Cancers de l`endomètre

Classification histologiquevoies de cancérogénèse
Marie-Aude Le Frère-Belda
Anatomopathologiste
Hôpital Européen Georges Pompidou,
Paris
Cancers de l’endomètre
• Epidémiologie
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–
–
–
Cancer gynécologique le plus fréquent en France
5ème rang des cancers chez la femme
Incidence: 6500 nouveaux cas estimés en 2010
Post ménopause (âge moyen au diagnostic 68 ans)
Survie globale à 5 ans : 76%
Survie à 5 ans pour un stade localisé (70% des cas):
95%
– Nombre de décès secondaires à un cancer de
l’endomètre en 2010: 1900
Pourquoi classer les cancers de
l’endomètre?
• Aspects histologiques différents
• Grades histologiques différents pour un type
histologique donné
• Anomalies moléculaires différentes selon
l’histologie
Pronostic différent
Prise en charge thérapeutique
différente
Pourquoi classer les cancers de
l’endomètre?
• Prise en charge thérapeutique déterminée en
fonction du risque de récidive
• Risque de récidive dépend:
– Du type histologique
– Du grade histologique
– Du stade (classification FIGO 2009)
Pourquoi classer les cancers de
l’endomètre?
• Exemple : 3 groupes à risque différents déterminés pour les
tumeurs limitées au corps utérin (classification de l’European Society
for Medical Oncology (ESMO), 2009) avec un traitement adapté à
chacun des groupes
Comment classer les cancers de
l’endomètre
Classification histologique
(OMS modifiée, WHO)
– Adénocarcinomes endométrioïdes
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Villoglandulaires
Sécrétoires
À cellules ciliées
Avec différenciation malpighienne
Adénocarcinomes séreux
Adénocarcinomes à cellules claires
Adénocarcinomes mucineux
Carcinomes épidermoïdes
Carcinomes de type mixte
Carcinomes indifférenciés
Classification histogénétique
(basée sur des données clinico-pathologiques, moléculaires ou génétiques)
Type I
Type II
• Adénocarcinomes
endométrioïdes
• Adénocarcinomes mucineux
• Adénocarcinomes séreux
• Adénocarcinomes à cellules
claires
• Carcinosarcomes
Classification histogénétique
Caractéristiques
Type I
Type II
Répartition
70-80%
20-30%
Terrain
Excès d’oestrogènes
exogène ou endogène
(obésité)
Absence d’excès
oestrogénique
Statut ménopause
Pré et péri-ménopause
Post ménopause
Précurseur
Hyperplasie atypique
Carcinome intra-épithélial
Grade histologique
Bas
Elevé
Invasion myométriale
Variable, souvent
superficielle
Variable, souvent profonde
Type histologique
ADK endométrioïde
ADK séreux
ADK à cellules claires
Evolution
Indolente
Agressive
Classification histogénétique
Caractéristiques
Type I
Type II
Caractéristiques
moléculaires
Positivité des RO et RP
Inactivation de PTEN (50%)
Instabilité des microsatellites
(20-40%)
Mutations de Kras (15-30%)
Mutations β-caténines (20%)
Aneuploïdie
Mutations de p53 (80-90%)
Surexpression de HER2 et de
EGFR
Inactivation de p16 (40%)
Mutations de E-Cadhérine (6090%)
Adénocarcinomes de l’endomètre
Macrocopie
Adénocarcinome de l’endomètre
Macroscopie
Adénocarcinomes de l’endomètre
de type I
Adénocarcinomes endométrioïdes
Aspects cliniques
• >75% des carcinomes de l’endomètre
• Surviennent essentiellement après la
ménopause, âge moyen:59 ans
• Rares avant 40 ans (1-8%); cancers alors de bas
grade et peu invasifs. Parfois contexte de
maladie des ovaires polykystiques.
• Souvent révélés par des métrorragies et
rarement asymptomatiques
• Diagnostic cytologique peu fiable
• Diagnostic histologique (curetage, biopsies)
Adénocarcinomes endométrioïdes
Histologie
Adénocarcinomes endométrioïdes
Grade (OMS)
Grade 1
<5% de zones tumorales solides
Grade 2
6-50% de zones tumorales solides
Grade 3
>50% de zones tumorales solides
• Les territoires de différenciation
malpighienne ne sont pas comptées
comme des zones solides.
• En cas d’atypies nucléaires marquées
les lésions sont surgradées.
Adénocarcinomes endométrioïdes
Grade (OMS)
Grade 1
Grade 3
Grade 2
Adénocarcinomes endométrioïdes
Histologie
Inflexion malpighienne
Embole tumoral
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Mutations de PTEN
– Anomalie génétique la plus souvent retrouvée
dans les ADK endométrioïdes (30-54%)
– PTEN code pour une phosphatase qui est
impliquée dans la régulation, en particulier via
AKT, d’une voie de signalisation intervenant dans
la prolifération cellulaire et l’apoptose
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Mutations de PTEN (suite)
– Retrouvées dans les 3 grades des ADK
endométrioïdes
– Retrouvées dans 20-48% des hyperplasies
endométriales sans et avec atypies
– Auraient un rôle important dans la survenue des
hyperplasies de l’endomètre mais ne seraient
pas impliquées dans leur progression vers un
ADK
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Mutations PIK3CA (sous-unité catalytique de PI3K)
– Retrouvées associées ou non à une mutation de
PTEN
– Rares dans les hyperplasies complexes avec atypies
(contrairement aux mutations de PTEN)
– Présentes dans 40% des ADK endométrioïdes
– Retrouvées dans les 3 grades
• Mutations p53
– Rares dans les ADK endométrioïdes (10%)
– Retrouvées essentiellement dans les grades 3 (50%)
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Instabilité microsatellite
– Elle correspond à des modifications de longueur dans le
tissu tumoral de séquences DNA courtes répétées
appelées microsatellites comparativement au tissu
normal du patient.
– Elle s’observe lorsqu’il existe une altération des gènes
(mutation ou hyperméthylation du promoteur) codant
pour des protéines intervenant dans la réparation des
mésappariement des bases pendant la réplication du
DNA
– DNA mismatch repair genes : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
– Elle contribue à la tumorigénèse
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Instabilité microsatellite (suite)
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Instabilité microsatellite (suite)
– Syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal carcinoma)
• mutation germinale d’un gène MMR
– 20% des cancers endométriaux sporadiques
• Hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 le plus
souvent (avec absence d’expression en IHC)
– Parfois retrouvée dans l’hyperplasie endométriale
atypique associée au cancer
– Il a été décrit des hyperméthylations de MLH1 dans
des hyperplasies complexes atypiques sans
instabilité microsatellite.
Syndrome de Lynch
• Cause la plus fréquente de cancer endométrial
familial
• Mutation germinale d’un gène MMR (MSH6,
MSH2, MLH1, PMS2 par fréquence décroissante)
• Transmission autosomique dominante
• Le plus souvent : carcinomes endométrioïdes
• Plus rarement :carcinomes à cellules claires ou
carcinomes indifférenciés
• Discuté pour les carcinomes séreux et
carcinosarcomes.
HNPCC
Lynch
MSI
Syndrome de Lynch
•
A rechercher
– chez les patientes<50 ans
– quel que soit l’âge chez une patiente dont un apparenté au premier degré a été atteint
d’un cancer colorectal ou du « spectre HNPCC » (endomètre, intestin grêle,
urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire)
•
Immunohistochimie=test de screening (sensibilité:91% et spécificité:63% pour la
détection MSI si les 4 marqueurs sont utilisés)
•
Si IHC anormale (perte d’expression nucléaire avec témoin interne positif) :
recherche MSI et recherche de mutation ou d’hyperméthylation des gènes MMR
•
1/5 à 1/3 des carcinomes endométrioïdes présentent une perte d’expression des
protéines MMR
– Cas sporadiques: le plus souvent hyperméthylation du promoteur de MLH1
– HNPCC:
mutations de MSH6, MSH2, MLH1, PMS2
Souvent perte en couplet de l’expression protéique (MLH1 avec PMS2 et
MSH2 avec MSH6)
Immunohistochimie
MLH1 non exprimé
MSH6 exprimé
Adénocarcinomes endométrioïdes
Anomalies moléculaires
• Mutations de KRAS
– 10-30% des cancers
endométriaux
– Dans les 3 grades
– Dans l’hyperplasie
endométriale complexe
avec atypies
• Mutations de CTNNB1
(code pour la β-caténine)
– 15-20% des carcinomes
endométrioïdes
Adénocarcinomes de l’endomètre
de type II
Adénocarcinomes de type séreux
Caractéristiques
• 1 à 10% des K de l’endomètre
• Surviennent typiquement après la
ménopause plutôt 7O ans
• Pas de contexte d’hyperoestrogénie le plus
souvent
• Macroscopie : utérus souvent petit et
atrophique avec une tumeur bourgeonnante
ou parfois un polype
Adénocarcinomes de type séreux
Caractéristiques
• Microscopie: architecture souvent papillaire avec
importantes atypies nucléaires et parfois des
calcifications
• Autre composante tumorale souvent associée
• Carcinome intra-épithélial souvent associé
• Tendance à une infiltration myométriale profonde et
à de nombreux d’emboles tumoraux lymphatiques
• Stade clinique souvent déjà avancé avec des
métastases ovariennes, péritonéales et
ganglionnaires
• Tumeurs agressives (33 à 50% de survie au stade I)
Adénocarcinomes de type séreux
Histologie
Adénocarcinomes de type séreux
Histologie
p16
Carcinome intra-épithélial
Adénocarcinomes de l’endomètre de type II
Anomalies moléculaires
• Mutations de p53
– Dans 90% des ADK séreux
– Dans 75% des carcinomes intra-épithéliaux
– En IHC:
• 75% des ADK séreux ont une surexpression de p53
(accumulation de la protéine p53 suite à la mutation)
• Les autres n’expriment pas la p53 (protéine tronquée ou
changement conformationnel secondaires à la mutation
mais non détectables en IHC)
• Inactivations de p16
– En IHC: marquage intense et diffus
Adénocarcinomes à cellules claires
Caractéristiques
•
•
•
•
1-6% des cancers de l’endomètre
Age: après la ménopause vers 70 ans
Macroscopie: non spécifique
Microscopie:
– cellules claires car cytoplasme contient du glycogène
(PAS +)
– Architecture papillaire, tubulo-kystique ou solide,
grade nucléaire élevé
– Infiltration myométriale souvent importante
– Fréquence des emboles tumoraux intra-vasculaires
– Tumeurs agressives
Adénocarcinomes à cellules claires
Histologie
Conclusion
Classification des carcinomes de l’endomètre en 2
groupes (type I et type II) est pratique mais un peu
rigide
– Formes histologiques mixtes (séreux et endométrioïdes)
– Carcinomes à cellules claires appartiennent au type II
mais ont des propriétés cliniques, IHC et moléculaires
distinctes des carcinomes séreux
– Caractéristiques moléculaires hybrides entre les 2 types
Conclusion
X Matias-Guiu, J Prat. Histopathology 2013, 62, 111-123