UE HORMONO-REPRODUCTION MEDICAMENTS HYPOLIPEMIANTS Michel ANDREJAK 6 mars 2013 Epidémiologie Hypercholestérolémie = dyslipidémie la plus fréquente. France : 37% des 35-64 ans(1). Hypolipémiants ont représenté près d’1 milliard d’euros en montants remboursés en 2008 (statines 76%). Corrélation établie de longue date entre dyslipidémies et risque accru de maladies cardiovasculaires liées à l’athérosclérose. (1) Ferrieres 2009. Cholestérol et morbidité cardiovasculaire LDL-C et événements CV Circulation 2004; 110: 227-239 Le cholesterol: Synthèse et absorption Cholesterol alimentaire Synthèse hépatique (~800 mg/j) (~300–700 mg/j) Cholesterol biliaire (~1000 mg/j) Tissus extra hépatiques Absorption (~700 mg/j) Intestin Acides biliaires et sterols neutres (~700 mg/j) Le cholestérol Biosynthèse Alimentation Inhibiteurs de l’absorption intestinale de cholestérol Inhibiteurs de l’HMG CoA-reductase LDL-R Cholesterol cellulaire Cholesterol sérique Hormones, stockage Acides biliaires Re-absorption Fibrates Intestin Résines chélatrices des acides biliaires Selles Catabolisme des lipoprotéines Les différents médicaments hypolipémiants Statines (inhibiteurs de l’ HMG CoA réductase). Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ézétimibe. Fibrates. Résines chélatrices des acides biliaires : colestyramine. Acide nicotinique. Autres : acides gras polyinsaturés Médicaments hypolipémiants Statines Inhibiteurs de l’HMG- CoA-reductase = Statines Suffixe DCI: -vastatine Atorvastatine Fluvastatine Pravastatine Rosuvastatine Simvastatine Tahor® Fractal®, Lescol® Elisor®, Vasten® Crestor® Lodales®, Zocor® Inhibiteurs de l’HMG-CoAreductase -mécanisme d’action EFFETS DES STATINES • Conséquences d’une inhibition compétitive de l’HMGCoA2 réductase enzyme-clé de la synthèse du cholestérol • effets le plus marqué = LDL-c (défini comme la cible thérapeutique principale – 20 à – 50 %) • baisse plus discrète des triglycérides - 5 % sauf si hyperlipidémie mixte ( - 30 %) • augmentation (+ 5 à + 10 % du HDL-c ) • effets indépendants de la baisse du LDL cholestérol ? (effets « pléïotropes ») = amélioration de la fonction endothéliale ? Sur l’inflammation ? La coagulation ? La stabilité de la plaque d’athérome. Statines - Pharmacocinétique Absorption : Voie orale, de préférence le soir (activité maximale de l’HMG CoA réductase la nuit). Distribution : RAS. Elimination : Biotransformation hépatique, important effet de premier passage hépatique (métabolisme hépatique prépondérant), Simvastatine et atorvastatine : biotransformation par CYP 3A4. LDL-c cible sous statines • 0 FdR 2,2 g/l • 1 FdR 1,9 g/l • 2 FdR 1,6 g/l • 3 FdR 1,3 g/l • Événement CV préalable ex : AVC, infarctus, AOMI 1 g/l STATINES, INTERACTIONS • Surtout simvastatine, à un degré de moins atorvastatine • Avec inh CYP 3A4 – Antiprotéases – Macrolides – Antifongiques azolés • Pas d’interactions pharmacocinétiques pour la pravastatine • Associations déconseillées : avec fibrates, risque majoré de rhabdomyolyses Statines - Indications • Hypercholestérolémies mixtes (type IIb). pures (type IIa) ou • Antécédents de maladie coronaire, d‘AVC, d'artériopathie périphérique avec ou sans dyslipidémie associée (en fonction d’un LDC cible défini dans les recommandations de bon usage). • Diabète avec haut risque cardiovasculaire, avec ou sans hyperlipidémie associée. Statines – Effets indésirables D’abord musculaires. Cause du retrait de la cérivastatine. Dose-dépendants. Myalgies avec ou sans CPK avec ou sans diminution de la force musculaire, « myopathie » si CPK > 10 N, rhabdomyolyse = libération de myoglobine avec risque d’insuffisance rénale aiguë. Polyneuropathies (sensitives, sensitivo-motrices), arthalgies Élévation des transaminases. En fait, très rares atteintes hépatiques. Troubles digestifs : constipation, nausées. Fréquences sont doses-dépendantes. Bon usage des statines CI chez la femme enceinte. Surveillance hépatique (transaminases). Pas de suivi systématique des CPK sauf si symptomatologie musculaire. Connaître le menteuses. risque d’interactions médica- Prise de préférence le soir (activité maximale HMG CoA réductase surtout la nuit). Statines - Précautions d'emploi Surveillance des enzymes hépatiques au départ, puis tous les 2 à 4 mois (1 an). Arrêt si concentrations > 3 fois la normale. En cas de signes d’atteinte musculaire, dosage de CPK. Arrêt si concentrations > à 3 fois la normale. Risque musculaire supérieur en association avec un fibrate. Grossesse : contre-indication. Statines : 6% de réduction supplémentaire des taux de cholestérol-LDL pour chaque doublement de doses % moyen de variation du cholestérol-LDL 0 -10 -20 -30 -28 -35 -40 -41 -50 -47 -53 -60 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg Dose de Simvastatine Coubes (Jones) Davidson Jones Am J Cardiol 1998 Davidson Am J Cardiol 1997 Médicaments hypolipémiants Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ézétimibe Mécanisme d’action : Ezétimibe Prise d’un analogue fluorescent du cholestérol dans l’intestin grêle Localisation du 125I-gluc-ezetimibe dans l’intestin grêle Le cholestérol est absorbé spécifiquement par les entérocytes L’ézétimibe agit au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle Sparrow, et al. J. Lipid Res 1999:10;1747 Mécanisme d’action : Ezétimibe Bile Alimentation HMG-CoA Cholestérol Chylomicrons/ VLDL VLDL IDL LDL Cholestérol EZETIMIBE Ezétimibe - Spécialités disponibles Ezétimibe EZETROL*, Cp à 10 mg Ezétimibe + Simvastatine INEGY* Ezétimibe % moyen de changement de la valeur de base du LDL Simvastatine seule Simvastatine + Ezetimibe 10 mg 0 -10 -20 -30 -27 -40 -50 -36 -44 -36 -44 -45 -53 -60 10 mg 20 mg 40 mg Dose de Simvastatine -57 80 mg Indication Ezétimibe Il est prescrit en 2ème intention dans : l'hypercholestérolémie primaire, l'hypercholestérolémie familiale homozygote. Ezétimibe Voie orale, bonne tolérance, discussion sur un risque peu probable d’augmentation de cancers. Indiqué en seconde intention en association avec les statines. Surveillance hépatique en association avec les statines. Médicaments hypolipémiants Fibrates Fibrates Spécialités Bézafibrate Ciprofibrate Fénofibrate Gemfibrozil = = = = Béfizal® Lipanor® Lipanthyl® et génériques Lipur® Fibrates – Mécanisme d’action Activité PPAR . Effet sur la transcription des gènes régulateurs du métabolisme des VLDL et HDL triglycérides et HDLc. synthèse hépatique des triglycérides en inhibant la synthèse des VLDL. Fibrates – Effets lipidiques cholestérol total et LDL-c (-10 à -25%). triglycérides (-45%). HDL cholestérol (+15 à +25%). Fibrates – Indications Hypercholestérolémies (maintenant en 2ème intention) après statines et hypertriglycéridémies isolées ou combinées en association avec régime adapté. Pas de démonstration d’un bénéfice indiscutable sur la morbi-mortalité CV (quelques éléments de preuve seulement avec le gemfibrozil). Pharmacocinétique Forte fixation protéique risque de défixation par ex des AVK métabolisme hépatique + élimination rénale CI si insuffisance hépato-cellulaire Éviter si syndrome néphrotique diminution des posologies si insuffisance rénale Fibrates-précautions d'emploi • Insuffisance rénale et hépatique modérée, utilisation prudente • Insuffisance rénale et hépatique sévère, contre indiquée • Grossesse : contre-indication Fibrates – Effets indésirables Troubles digestifs : nausées, diarrhées, … Rarement, lithiase biliaire. Augmentation des transaminases. Quelques hépatites. Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si insuffisance rénale ou hypoalbuminémie. Augmentation de la créatininémie (effet sur la sécrétion tubulaire. Fibrates – Interactions Essentiellement par défixation protéique, ex : AVK CI répaglinide (Novonorm) Association à risque musculaire : statines Médicaments hypolipémiants Résines chélatrices des acides biliaires Cholestyramine - Interactions +++ Réduction de la résorption intestinale de vitamine K et des antivitamines K eux-mêmes. Réduction de la résorption intestinale d'autres médicaments : les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine, certaines statines, l'aspirine, etc. Tout médicament coprescrit avec la cholestyramine : 1 heure avant ou deux heures après la prise de cholestyramine. COLESTYRAMINE • Questran® (sachets 4g poudre) – dans les hypercholestérolémies essentielles majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémies – résine échangeuse d’ions de gros PM ayant une forte affinité pour les acides biliaires formation de complexes non résorbables des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL cholestérol qui sont des précurseurs des acides biliaires – effets indésirables : digestifs +++, constipation, douleurs abdominales parfois diarrhées, météorisme, stéatorrhée, goût désagréable Médicaments hypolipémiants Acide nicotinique / Autres ACIDE NICOTINIQUE • Forme pharmaceutique à libération prolongée (Niaspan) destinée à diminuer les effets indésirables des formes anciennes en particulier flush par libération Pg D2 • En association aux statines ou si statines mal tolérées • Inhibe la libération des AGL à partir du tissu adipeux triglycérides • Active la lipoprotéine lipase de 8 à 16 % du LDL-c et de 15 à 26 % du HDL-c ACIDES OMEGA 3 POLYINSATURÉS • Produits à base d’huiles de poissons contenant acide eicosa-penta-enoïque (EPA) et docosa-hexa-enoïque (DHA) • Effets anti-athérogènes, cholestérol total sans du LDL-cholestérol et surtout triglycérides + Pg I2 • Intérêt de l’alimentation riche en acides omega-3 à longues chaines (inuits) • Indication (Omacor) – Hypertriglycéridémies endogènes (malgré sevrage alcoolique et sucres d’absorption rapide – Port-infarctus (seule indication remboursée) effet antiathéromateux mais peut-être surtout anti-agrégant et antiarythmique • EI : tr digestifs (reflux, eructations avec odeur de poisson) HAS – Analyse sur les statines HAS – Analyse sur les statines HAS – Analyse sur les statines Toutes statines confondues, le traitement par statines : diminue le risque de mortalité toutes causes de 10% quel que soit le profil du patient, diminue le risque d’évènements CV de 15 à 23%. Une relation démontrée existe entre la baisse du LDL-c et la réduction des évènements CV. Buts des traitements hypolipidemiants • Les essais thérapeutiques démontrent que l’abaissement thérapeutique du LDL-cholestérol et dans une moindre mesure l’élévation du HDL-cholestérol sont associés à une diminution de fréquence des infarctus du myocarde. • Les essais menés avec différentes statines ont montré que la diminution prolongée du LDL-cholestérol permet : – De diminuer la récidive des infarctus du myocarde, des infarctus cérébraux constitués, – De diminuer la fréquence des infarctus du myocarde chez les sujets non connus comme coronariens mais à haut risque d’infarctus du myocarde.