Le point sur les antidiabètiques oraux en 2014

Le point en 2015 sur les
antidiabétiques oraux
Alain EDDI, Raymond WAKIM
Principes du traitement
• Diminuer l’insulinorésistance :
- Perte de poids
- Activité physique régulière
- Insulinosensibilisateurs
• Augmenter l’insulinosécrétion
- Phase de DNID: insulinosécréteurs
- Phase de DIN: insulinothérapie
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Antidiabétiques oraux
1. Insulinosensibilisateurs
• Biguanides
• Glitazones
2.
•
•
•
3.
•
Insulinosécréteurs
Sulfamides hypoglycémiants
Glinides
Inhibiteurs de la DPP4 (alias Gliptines)
Ralentisseurs de l’absorption intestinale du glucose
Inhibiteurs des alpha Glucosidases
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1 – Insulinosensibilisateurs* :
les biguanides
Mécanisme d’action
•Diminuent la production hépatique de glucose ++
•Augmentent l’utilisation périphérique du glucose
(muscle)
⇏ pas d’hypoglycémie
(*Depuis la suppression des glitazones, il ne reste plus que les biguanides
dont l’unique représentant est la metformine)
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La metformine
• GLUCOPHAGE® 500, 850, 1000
chlorhydrate de metformine  390, 663, 780 mg
de metformine
• STAGID® 700
embonate de metformine  280mg de metformine
• Associations : chlorhydrate de metformine +
inhibiteurs de la DDP4
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La metformine
Efficacité
• Baisse HbA1c de 1 à 1,5%
Effets indésirables
• Diarrhée : débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de
repas, augmenter par palier d’une semaine
• Acidose lactique exceptionnelle
Contre indications
• I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (1/2 dose entre 30 et 60)
• I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques, phase aigüe des
IDM, alcoolisme + ex. compl. utilisant de l’Iode
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2 - Les insulinosécréteurs
a) Sulfamides hypoglycémiants
a) Glinides
a) Inhibiteurs de la DPP4
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a) Les sulfamides hypoglycémiants 1/3
Mécanisme d’action
• Ils augmentent la sécrétion d’insuline par les
cellules ß pancréatique :
 risques d’hypoglycémies
 nécessitent qu’il existe encore une sécrétion
pancréatique d’insuline
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Les sulfamides hypoglycémiants
2/3
• De courte durée d’action (2 à 3 prises/j) :
Glibenclamide : DAONIL®, HEMI-DAONIL®
Glipizide : GLIBENESE®, OZIDIA® 5 et 10mg
• De durée d’action prolongée (1 prise/j) :
Glimepiride : AMAREL® 1, 2, 3 et 4mg
Gliclazide : DIAMICRON® 60mg
• Associations :
Metformine + Glibenclamide : GLUCOVANCE® 500/2,5 et 500/5
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Les sulfamides hypoglycémiants
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Efficacité
• Baisse HbA1c de 1 à 1,5%
Effets indésirables
• Hypoglycémies : de fin d’après midi
• Hépatites, allergies : exceptionnelles
Contre-indications
• I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn
• I. Hépato cellulaire
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b) Les métaglinides ou glinides
Mécanisme d’action
• Idem sulfamides hypoglycémiants : ils augmentent la
sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatique
(mais sur site différent)
• En France, seul le répaglinide est commercialisé
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Le répaglinide
NOVONORM®: 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3)
Instaurer le traitement à doses progressives de 0,5mg/prise par paliers de 1 à 2
semaines
Efficacité
• Comparable au SH (baisse Hba1c environ 1%), mais durée d’action courte
- une prise 15 minutes avant chaque repas
- moins d’hypoglycémies (en théorie)
Contre-indications
• I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn
• I. Hépato cellulaire
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Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Ascarbose : GLUCOR® 50 et 100 mg
Miglitol : DIASTABOL® 50 et 100 mg
- jusqu’à 300mg prise, en début de repas
Mécanisme d’action
• Inhibiteurs compétitifs et réversibles des alpha glucosidases
intestinales => réduisent l’absorption intestinale du glucose
Efficacité
• Modeste : au mieux baisse de 0,5% - 08,% de l’HbA1c et de
la glycémie PP de 0,5 g/l)
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Inhibiteurs des alpha-glucosidases
• Contre-indications :
– maladies digestives inflammatoires, syndromes subocclusifs, hernie intestinale
– IR sévère (cl. créat < 25 ml/mn)
• Effets indésirables :
– essentiellement digestifs : flatulences, diarrhées,
douleurs abdominales, nausées.
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Les incrétinomimétiques
• L’effet « incrétine » correspond à la stimulation de la sécrétion
d’insuline par des hormones intestinales :
– GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)
– GLP-1 (glucagon-like peptide-1)
• Ces hormones sont stimulées par la prise alimentaire et sécrétées au
niveau de l’estomac et de l’intestin proximal. Elles ont plusieurs
actions, notamment :
– stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (action uniquement
glucose-dépendante), => effet initiateur et potentialisateur de l’insulinosécrétion
– inhibition de la sécrétion de glucagon
– ralentissement de la vidange gastrique et diminution de la prise alimentaire
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Les incrétinomimétiques
2 types de médicaments utilisent l’effet « incrétine » :
Les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4, enzyme qui
inactive le GLP-1) : ils inhibent la dégradation du GLP-1 endogène => 
de sa ½ vie et de sa concentration plasmatique et, ainsi, de son effet
insulinosécréteur physiologique.
Les agonistes du GLP-1 : ils agissent comme le GLP-1 naturel en
stimulant les récepteurs de celui-ci ; ils induisent une concentration élevée
pharmacologique de GLP-1
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Régulation du contrôle glycémique par les incrétines (GLP-1 et
GIP)
Effets sur la fonction des cellules pancréatiques
Ingestion
d’aliment
 Insuline
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
Agonistes du
GLP1
Glucose dépendante  captation et stockage
par les cellules β
de Glucose dans le
muscle et le tissue
(GLP-1 et GIP)
adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle du
glucose plus
stable
GLP-1 et GIP
activés
Inactivation rapide
Inhibiteur de
la DDP-4
 Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules 
(GLP-1)
 libération
de Glucose dans
le sang par le foie
Enzyme DDP-4
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659;AE-RW
Zander
10/14M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab
18
Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem.
2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Inhibiteurs de la DDP-4
dipeptidyl-peptidase-4
•
•
•
•
Sitagliptine : JANUVIA®, XELEVIA® 100mg
Vildagliptine : GALVUS® 50mg
Saxagliptine : ONGLYZA® 5mg
Linagliptine : TRAJENTA® 5mg
En association à la metformine (1000 mg)
+ Sitagliptine (50 mg) : JANUMET®, VELMET®IA®
+ Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS®
+ Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE®
+ Linagliptine (2,5 mg) : JENTADUO®
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Inhibiteurs de la DDP4
• Mode d’action :
– augmentation de la sécrétion d’insuline GLP1 et GIP
(action glucodépendante)
• Efficacité :
– Au mieux baisse de 0,5% à 0,8% de l’HbA1c
• Indications :
– En trithérapie en association à la metformine et aux SU
• Effets indésirables :
– Immunodépression, pancréatites ?
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Agonistes du GLP-1
Ils n’existent que sous forme injectable (stylo injecteur) :
• Exenatide : BYETTA® 5 ou 10 µg : 2 inj/j, avant les repas
• Liraglutide : VICTOZA® 6 mg/ml : 1 inj/j
• Lixisénatide : LIXUMIA®
Traitements couteux : le tt revient à environ à 200€/mois
• Mode d’action :
- abaissent la glycémie en augmentant la sécrétion
d’insuline et diminuant la sécrétion de glucagon
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- provoquent une perte de poids : ralentissement et vidange
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Agonistes du GLP-1
• Indications :
– associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU). On
diminue progressivement la dose de SU
– hors AMM association insuline-agoniste GLP1 (réservé aux
spécialistes)
• Contre indications :
– IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn
– Gastroparésie
– Patient < 18 ans
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Agonistes du GLP-1
• Effets secondaires
– nausées, vomissements
=> injecter juste avant le repas (max 1 h avant),
=> Posologie progressive : Victoza® (1 inj/j; débuter à 0,6 mg -> 1,8 mg), Byetta® (2 inj/j;
débuter à 5 µg -> 15 µg)
– pancréatites (exceptionnel)
– aggravation IR : prudence chez > 70 ans
– K de la thyroïde ?
• Interactions médicamenteuses
– Elles sont liées au ralentissement de la vidange gastrique.
– Elles s’observent notamment avec les ATB, les IPP (qu’on administrera
au moins 1h avant les injection, les AVK (surveiller INR)
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VICTOZA® / BYETTA®
VICTOZA®
•Pas d’hypoglycémies
•Fait perdre du poids mais réponse non homogène suivant les patients
=> Les Britanniques proposent de l’essayer pendant 6 mois avec bonne
tolérance digestive et perte d’au moins 3 Kg
La cible est plutôt les patients obèses
BYETTA®
•durée d’action courte => nécessite 2 à 3 injections /j)
•une partie de l’effet est de rendre nauséeux en diminuant la motricité
digestive,
•une autre, est un léger effet anorexigène central.
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