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Le cytomégalovirus humain
Virus fragiles
Phénomènes de latence et de réactivations
Sa place en pathologie s’est accrue ces dernières années depuis l’utilisation de
médicaments immunosuppressifs et depuis l’apparition du sida
----> primo-infections et surtout des réactivations
Latence dans les monocytes, les progéniteurs médullaires et cellules endothéliales
vasculaires
L’infection à CMVH: contamination

Transmission par contact étroit (malades ou porteurs asymptomatiques)

Le virus peut être retrouvé dans:
salive, sécrétions oropharyngées, larmes, lait, urines, sécrétions cervicales et
vaginales, sperme, et sang

La contamination dans les pays développés




Par voie sexuelle +++
Voie aéro-pharyngée
Congénitale et périnatale (transplacentaire, accouchement, 1ères semaines de vie)
Iatrogène


transfusion de certains produits sanguins (la déleucocytation systématique du sang en
France depuis 1998 ayant presque annulé ce risque)
transplantations (organes ou moelle)
Multiplication

Le CMV se multiplie dans



les cellules des épithéliums glandulaires: d’où l’excrétion du virus dans toutes les
sécrétions
les cellules endothéliales: passage entre sang et organe
les cellules mononuclées (mono, macrophage), fibroblastes, cellules de divers
parenchymes

Virémie: les cellules mononuclées disséminent le virus dans les différents organes

Peut être phagocyté par des polynucléaires, incapables de permettre la
multiplication complète du virus

Persiste dans:



cellules mononuclées sang, et progéniteurs médullaires
cellules endothéliales?
Les réactivations: fréquentes, asymptomatiques, favorisées par un déficit de
l’immunité cellulaire
Dissémination par
les polynucléaires circulants
Infection des tissus
Dissémination par
les monocytes / macrophages
Dissémination par
les cellules endothéliales
SANG
TISSUS
Multiplication

Le CMV se multiplie dans



les cellules des épithéliums glandulaires: d’où l’excrétion du virus dans toutes les
sécrétions
les cellules endothéliales: passage entre sang et organe
les cellules mononuclées (mono, macrophage), fibroblastes, cellules de divers
parenchymes

Virémie: les cellules mononuclées disséminent le virus dans les différents organes

Peut être phagocyté par des polynucléaires, incapables de permettre la
multiplication complète du virus

Persiste dans:



cellules mononuclées sang, et progéniteurs médullaires
cellules endothéliales?
Les réactivations: fréquentes, asymptomatiques, favorisées par un déficit de
l’immunité cellulaire
Primo infection et récurrences


Primo infection:

Passage du virus dans le sang en quantité importante

Virus dans les différentes sécrétions
Récurrences

Peu ou pas de passage du virus dans le sang,
sauf quand multiplication virale dans un foyer en contact avec circulation,
surtout chez immunodéprimé

Virus présent dans des sécrétions, pas forcément toutes
Epidémiologie

Contamination interhumaine: contact direct (imposé par fragilité) avec
des sécrétions (riches en virions)

2 pics de contamination:



Petite enfance (salive)
Adolescents, adultes jeunes (rapports sexuels)
50% des adultes ont déjà rencontré le CMV, cette prévalence dépend
des conditions socioéconomiques.
L’infection à CMVH: 3 tableaux cliniques différents
dépendant énormément de l’état immunitaire de l’hôte

Primo-infection chez l’immunocompétent.

Infection à CMV chez l’immunodéprimé.
Bénigne
+/- Sévère

Infection à CMV et grossesse.
Clinique

Chez le sujet sain

Primo-infection:
Asymptomatique dans la majorité des cas

Syndrome mononucléosique + fièvre prolongée + SMG + ADP +/- angine
(8% des syndromes mononucléosiques = inf. à CMV)



Les réactivations sont toujours asymptomatiques.
Infections chez les immunodéprimés

Primo infection symptomatique: signes généraux et /ou centrés sur un organe

Greffés d’organes : atteinte fréquente de l’organe greffé (à M2 ou M3) = foie, poumon

Greffes de moelle osseuse: pneumopathie interstitielle (à M2)


Patient doublement infecté HIV/CMV + taux de CD4 < 100/mm3 : Choriorétinites >
ulcérations digestives > encéphalites > vascularites…
Récurrences souvent symptomatiques
Femme enceinte et CMV

Possibilité de transmission materno-fœtale à diverses périodes
Anténatale
-transplacentaire: pour primo-infections au cours de la virémie
-par voie ascendante pour les récurrences

per natale: par sécrétions génitales

post natale: par le lait


Transmission à taux constant tout au long grossesse mais
- 40% pour primo infections;
- 0,2 à 3% pour récurrences

Physiopathologie:

interférence avec organogénèse
effet direct : destruction ou défaut prolifération
effet indirect d ’un problème vasculaire

autocontamination à répétition, infection chronique
Manifestation chez le NNée

Infections congénitales


La première cause d’infection virale congénitale dans le monde (0,5 à 2,3%)
Infections d’autant plus graves que l’on se situe au début de la grossesse
et d’autant plus grave si c’est une primo-infection
=> Perte de l’audition + calcifications intracérébrales périventriculaires + anomalies de la
myèlinisation + hypoplasie cérébelleuse

Maladies des inclusions cytomégaliques si primo-infection lors du 1er trimestre:






enfant prématuré et hypotrophe
hépatosplénomégalie, ictère intense, purpura, pétéchies, pneumonie
microcéphalie et calcifications intracérébrales périventriculaires
pronostic grave
90% asymptomatiques, mais 10% auront des séquelles d ’apparition
retardée
Infections périnatale de l’enfant


Plus fréquente que l’infection congénitale
Presque toujours asymptomatique
Calcifications
Dilatations
ventriculaires
Primo-infection maternelle à CMV pendant la grossesse
Fœtus non infectés
60%
Fœtus infectés
40%
90% Nouveau-nés asymptomatiques
Développement normal
90%
Nouveau-nés symptomatiques
5 à 10% des primo-infections
Séquelles tardives
Embryopathies
10%
(surdité, retard psychomoteur)
MIC
20%
Avortements
exceptionnels
Atteintes
mineures
Diagnostic

Diagnostic direct:





Prélèvement transporté dans les 3 heures au laboratoire (sang hépariné, urines, LBA,
LCR, biopsies)
Isolement en culture (cellules fibroblastiques humaines)
-> effet cytopathique caractéristique après 8 à 20 jours
Antigénémie: immunofluorescence indirecte sur 2x105 leucocytes du sang circulant
=> détection des antigènes viraux, l’antigène pp65.
PCR plasmatique (+/- PCR dans le LCR)
Diagnostic indirect:


Par ELISA (IgG et:ou IgM) ---> status immunitaire
IgM présentent lors des primo-inf., mais elles peuvent réapparaître lors des réactivations
=> cinétique d’apparition des AC

Etude de l’avidité des IgG (grossesse)
Diagnostic

Diagnostic direct:





Prélèvement transporté dans les 3 heures au laboratoire (sang hépariné, urines, LBA,
LCR, biopsies)
Isolement en culture (cellules fibroblastiques humaines)
-> effet cytopathique caractéristique après 8 à 20 jours
Antigénémie: immunofluorescence indirecte sur 2x105 leucocytes du sang circulant
=> détection des antigènes viraux, l’antigène pp65.
PCR plasmatique (+/- PCR dans le LCR)
Diagnostic indirect:


Par ELISA (IgG et:ou IgM) ---> status immunitaire
IgM présentent lors des primo-inf., mais elles peuvent réapparaître lors des réactivations
=> cinétique d’apparition des AC

Etude de l’avidité des IgG (grossesse)
Fluorescence
Antigénémie CMV:
- l’anticorps monoclonal reconnaît l’antigène pp65 présente dans les noyaux des polynucléaires infectés
Diagnostic

Diagnostic direct:





Prélèvement transporté dans les 3 heures au laboratoire (sang hépariné, urines, LBA,
LCR, biopsies)
Isolement en culture (cellules fibroblastiques humaines) -> effet cytopathique
caractéristique
Antigénémie: immunofluorescence indirecte sur 2x105 leucocytes du sang circulant
=> détection des antigènes viraux, l’antigène pp65.
PCR plasmatique (+/- PCR dans le LCR)
Diagnostic indirect:


Par ELISA (IgG et:ou IgM) ---> status immunitaire
IgM présentent lors des primo-inf., mais elles peuvent réapparaître lors des réactivations
=> cinétique d’apparition des AC

Etude de l’avidité des IgG (grossesse)
Titre d’anticorps
IgG
IgM
Mois
Années
Cinétique d’apparition des AC lors d’une primo-infection CMV:
-IgG + : 8 à 15 jours après les signes cliniques
-IgM + : dès le début des signes cliniques et pendant 2 mois
Stratégie diagnostic

Diagnostic d’une primo-infection
chez un immunocompétent:

Sérologie: IgG et IgM


Diagnostic de l’infection fœtale:

PCR dans le liquide amniotique
Diagnostic d’unde l’infection à CMV chez les
immunodéprimés:


Antigénémie pp65
PCR quantitative dans le sang
Interprétation des résultats

L'interprétation des résultats virologiques n'est pas sans difficulté



Sérum antérieur
Avidité des IgG
Chez les sujets immunodéprimés lors de greffe de moelle, des
tentatives sont faites de traitement anticipé (préemptif en franglais)
c'est à dire administré avant les signes d'atteinte viscérale.


Ainsi on recherche systématiquement chez les greffés de moelle au sortir
de l’aplasie une antigénémie CMV
La seule détection de polynucléaires infectés dans le sang déclenche, avant
toute manifestation clinique, un traitement anticipé
Traitement

Vaccination


Il n'y a pas de vaccin actuellement au point contre le CMV.
Médicaments antiviraux

deux médicaments antiviraux,


la DHPG ou Ganciclovir et
l'acide phosphonoformique (PFA) ou Foscarnet,
(car l'aciclovir est bien peu actif sur le CMV)

administrés par perfusion iv dans le traitement des infections graves des
sujets immunodéprimés.

effets secondaires sérieux :


neutropénie pour le Ganciclovir,
anémie et insuffisance rénale pour le Foscarnet.
Ganciclovir

Le ganciclovir est un analogue de
nucléosides (désoxyguanosine).

Sa structure ressemble à celle de l'aciclovir,
mais il est 50 fois plus efficace contre le
CMV in vitro.

Dans les cellules infectées par le CMV, le
ganciclovir est phosphorylé par une kinase
cellulaire et une phosphotransférase virale.
Grâce à sa forme triphosphatée, il inhibe la
synthèse d’ADN c’est un terminateur de
chaîne.
Foscarnet

Le foscarnet est un analogue du
pyrophosphate qui détruit le CMV in
vitro.

Il n’a pas besoin d’être activé par
des kinases cellulaires ou virales
O
Son action résulte de l'inhibition de
l'ADN polymérase virale en se liant
au niveau de son site de liaison au
PP.
3Na+
O P
O

O
O
ADN polymérase virale