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Expression des Gènes du CMH II
• L’expression des gènes du CMH II est strictement régulée et est
restreinte dans la plupart des situations physiologiques a quelques
types cellulaires hautement spécialisés
- cellules présentatrices de l’antigène professionnelles =
cellules dendritiques
- les cellules B
- les cellules T activées
- compartiment cellulaire du Thymus (sélection positive)
- expression peut être augmentée par l’IFN g
Expression des Gènes du CMH II
•La régulation a principalement lieu au niveau transcriptionnel : mise
en évidence de régions régulatrices à proximité du site d’initiation de
la transcription boites W, X1, X2, et Y.
Les facteurs se fixant sur ces boites ont été décrits :
RFX (FRX5 +RFXAP+FRXANK) se lie à X1
X2BP se lie à X2
NFY (NF-YA+NF-YB+ NF-YC) se lie à Y
RFX + X2BP+NFY = complexe formant une plateforme servant de
site de recrutement pour un coactivateur CIITA
Expression des Gènes du CMH II
•L’existence de CIITA a été démontré en étudiant les patients atteints
de déficience en molécules CMHII (Bare lymphocyte Syndrome BLS)
Absence des molécules de classe II à la surface
des cellules présentatrices de l’antigène et des autres
types cellulaires sous IFNg
Immunodéficience humorale et cellulaire sévère entraînant la mort des
patients au cours de l’enfance
Expression des Gènes du CMH II
•L’absence d’expression des molécules CMH II est la conséquence
D’un défaut de transcription des gènes CMH II.
Concerne : gènes a et b codants pour HLA-DR, HLA-DP et HLA-DQ
Il est maintenant clairement démontré que CIITA et RFX sont essentiels
pour la transcription des classes II et ne peuvent être « courtcircuités »
Les mutations prenant place sur ces molécules sont responsables du BLS
•Rôle potentiel dans l’immuno-modulation? Greffes d’organes?
Reconnaissance allogénique
• Voie directe :
Prédomine dans rejet aigu et
début de la réponse allogénique
CPA
Donneur
Peptide allogénique
T receveur
Reconnaissance allogénique
• Voie indirecte : Rejet chronique
CPA
receveur
Peptide allogénique
T receveur
Reconnaissance allogénique
• Voie directe :
Elle induit une réponse immune intense.
- haute densité de déterminants : les LT
alloréactifs reconnaissent principalement les
déterminants étrangers de la structure du CMH
allogénique
Peu Ag allo présenté mais bcp CMH
- multiples complexes binaires: peptides
fixés par CMH allogénique sont variés et de
nbreux clones T différents sont recrutés
Reconnaissance allogénique
• Voie indirecte :
Plus intense en phase de rejet chronique
- disparition des CPA donneur ?
Rejet de greffe
• Niveau de réponse immunologique différents en
fonction de l’organe : Cœur < Foie< Rein
• Classification basée sur le délai de survenue du
rejet après la greffe : rejet hyperaigu (mins), rejet
aigu qq jours à qq années, rejet chronique
(plusieurs années après la greffe)
• Classification basée sur la cause : anticorps,
cellules
Hyperaigu : anticorps seul
Aigu : cellules et/ou Ac
Chronique : cellules et /ou Ac
Rejet de greffe
• Comment prévenir le rejet ?
Suivi immunologique des patients
Cross match pré greffe
Greffe de cellules souches
hématopoïétiques : Pourquoi?
• Remplacer le tissu hématopoïétique anormal
d’un patient par le tissu hématopoïétique
donneur
• En France 600 allogreffes sont réalisées chaque
année (2/3 cas donneurs familiaux)
• Leucémies 70% des cas, Lymphomes et
myélome 10%, aplasies médullaires 7%, déficits
immunitaires et maladies génétiques 13%.
Greffe de cellules souches
hématopoïétiques : Comment?
• Malade hospitalisé 15 j avant la date de
greffe (décontamination digestive,
traitements mis en œuvre)
• Conditionnement débute 8 à 10 j avant la
greffe Irradiation totale, chimiothérapie….
• Après greffe isolement de 5 à 6 semaines
Les sources de cellules souches
• Moelle osseuse : AG, hospitalisation
• Cellules souches périphériques : pas AG
ni hospitalisation mais facteur de
croissance G-CSF injecté au donneur
• Sang de cordon : nb fini de cellules,
congélation
Réaction du greffon contre l’hôte
GvHD
• Observée au cours de la greffe de cellule
souches hématopoïétiques
• Cellules souches hématopoïétiques =
cellules immunocompétentes(lymphocytes
T et B, monocytes, APC)
• Receveur Immunodéprimé (traité par
chimiothérapie, radiothérapie)
Réaction du greffon contre l’Hôte
pourquoi ?
• Les cellules immunitaires du receveur
ne sont pas réactives REJET
• Les cellules du greffon (T) sont
immunocompétentes, elles peuvent réagir
contre l’hôte = maladie du greffon contre
l’hôte
Patient en attente d’un greffon de
CSH
• Typage HLA du patient
Classe I A, B, ± C: sérologie, Bio.mol. Basse
résolution
Classe II (DRB1 ± DQB1 ± DPB1) bio.mol. Basse
résolution
• Typage de la famille proche : parents + frères et
soeurs
Classe I A, B
Classe II DRB1
• La recherche d’un donneur potentiel doit se faire
le plus vite possible après le diagnostic
Réaction du greffon contre l’hôte
GvHD
• Complication principale et limitante de le greffe
de CSH. Observée dans 30% des cas greffes
familiale géno-identique et plus de 80 % des
greffes phéno-identiques
• Survient dans les 100 jours après la greffe :
atteinte cutanée (paume des mains, plante des
pieds) tube digestif (diarrhées +++) foie et
poumon
• Risque et grade est d’autant plus grave que le
situation de compatibilité est défavorable
Réaction du greffon contre l’hôte
Parham et al. Nature Reviews Feb 2003
Réaction du greffon contre l’Hôte
pourquoi ?
• Solution = enlever les cellules T (rosettes
GR mouton, mAb…)
• Essais réalisés :
 GvH
Rechutes +++++
Rôle anti leucémique des cellules T du donneur
effet GvL (graft versus leukemia)
Les mismatchs permissifs
• Matching structural :
- HLA matchmaker (greffe d’organe)
- Histocheck (CSH)
• Matching fonctionnel
- Caractérisation des cellules T alloréactives
matching fonctionnel par analyse
des cellules T alloréactives
• Analyse des cellules du patient avant greffe :
- Culture mixte : remplacée par typage 4
digits DRB1
- Précurseur cytotoxiques : remplacés par
typage 4 digits classe I
• Analyse des cellules du patient après greffe :
- utilisation des cellules T responsables de la
réponse allogénique in vivo. Rejet aigu ou GvH
Un seul acide aminé peut être la
cible d’une réponse allogénique