VERS UN VACCIN CONTRE LE CYTOMÉGALOVIRUS LE POINT EN 2010 S. Alain Le Cytomégalovirus (CMV) Famille des Herpesviridae Persiste sous forme latente après la primoinfection Spécificité d’hôte étroite : HCMV (pp65) Cible CTL UL55 gB UL73 UL75 gN gH UL83 pp65 Le Cytomégalovirus humain (CMVH), un virus méconnu • • Primo infection inapparente Séroprévalence : 40 à 60% de la population des pays industrialisés (jusqu’à 90 100% dans les pays en voir de développement) • Pathogène opportuniste majeur en cas d’immunodépression – Sida <100 CD4 – Greffés • ≈ 4800 greffes/an, 10- 30% d’infections actives à CMV • Traitement antiviral préventif ou curatif – Femmes enceintes : Primo-infection • 0, 64% des naissances • -> 11% symptomatiques • Pas de dépistage en France (ANAES 2004) • Cible vaccinale prioritaire pour l’IUMS depuis 1999 L’ Infection congénitale à CMV • ≈ 50% des femmes sont immunisées en France (Gouarin S. 2001 J Clin Microbiol, 21:495) • 1 à 2% des femmes font une primo-infection en cours de grossesse (Gouarin S. 2001 J Clin Microbiol, 21:495, Kenneson A. 2007) • 30 à 50% transmettent le CMV au fœtus en cas de primoinfection • 1 à 3% transmettent le CMV au fœtus en cas de réinfection ou de réactivation • Parmi les enfants infectés 11% des enfants sont symptomatiques: – Dépistage en cours de grossesse, à l’échographie (atteinte cérébrale, colite, atteinte rénale, anasarque). – Découverte néonatale : Maladie des inclusions cytomégaliques (1/10 000) naissances) – Découverte plus tardive : surdité uni ou bilatérale Pourquoi un vaccin contre l’infection congénitale à CMV? Le CMV est la première cause d’infection congénitale dans le monde 0,64% (0,25 à 2%) des nouveaux-nés • aux Etats-Unis : – 40 000 enfants infectés chaque année – 4000 enfants atteints • En France : – 2500-3800 infections congénitales attendues/an – 277 infections congénitales diagnostiquées/an estimées sur nov 2004-Jan 2005 (0,35%) • • 30 ITG avec anomalies échographiques 46 symptomatiques (Kenneson A 2007, Salamon 2004,Parent-du Chatelet BEH 2008) 1ère cause de surdité de l’enfant d’origine infectieuse Evolution imprévisible • Surdité uni ou bilatérale évolutive touchant jusqu’à 15% des enfants asymptomatiques à la naissance (Fowler K.B. J Pediatr 1999; 135 : 60-4) • Plus de surdités que la méningite à Hib avant l’ère du vaccin • jusqu’à 30% des surdités non génétiques (Barbi M. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:156-9.) • Gravité variable des symptômes, allant de la surdité, ou d’anomalies visuelles au décès dans un contexte d’infection disséminée en passant par tous les degrés de retard psychomoteur • Evolution imprévisible • Traitement par ganciclovir ou valganciclovir des enfants atteints limite l’évolution. Coût de la prise en charge d’un enfant atteint : 300 000 $ /an aux EtatsUnis. Acquisition du CMV au cours de la vie Haÿs 2007 Stagno et al 1994 • Deux pics d’acquisition : – Petite enfance, avant 3 ans • Crèches , collectivités • Frères et sœurs • Allaitement – Adolescence • Transmission sexuelle • Et Pendant la Grossesse – – – – 1% /an en France 545 [CI95%: 490-600] /an (I.Parent du Chatelet, BEH 2008) 70% des cas avec exposition professionnelle ou familiale à des enfants en bas âge Pass et al 1986 Acquisition du CMV chez la femme enceinte : un réservoir strictement humain • Représenté par les individus infectés qui excrètent du virus • Certains sujets excrètent de grandes quantités de virus : – Sujets en cours de primo-infection – Personnes immunodéprimées – Enfants infectés in utero, qui excrètent le virus dans les urines et la salive pendant les premières années de vie – Enfants de moins de 3 ans en crèche • 20% des enfants consultant aux urgences du CHU de limoges, 5 à 70% des enfants en crèches selon les centres (Grosjean et al. J clin Virol. 2009) • Les sujets séropositifs peuvent excréter le virus au cours des réactivations : – Dans la salive ou les urines : 1 à 3% – Dans le sperme et les sécrétions génitales : 25 à 35% Circulation des souches de CMV chez l’enfant de moins de trois ans Nombre de souches Souche majoritaire Urgence s 30 14 % L B T D S 4 1 6 1 11 43 % 100 % 72 % 100 % 39 % (Grosjean et al., J Clin virol 2009) Excrétion virale selon l'âge des enfants 1000000 100000 10000 1000 100 10 1 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0,1 0,01 Age (en mois) Les enfants ayant le plus fort taux d'excrétion ont un âge < 18 mois (Grosjean et al., en préparation) 72 Femmes les plus exposées • Femmes séronégatives, 55% en France (Gouarin , 2001) • Travaillant au contact des enfants de moins de 2 ans ou faisant garder leurs enfants en collectivité • 50% des femmes ayant des enfants en bas âge à la maison ou travaillant en collectivité d’enfant s’infectent dans l’année (Adler S. 2007 Seminars in perinatalogy) =>Population idéale pour les essais vaccinaux Quelles cibles vaccinales ? • Immunité naturelle permet de limiter les manifestations cliniques mais protection partielle: réactivations et réinfections/co-infections, avec de nombreux mécanismes d’échappement • Réponse humorale : anticorps neutralisants majoritairement dirigés contre les glycoprotéines d’enveloppe chez les séropositifs – Complexe gCI : gB (UL55) 70% – Complexe gcII (gN, gM) et gc III (gH, gO, gL) : 62% • Réponse cellulaire : – Epitope CTL majeur chez les séropositifs : pp65 (UL83) – IE1 (UL123) – pp150 (UL32) • Autres cibles : protéines d’évasion immune – UL33, US27, US28 : inhibiteurs de la présentation des antigènes par le CMH I – UL18 (homologue CMH I) – UL144 (homologue du TNF alpha) Transmission materno-fœtale : le placenta est un réservoir de virus et le siège d’une relation étroite avec le système immunitaire Virus circulant Virémie maternelle Sang maternel Placentite Passage pôlarisé à travers 7 semaines 22 SA Asymptomatiques 90% Séquelles : 5-15% Retard psychomoteur Surdité …. le placenta (cytotrophoblastes) Réplication chez le fœtus Symptomatiques 10% => Séquelles 90% Maladie des inclusions Cytomégaliques/anasarque Rôle des réponses immunes maternelles • Une réponse immunitaire maternelle de bonne qualité limite le taux de transmission : – maturation rapide des anticorps (avidité) – réponse cellulaire efficace (lymphoprolifération antiCMV) • Mères VIH + /CMV+ risque d’infection chez l’enfant : 4,2 - 6,5% (Kenneson, 2007) • Les primo-infections symptomatiques sont plus fréquentes en cas de primo-infection (25% vs 8%) (Fowler KB.1992NEngl JMed. 326 : 663-667) Fibroblastes, cellules endothéliales, macrophages sont infectés in vivo In vitro, les cytotrophoblastes, à l’interface entre circulation maternelle et fœtale, sont permissifs pour le CMV Rôle des IgG spécifiques +/- matures (Avidité) et de la gB Clermont 30/09/08 (Pereira L. 2005, Trends in microbiology vol13)