopénie profonde et durable - fièvre et frissons, malaise, bronchospasme, choc anaphylactique (libération de cytokines) - Maladie sérique (Ac dirigés contre Ig) (7j) Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - Polarisation LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 LB CD19 CD20 CD20 RITUXIMAB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte LB mémoire BORTEZOMIB Phagocytose Activation PNN/ macrophage Complexes immuns Voie classique complément Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes Inhibiteurs de l’activation (cf cours de Charlotte) CMH II LT CD4 1 CPA 2 CD80/86 BELATACEPT costimulation CD40 ANTI-CALCINEURINES calcineurine Facteurs de transcription CD40-L (NFAT, NfKB, cfuncfos) 4 mTOR 3 CD25 IL2 Boucle d’amplification Synthèse nucléotidique NON DEPLETANT IS « chimique » ANTI-CALCINEURINES Ciclosporine A et tacrolimus : Inhibition de activité phosphatase de la calcineurine ↘ facteurs de transcription (NF-AT, AP-1, NF-kB) ↘ cytokines pro-activatrices LT (IL2…) et prot mb (CD40…) Maintien production cytokines « régulatrices » IL10 et TGFβ (mais TGFβ responsable de fibrose) Indications - Prévention rejet en TR - SN corticodpdt ou résistant… NON DEPLETANT IS « chimique » ANTI-CALCINEURINES -Adaptation poso aux taux sanguins - Métabolisme par cytochrome P450 (intéractions médicamenteuses+++) EFFETS INDESIRABLES - Néphrotoxicité : fonctionnelle (Vc artérielle) , organique (fibrose interstitielle et lésions artériolaires) - Neuro : tremblements, convulsions - Vasculaire : MAT, HTA (ciclo++) - Métabolique : Hyperlipidémie (ciclo++), diabète (tacro++) - hyperplasie gingivale (ciclo) - Hypertrichose (ciclo) / alopécie (tacro) -Ostéodystrophie osseuse - toxicité hépatique - hyperkaliémie - hyperuricémie/goutte (ciclo++) Ciclosporine A (NEORAL/SANDIMMUN) Tacrolimus (PROGRAF/ADVAGRAF) Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 ANTI-CALCINEURINES Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - Polarisation LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes Inhibiteurs de la prolifération (cf cours de Charlotte) CMH II LT CD4 1 CPA 2 CD80/86 costimulation calcineurine CD40 Facteurs de transcription CD40-L (NFAT, NfKB, cfuncfos) mTOR mTOR INHIBITEUR 3 CD25 Ac antiCD25 (Basiliximab) Boucle d’amplification IL2 Antimétabolites 4 (MMF/Azathioprine) Synthèse nucléotidique NON DEPLETANT IS « chimique » INHIBITEURS DE mTOR Blocage de la voie de mTOR ↘ synthèse protéique en réponse aux disponibilités métaboliques offertes à la cellule soumise à des stimuli de croissance Effet antiprolifératif Effet pro-apoptotique (LT, LB, cellules musc lisses, fibroblastes, cellules (sensibilisation des LT activés à la mort Fas médiée) endothéliales…) Propriétés anti-cancéreuses Sirolimus (RAPAMUNE) Favorise état de tolérance par délétion clonale Everolimus (CERTICAN) NON DEPLETANT IS « chimique » INHIBITEURS DE mTOR EFFETS INDESIRABLES -Thrombopénie, leucopénie - Retard de cicatrisation, lymphocèle - Cutané : acné, hydrosadénites, folliculites… - muqueuse : aphtes, épistaxis, gingivites - Hyperlipidémie - Néphrotoxicité : potentialisation de néphrotoxicité des anticalcineurines, MAT, protéinurie (dysrégulation fonction podocytaire?) - Effets inflammatoires : asthénie, arthrite, anémie microcytaire, pneumopathie interstitielle (défaut de la boucle de rétrocontrole IL10?) Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN) Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - INHIBITEUR mTOR Polarisation LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 INHIBITEUR mTOR TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément DEPLETANT (T>>B) IS « chimique » INHIBITEURS DE BASES PURIQUES Azathioprine (IMUREL) Imidazolé de synthèse Voie d’élimination inhibée par allopurinol - Cassure chromosomique - ↘ synthèse des purines (adénosine+++>>> guanosine) Indications - MAI +++ (ttt entretien) - ttt préventif rejet Effets secondaires Pancytopénie, trbl digestifs Pancréatite, hépatite cholestatique Déplétion LT >>LB Posologie 1 à 2mg/kg/j en 1 prise (max 150mg/j) Pas d’adaptation rénale DEPLETANT (T+B) IS « chimique » INHIBITEURS DE BASES PURIQUES Mycophénolate mofétil (CELLCEPT) Inhibe isoforme 2 présente sélectivement dans les Lymphocytes activés Déplétion LT et LB activés Indications - MAI +++ - ttt préventif rejet Effets secondaires Pancytopénie, troubles digestifs Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - Azathioprine/MMF LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 MMFCD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément DEPLETANT (B>>T) IS « chimique » CYCLOPHOSPHAMIDE Alkylant, dérivé de moutarde azoté Fixation sur ADN Blocage cycle cellulaire des cellules à renouvellement rapide (système de réparation de l’ADN s’opposant à l’action de l’Endoxan dans cellules à croissance lentes) Déplétion LB>>>LT + déplétion macrophage et PNN Indications - MAI +++ - anticancéreux DEPLETANT (B>>T) IS « chimique » CYCLOPHOSPHAMIDE EFFETS INDESIRABLES -Thrombopénie, leucopénie, anémie - alopécie (casque réfrigérant) - SIADH - hépatites aigues - toxicité cardiaque - Pneumopathie interstitielle -Cystite hémorragique (élimination d’acroléine dans les urines) prévention par UROMITEXAN - Aménorrhée/infertilité/azoospermie (dose cumulée>10g) - Cancer secondaire (dose cumulée>15g) Immunité adaptative CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR Mécanismes de tolérance immunologique - Polarisation LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 IL17 IL22 TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB CD19 CD20 CYCLOPHOSPHAMIDE Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes Mécanismes d’action plus complexes - Corticostéroïdes - IgIV ±DEPLETANT IS « chimique » CORTICOSTEROIDES ↘ maturation de cellule dendritique (CPA) Solumedrol forte dose Régulation facteurs de transcription ↘ synthèse chimiokines Apoptose LTCD4 ↘ synthèse cytokines (IL2, IL4, IL5, IL12…) ↗ TGFβ (régulatrice) ↘ présentation Ag Déplétion LT CD4 ↘ cytokines inflammatoires et ↗ cytokines régulatrices ↘ migration des cellules effectrices Immunité adaptative CORTICOIDES CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR - CORTICOIDES Polarisation Mécanismes de tolérance immunologique CORTICOIDES LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) CORTICOIDES IL13 CORTICOIDES TCR/CD3 IL17 IL22 CORTICOIDES TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 LB CD19 CD20 CD20 CORTICOIDES Expansion clonale Mutation de classe/ Activation CORTICOIDES macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns CORTICOIDES Voie classique complément ±DEPLETANT IS « chimique » Ig IV polyvalentes IgG (plasmas de donneurs sains) Mécanismes d’action peu clairs! Agent de substitution ou immunomodulateur Interaction avec molécules de surface des cellules immunes Fixation IgG sur R Fc des macrophages, monocytes ↘maturation et différenciation CD Ac antiCD95 Apoptose LT et LB Ac anti facteur de croissance ADCC Liaison R FcγIIB Anergie/apoptose LB Ac anti-idiotype dirigés contre autoAc dans MAI Régulation des clones B auto-réactifs ↘ synthèse cytokines inflammatoires (IL12) ↗ IL10 (regulatrice) Arrêt du cycle cellulaire Neutralise des composants actifs du complément Immunité adaptative IgIV CD4 Activation LT CD4 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR - IgIV Polarisation Mécanismes de tolérance immunologique IgIV LT régulateurs CD4 LT mémoire TCR/CD3 LT effecteurs LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα IL4 IL5 (IgE) IgIV IL13 IgIV TCR/CD3 IL17 IL22 IgIV TH2 TH1 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 TH17 TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD4 cytokines CD4 LB CD8 CD19 TCR/CD3 CD20 LB IgIV CD19 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB mémoire Complexes immuns IgIV Voie classique complément Stratégies immunosuppressives Choix des traitements immunosuppresseurs dépend des processus immunologiques impliqués dans la maladie concernée Transplantation rénale : Blocage de la réponse allo-immune par blocage de l’activation lymphocytaire MAI : synthèse d’Auto-Ac et réponse inflammatoire secondaire Corticothérapie forte dose à visée anti-inflammatoire Blocage de la synthèse d’anticorps (cyclophosphamide/RITUX/MMF…) En transplantation rénale : prévention du rejet CMH II LT CD4 1 CPA 2 CD80/86 BELATACEPT costimulation CD40 ANTI-CALCINEURINES calcineurine Facteurs de transcription CD40-L (NFAT, NfKB, cfuncfos) mTOR mTOR INHIBITEUR 3 Antimétabolites 4 (MMF/Azathioprine) Synthèse nucléotidique CD25 Ac antiCD25 (Basiliximab) Boucle d’amplification IL2 ATG Syndrome de Goodpasture Ag : alvéolite pulmonaire CD4 Activation LT CD4 IL2 IL2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD3 Calcineurine, mTOR - Activation LT CD4 spécifique de l’Ag Polarisation Rupture de tolérance : Mécanismes de tolérance épitopeimmunologique conformationnel se démasque LT régulateurs CD4 LT mémoire Guérison favorisée par apparition de LT reg CD4+ - LT CD4CD25+ CD25+ (anergie) LT effecteurs INFγ TNFα LT CD4 TH1 IFNγ TNFα LT CD4 TH2 LT CD4 TH17 IL22 IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 TH2 TH1 - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) IL17 IL22 TH17 TCR/CD3 Activation LBCD4oligoclonale TCR/CD3 Réponse TH1 CD4 LB CD8 TCR/CD3 CD19 TCR/CD3 Cytotoxicité LT CD8 Activation macrophage CD4 cytokines Réponse TH17 LB CD19 CD20 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Production Ac antiMBGLB mémoire (IgG1) Complexes immuns phagocytose Activation complément Voie classique complément Immunité LEAD adaptative Activation LT CD4 IFNα Surexpression Auto-Ag par CD4 TCR/CD3 monocytes/CD IL2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, mTOR Rupture de tolérance : -Déficit qt LT CD4+ Mécanismes de CD25+ tolérance -mimétisme moléculaire immunologique - LT CD4 trigger Polarisation -Anomalie de l’apoptose TCR/CD3 CD4 néo-épitope ou épitope cryptique (ADN/ARN/Ag nucléaire) LT régulateurs CD porteuses TLR 7 et 9 LT mémoire LT effecteurs IL4,IL6,IL10 LT CD4 TH1 LT CD4 TH2 IFNγ TNFα Blys CD4 LB LT CD8 IL17 IL22 TNFα Activation TH2 LB polyclonale TCR/CD3 -T indpdt CD4 - T dpdt IFNα TH1 CD19 TCR/CD3 - LT CD4 CD25+ (anergie) - LT CD4 Tr1 (TGFβ) - LT CD4 Th10 (IL-10) LT CD4 TH17 IL4 IL5 (IgE) IL13 TCR/CD3 CD8 IFNα TH17 TH17 TCR/CD3 IL17 CD4 cytokines LB LNK CD19 Auto-Ac antinucléaires CD20 CD20 Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Activation PNN Effet cytotoxinique Complexes immuns Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte LB mémoire Activation complément (voie classique) Phagocytose Activation PNN/ macrophage Recrutement cellules immunité innée (PNN, macrophages, monocytes..) Complexes immuns Voie classique complément Inflammation tissulaire (rénale) Comprendre et connaître la physiopathologie des MAI/ maladies de système/ rejet Adapter et développer de nouvelles thérapeutiques Anti CD3 Anti-Blys (Belimumab) Anti IFNα Anti CD28 (Abatacept) Physiopath lupus induit par virus
