Tolérance

Immunosuppression
Tolerance Immunitaire
• Non réponse spécifique
• Inhibition de toute
de l’antigène
réponse immunitaire, non
specifique d’antigène
• Traitement chronique
• Traitement court
• Surimmunosuppression
(incidence augmentée
d’infections, de tumeurs)
• Effet à long terme
La Tolérance Immunitaire
Chez l’individu normal le système
immunitaire ne réagit pas de manière
agressive vis-à-vis des cellules de
l’hôte qui l’héberge
Les mécanismes de la tolérance
immunitaire
La tolérance centrale
La tolérance périphérique
La tolérance centrale
Délétion des cellules lymphocytaires
au cours de leur différentiation
- dans le thymus (Ly T)
- dans la moelle osseuse (Ly B)
Mécanisme : apoptose
Figure 7-8
La tolérance périphérique
- Indifférence lymphocytaire
- Anergie lymphocytaire
- Immunorégulation
déviation immune
suppression
Immune Deviation
LES CELLULES T REGULATRICES
Cellules régulatrices naturelles
THYMUS
CD4+CD25+
FoxP3
FoxP3
Stimulation par l’antigène
+
Environnement en cytokines
Fonction Indépendante
des cytokines
(contact cellulaire)
Fonction Dépendante
des cytokines
IL-4, IL-10, TGF-b
FoxP3
CD4+CD25-
Cellules régulatrices adaptatives
LA TOLERANCE NEONATALE
La tolérance néonatale
- Délétion intrathymique ~ 50%
des effecteurs alloréactifs
- Immunorégulation
TOLERANCE CENTRALE
ET CHIMERISME
David H. Sachs, M.D.
Harvard Medical School
and Massachusetts General Hospital
MIXED CHIMERAS
Irradiate and Reconstitute
A(-T) + B(-T)
Mixed Bone Marrow
A
Non-myeloablative Protocol for Induction of Allogeneic Mixed
Chimerism and Tolerance in Mice
Day -6 or -1 1)
Day 0:
mAbs (anti-CD4,CD8)
2) 3 Gy TBI
7 Gy Thymic Irrad
.
3) Infuse Allogeneic BM (1.5x10^7 cells)
A
B
Bone Marrow
NON -MYELOABLATIVE PROTOCOL FOR INDUCTION
OF TOLERANCE IN CYNOMOLGUS MONKEYS
1. WBI 300R (or 150x2)
2. TI 700R
3. Kidney Tx
Native nephrectomy
Splenectomy
5. ATG
6. Cyclosporine A
4. Donor Bone Marrow
Biopsy of M1693 -- 6 years post Transplant
En Clinique
- Greffés de rein
- Donneurs vivants haplo-identiques
- 4/5 sans immunosuppressions 6 mois
à 1 an après la greffe
- 1/5 rejet humoral
TOLERANCE PERIPHERIQUE
ET TOLERANCE D’ALLOGREFFE
ALLOGENEIC TOLERANCE INDUCED BY
COMBINATION OF ALS AND DONOR BONE MARROW
% graft survival
100
ALS day -1, -2
Bone marrow day 7
Skin graft day 0, 7, 14, 23
80
60
40
20
Control
0
20
D23
40
D14
Days
60
D7
80
D0
100
From M.L. Wood et A.P. Monaco, Transplantation 23; 78-86, 1977
NON DEPLETING CD4 + CD8 ANTIBODIES PROMOTE
TRANSPLANT TOLERANCE IN ATHYMIC ADULT MICE
Donor
B10.BR
Mean survival
1st transplant
(days)
Untreated
control
Mean survival
2nd transplant
(days)
12
CBA / Ca
CBA / Ca
Non depleting
CD4+CD8
2 week-course
> 200
> 200
Third party
BALB/c
CBA / Ca
12
60 days from 1st transplant
S. Qin et al, Eur. J. Immunol. 1990, 20 : 2737
hCD2+ transgenic
CBA (ATx)
Transfer of naive
hCD2- cells
CD4+CD8 ANTIBODY
INDUCED TOLERANCE
IS "INFECTIOUS"
hCD2- normal
littermate
B10.BR skin
+
CD4/8 mAbs
Depleting
anti- hCD2
Tolerance not broken despite
presence of donor cells
S. Qin et al, Science 1993, 259 :974
hCD2- T-cells rendered tolerant
accept fresh skingrafts
Natural history of type 1 diabetes
b cell
function
(%)
Time
REMISSION OF ESTABLISHED DIABETES IN
CD3 ANTIBODY-TREATED NOD MICE
100
% remission
80
Anti-CD3
C ontrols
(n=20)
p < 0.001
(n=16)
60
p < 0.005
40
20
(n=17)
(n=16)
0
2
4
6
8
10
12 Weeks
Treatment (d0-d5)
L. Chatenoud et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1994; 91: 123-127
Humanized YTH 12.5 (CAMPATH 3)
Reshaped
Rat
YTH 12.5
hIgG1
Mutation Asn to Ala
position 297
(prevents glycosylation)
S. Bolt et al European J Immunol, 1993, 23, 403
Treatment of established Type 1 diabetes with a
non-mitogenic CD3 antibody
Phase II trial – Multicenter – Placebo Controlled
Between 07/06/2000 and 07/03/2003
210 consecutive recent onset diabetic patients were
screened
80 patients included
12-39 years old. positive for ICA and/or GAD Abs
insulin-treatment <4 weeks
EBV IgG positive.
Keymeulen B. N. Engl. J. Med 2005, 352:2598-2608
8mg/day of ChAglyCD3 or placebo for 6 consecutive days.
LES ANTICORPS ANTI-CD3 NE SONT
PAS DEPLETANTS
Proportions de lymphocytes CD3+ circulants
Traités
Placebo
%
80
60
40
20
0
D0
D2
D4
D7
D14
D21
D28
D42
3Mo
6Mo
12Mo
ANTIBODIES TO CD3 : ANTIGENIC MODULATION
CD3
Endocytosis
or shedding
CD4
CD3/TCR+
CD4+
CD3/TCR+
CD4+
CD3/TCRCD4+
CD3/TCR+
CD4+
Y
Y
% CD3/TCR + cells
80
Capping
Without
CD3 MoAb
60
40
CD3/TCR+
CD4+
20
0
0
3
8
22 28
Incubation (hours)
Proportions de lymphocytes CD4+ circulants
60
40
%
20
0
D0
D2
D4
D7
D14
D21
D28
D42
Proportions de lymphocytes
3Mo
6Mo 12Mo
CD8+
circulants
60
40
%
20
0
D0
D2
D4
D7
D14
D21
D28
D42 3Mo
6Mo
12Mo
Traités
Placebo
POURQUOI L’EFFET DES ANTICORPS
ANTI-CD3 EST-IL RAPIDE
SPECIFIQUE DE L’ANTIGENE ET
DURABLE?
Chatenoud L. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3:123-132
HETEROGENEITY OF CD4+
REGULATORY T CELLS
CD8+
T cell
CD4+
CD25+high
Foxp3+
CD4+
CD8+
CD4+
CD25+high
Foxp3+
CD4+
T cell
Tr1
IL-10/ TGF-b
IL-4/ IL-10
Th2
CD4+
CD25Foxp3-
Cytokine independent
Cell contact
GITR, CTLA-4…
Systemic Ag
TGF-b
Th3
Oral Ag
THYMUS
Ag Stimulation
‘tolerogenic’
context
CD3
Antibody
CD4+
CD25Foxp3-
Ag Stimulation
Pro-inflammatory
context
CD4+
CD25+low
Foxp3+
-
-
-
CD4+ Th1
Effector
CD25Foxp3-
Cell contact
TGF-b, GITR, CTLA-4…
-
bcell
Inactivation
Recovery of sensitivity to regulation
Target cell proteins
continually released
b cell
suppression
Insulin
GAD
Hsp60
…..
T eff
Induction of
regulatory
T cells
uptake
suppression
DC
Processed in a non
proinflammatory environment
class I or class II
+ peptide
APCs and tissues become privileged microenvironement sites
which further perpetuate tolerance
CONCLUSIONS
- La tolérance opérationnelle est accessible en clinique
si l’on exploite les mêmes mécanismes que le système
immunitaire utilise pour maintenir la tolérance
physiologique
-Les deux principaux mécanismes sur lesquels on peut
baser nos stratégies sont:
- la greffe de moelle osseuse dans des conditions
de myeloablation partielle du receveur
- l’utilisation d’une tolérance périphérique grâce à
l’utilisation d’anticorps anti-lymphocytes
- La tolérance est-elle un mythe? Certainement pas. Il
faut simplement avoir le courage de le faire avec le
soutien du monitoring immunologique qui s’impose