Sophie Alain

VERS UN VACCIN
CONTRE LE CYTOMÉGALOVIRUS
LE POINT EN 2010
S. Alain
Le Cytomégalovirus (CMV)
Famille des Herpesviridae
Persiste sous forme latente après la primoinfection
Spécificité d’hôte étroite : HCMV
(pp65)
Cible CTL
UL55
gB
UL73 UL75
gN
gH
UL83
pp65
Le Cytomégalovirus humain (CMVH),
un virus méconnu
•
•
Primo infection inapparente
Séroprévalence : 40 à 60% de la population des pays industrialisés (jusqu’à 90
100% dans les pays en voir de développement)
•
Pathogène opportuniste majeur en cas d’immunodépression
– Sida <100 CD4
– Greffés
• ≈ 4800 greffes/an, 10- 30% d’infections actives à CMV
• Traitement antiviral préventif ou curatif
– Femmes enceintes : Primo-infection
• 0, 64% des naissances
• -> 11% symptomatiques
• Pas de dépistage en France (ANAES 2004)
•
Cible vaccinale prioritaire pour l’IUMS depuis 1999
L’ Infection congénitale à CMV
• ≈ 50% des femmes sont immunisées en France (Gouarin S. 2001 J
Clin Microbiol, 21:495)
• 1 à 2% des femmes font une primo-infection en cours de
grossesse (Gouarin S. 2001 J Clin Microbiol, 21:495, Kenneson A. 2007)
• 30 à 50% transmettent le CMV au fœtus en cas de primoinfection
• 1 à 3% transmettent le CMV au fœtus en cas de réinfection
ou de réactivation
• Parmi les enfants infectés 11% des enfants sont
symptomatiques:
– Dépistage en cours de grossesse, à l’échographie (atteinte cérébrale,
colite, atteinte rénale, anasarque).
– Découverte néonatale : Maladie des inclusions cytomégaliques (1/10
000) naissances)
– Découverte plus tardive : surdité uni ou bilatérale
Pourquoi un vaccin contre l’infection
congénitale à CMV?
Le CMV est la première cause d’infection
congénitale dans le monde
0,64% (0,25 à 2%) des nouveaux-nés
• aux Etats-Unis :
– 40 000 enfants infectés chaque année
– 4000 enfants atteints
• En France :
– 2500-3800 infections congénitales attendues/an
– 277 infections congénitales diagnostiquées/an estimées sur nov
2004-Jan 2005 (0,35%)
•
•
30 ITG avec anomalies échographiques
46 symptomatiques
(Kenneson A 2007, Salamon 2004,Parent-du Chatelet BEH 2008)
1ère cause de surdité de l’enfant d’origine
infectieuse
Evolution imprévisible
• Surdité uni ou bilatérale évolutive touchant jusqu’à 15% des enfants
asymptomatiques à la naissance (Fowler K.B. J Pediatr 1999; 135 : 60-4)
• Plus de surdités que la méningite à Hib avant l’ère du vaccin
• jusqu’à 30% des surdités non génétiques (Barbi M. Pediatr Infect Dis J 2006;
25:156-9.)
• Gravité variable des symptômes, allant de la surdité, ou d’anomalies
visuelles au décès dans un contexte d’infection disséminée en
passant par tous les degrés de retard psychomoteur
• Evolution imprévisible
• Traitement par ganciclovir ou valganciclovir des enfants atteints
limite l’évolution.
Coût de la prise en charge d’un enfant atteint : 300 000 $ /an aux EtatsUnis.
Acquisition du CMV au cours de la
vie
Haÿs 2007
Stagno et al 1994
• Deux pics d’acquisition :
– Petite enfance, avant 3 ans
• Crèches , collectivités
• Frères et sœurs
• Allaitement
– Adolescence
• Transmission sexuelle
• Et Pendant la Grossesse
–
–
–
–
1% /an en France
545 [CI95%: 490-600] /an (I.Parent du Chatelet, BEH 2008)
70% des cas avec exposition professionnelle ou
familiale à des enfants en bas âge
Pass et al 1986
Acquisition du CMV chez la femme enceinte : un
réservoir strictement humain
• Représenté par les individus infectés qui excrètent du
virus
• Certains sujets excrètent de grandes quantités de
virus :
– Sujets en cours de primo-infection
– Personnes immunodéprimées
– Enfants infectés in utero, qui excrètent le virus dans les
urines et la salive pendant les premières années de vie
– Enfants de moins de 3 ans en crèche
•
20% des enfants consultant aux urgences du CHU de limoges, 5 à
70% des enfants en crèches selon les centres (Grosjean et al. J clin
Virol. 2009)
• Les sujets séropositifs peuvent excréter le virus au
cours des réactivations :
– Dans la salive ou les urines : 1 à 3%
– Dans le sperme et les sécrétions génitales : 25 à 35%
Circulation des souches de CMV chez l’enfant de moins de
trois ans
Nombre de
souches
Souche
majoritaire
Urgence
s
30
14 %
L
B
T
D
S
4
1
6
1
11
43 %
100 %
72 %
100 %
39 %
(Grosjean et al., J Clin virol 2009)
Excrétion virale selon l'âge des enfants
1000000
100000
10000
1000
100
10
1
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
0,1
0,01
Age (en mois)
Les enfants ayant le plus fort taux d'excrétion ont un
âge < 18 mois
(Grosjean et al., en préparation)
72
Femmes les plus exposées
• Femmes séronégatives, 55% en France (Gouarin ,
2001)
• Travaillant au contact des enfants de moins de 2
ans ou faisant garder leurs enfants en
collectivité
• 50% des femmes ayant des enfants en bas âge
à la maison ou travaillant en collectivité d’enfant
s’infectent dans l’année (Adler S. 2007 Seminars in perinatalogy)
=>Population idéale pour les essais vaccinaux
Quelles cibles vaccinales ?
• Immunité naturelle permet de limiter les manifestations cliniques mais
protection partielle: réactivations et réinfections/co-infections, avec de
nombreux mécanismes d’échappement
• Réponse humorale : anticorps neutralisants majoritairement
dirigés contre les glycoprotéines d’enveloppe chez les
séropositifs
– Complexe gCI : gB (UL55) 70%
– Complexe gcII (gN, gM) et gc III (gH, gO, gL) : 62%
• Réponse cellulaire :
– Epitope CTL majeur chez les séropositifs : pp65 (UL83)
– IE1 (UL123)
– pp150 (UL32)
• Autres cibles : protéines d’évasion immune
– UL33, US27, US28 : inhibiteurs de la présentation des antigènes par le CMH I
– UL18 (homologue CMH I)
– UL144 (homologue du TNF alpha)
Transmission materno-fœtale : le placenta est un réservoir de
virus et le siège d’une relation étroite avec le système immunitaire
Virus circulant
Virémie maternelle
Sang maternel
Placentite
Passage pôlarisé à travers
7 semaines
22 SA
Asymptomatiques
90% Séquelles : 5-15%
Retard psychomoteur
Surdité ….
le placenta (cytotrophoblastes)
Réplication chez le fœtus
Symptomatiques
10%
=> Séquelles 90%
Maladie des inclusions
Cytomégaliques/anasarque
Rôle des réponses immunes
maternelles
• Une réponse immunitaire maternelle de bonne qualité
limite le taux de transmission :
– maturation rapide des anticorps (avidité)
– réponse cellulaire efficace (lymphoprolifération antiCMV)
• Mères VIH + /CMV+ risque d’infection chez l’enfant : 4,2
- 6,5% (Kenneson, 2007)
• Les primo-infections symptomatiques sont plus
fréquentes en cas de primo-infection (25% vs 8%) (Fowler
KB.1992NEngl JMed. 326 : 663-667)
Fibroblastes, cellules endothéliales, macrophages sont infectés in vivo
In vitro, les cytotrophoblastes, à l’interface entre circulation maternelle
et fœtale, sont permissifs pour le CMV
Rôle des IgG spécifiques +/- matures (Avidité) et de la gB
Clermont 30/09/08
(Pereira L. 2005, Trends in microbiology vol13)