Le point en 2014 sur les antidiabétiques oraux

Le point en 2014 sur les
antidiabétiques oraux
Alain EDDI, Raymond WAKIM
Principes du traitement
•  Diminuer l’insulinorésistance :
- Perte de poids
- Activité physique régulière
- Insulinosensibilisateurs
•  Augmenter l’insulinosécrétion
- Phase de DNID: insulinosécréteurs
- Phase de DIN: insulinothérapie
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Antidiabétiques oraux
1.  Insulinosensibilisateurs
•  Biguanides
•  Glitazones
2. 
• 
• 
• 
3. 
• 
Insulinosécréteurs
Sulfamides hypoglycémiants
Glinides
Inhibiteurs de la DPP4 (alias Gliptines)
Ralentisseurs de l’absorption intestinale du glucose
Inhibiteurs des alpha Glucosidases
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1 – Insulinosensibilisateurs :
les biguanides
Mécanisme d’action
• Diminue la production hépatique de glucose ++
• Augmente l’utilisation périphérique du glucose
(muscle)
⇏  pas d’hypoglycémie
Depuis la suppression des glitazones, il ne reste plus que les
biguanides dont l’unique représentant est la metformine.
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La metformine
•  GLUCOPHAGE® 500, 850, 1000
chlorhydrate de metformine è 390, 663, 780 mg
de metformine
•  STAGID® 700
embonate de metformine è 280mg de metformine
•  Associations : chlorhydrate de metformine +
inhibiteurs de la DDP4
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La metformine
Efficacité
•  Baisse HbA1c de 1 à 1,5%
Effets indésirables
•  Diarrhée : débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de
repas, augmenter par palier d’une semaine
•  Acidose lactique exceptionnelle
Contre indications
•  I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (1/2 dose entre 30 et 60)
•  I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques, phase aigüe des
IDM, alcoolisme + ex. compl. utilisant de l’Iode
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2 - Les insulinosécréteurs
a)  Sulfamides hypoglycémiants
b)  Glinides
c)  Inhibiteurs de la DPP4
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a) Les sulfamides hypoglycémiants 1/3
Mécanisme d’action
•  Ils augmentent la sécrétion d’insuline par les
cellules ß pancréatique :
⇒  risques d’hypoglycémies
⇒  nécessitent qu’il existe encore une sécrétion
pancréatique d’insuline
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Les sulfamides hypoglycémiants
2/3
•  De courte durée d’action (2 à 3 prises/j) :
Glibenclamide : DAONIL®, HEMI-DAONIL®
Glipizide : GLIBENESE®, OZIDIA® 5 et 10mg
•  De durée d’action prolongée (1 prise/j) :
Chlorpropamide : DIABINESE® 250
Glimepiride : AMAREL® 1, 2, 3 et 4mg
Gliclazide : DIAMICRON® 60mg
•  Associations :
Metformine + Glibenclamide : GLUCOVANCE® 500/2,5 et 500/5
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Les sulfamides hypoglycémiants
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Efficacité
•  Baisse HbA1c de 1,5 à 2%
Effets indésirables
•  Hypoglycémies : glycémies de fin d’après midi
•  Hépatites, allergies exceptionnelles
Contre-indications
•  I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn
•  I. Hépato cellulaire
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b) Les métaglinides ou glinides
Mécanisme d’action
•  Idem sulfamides hypoglycémiants : ils augmentent la
sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatique
(mais sur site différent)
•  En France, seul le répaglinide est commercialisé
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Le répaglinide
NOVONORM®: 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3)
Instaurer le traitement à doses progressives de 0,5mg/prise par paliers de 1 à 2
semaines
Efficacité
•  Comparable au SH (baisse Hba1c environ 1%), mais durée d’action courte
- une prise 15 minutes avant chaque repas
- moins d’hypoglycémies (en théorie)
Contre-indications
•  I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn
•  I. Hépato cellulaire
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Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Ascarbose : GLUCOR® 50 et 100 mg
Miglitol : DIASTABOL® 50 et 100 mg
- jusqu’à 300mg prise, en début de repas
Mécanisme d’action
•  Inhibiteurs compétitifs et réversibles des alpha glucosidases
intestinales => réduisent l’absorption intestinale du glucose
Efficacité
•  Modeste : au mieux baisse de 0,5% - 08,% de l’HbA1c et de
la glycémie PP de 0,5 g/l)
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Inhibiteurs des alpha-glucosidases
•  Contre-indications :
–  maladies digestives inflammatoires, syndromes subocclusifs, hernie intestinale
–  IR sévère (cl. créat < 25 ml/mn)
•  Effets indésirables :
–  essentiellement digestifs : flatulences, diarrhées,
douleurs abdominales, nausées.
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Les incrétinomimétiques
L’effet « incrétine » correspond à la stimulation de la sécrétion d’insuline par des
hormones intestinales : le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) et le GLP-1
(glucagon-like peptide-1). Ces deux hormones sont stimulées par la prise alimentaire et
sécrétées au niveau de l’estomac et de l’intestin proximal. Elles ont plusieurs actions,
notamment :
Ø  stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (action uniquement glucose-dépendante),
produisant un effet initiateur et potentialisateur de l’insulinosécrétion
Ø  inhibition de la sécrétion de glucagon
Ø  ralentissement de la vidange gastrique et diminution de la prise alimentaire
2 types de médicaments utilisent l’effet « incrétine » :
Ø  Les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4, enzyme qui inactive le GLP-1) : ils inhibent la
dégradation du GLP-1 endogène ce qui permet d’augmenter sa demi-vie et sa concentration
plasmatique et ainsi son effet insulinosécréteur physiologique.
Ø  Les agonistes du GLP-1 : ils agissent comme le GLP-1 naturel en stimulant les récepteurs de celuici ; ils induisent une concentration élevée pharmacologique de GLP-1.
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Régulation du contrôle glycémique par les incrétines (GLP-1 et
GIP)
Effets sur la fonction des cellules pancréatiques
Ingestion
d’aliment
! Insuline
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
Glucose dépendante ! captation et stockage
par les cellules β
de Glucose dans le
muscle et le tissue
(GLP-1 et GIP)
adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle du
glucose plus
stable
GLP-1 et GIP
activés
ä  Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules α
(GLP-1)
" libération
de Glucose dans
le sang par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab
Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem.
2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Inhibiteurs de la DDP4
DipeptiDyl-Peptidase-4
• 
• 
• 
• 
Sitagliptine : JANUVIA®, XELEVIA® 100mg
Vildagliptine : GALVUS® 50mg
Saxagliptine : ONGLYZA® 5mg
Linagliptine : TRAJENTA® 5mg
En association à la metformine (1000 mg)
•  Sitagliptine (50 mg) : JANUMET®, VELMET®IA®
•  Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS®
•  Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE®
•  Linagliptine (2,5 mg) : JENTADUO®
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Inhibiteurs de la DDP4
•  Mode d’action :
–  augmentation de la sécrétion d’insuline GLP1 et GIP
(action glucodépendante)
•  Efficacité :
–  Au mieux baisse de 0,5% à 0,8% de l’HbA1c
•  Indications :
–  trithérapie en association à la metformine et aux SU
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Agonistes du GLP-1
Ils n’existent que sous forme injectable (stylo injecteur) :
•  Exenatide : BYETTA® 5 ou 10 µg : 2 inj/j, avant les repas
•  Liraglutide : VICTOZA® 6 mg/ml : 1 inj/j
•  Mode d’action :
- abaissent la glycémie en augmentant la sécrétion
d’insuline et diminuant la sécrétion de glucagon
- provoquent une perte de poids : ralentissement et vidange
gastrique, augmentation de la satiété, diminution de la faim
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Agonistes du GLP-1
•  Indications :
–  associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU). On
diminue progressivement la dose de SU
–  hors AMM association insuline-agoniste GLP1 (réservé aux
spécialistes)
•  Contre indications :
–  IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn
–  Gastroparésie
–  Patient < 18 ans
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Agonistes du GLP-1
•  Effets secondaires
–  nausées, vomissements : injecter juste avant le repas (max 1 h
avant)
–  pancréatite (exceptionnel)
–  aggravation IR : prudence chez > 70 ans
–  K de la thyroïde ?
•  Interactions médicamenteuses
Elles sont liées au ralentissement de la vidange gastrique.
Elles s’observent notamment avec les ATB, les IPP (qu’on administrera
au moins 1h avant les injection, les AVK (surveiller INR)
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VICTOZA®/BYETTA®
•  Même emploi que pour les insulines : stylos
injecteurs
•  Traitements couteux : 1 boite 110€ (le tt revient
environ à 200€/mois)
•  Posologie progressive pour améliorer la tolérance
digestive
–  Victoza® : 1 inj/j; débuter à 0,6 mg -> 1,8 mg.
–  Byetta® : 2 inj/j; débuter à 5 µg -> 15 µg.
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Avantages du VICTOZA®
•  Pas d’hypoglycémies
•  Fait perdre du poids mais réponse non
homogène suivant les patients
=> Les Britanniques proposent de l’essayer
pendant 6 mois avec bonne tolérance
digestive et perte d’au moins 3 Kg
=> La cible est plutôt les patients obèses
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Avantages du BYETTA®
•  Le BYETTA® a une durée d’action courte ,
donc nécessite 2 à 3 injections /j
•  Ce n’est jamais que du JANUVIA® mais en
+ puissant.
•  Mode d’action :
–  une partie de l’effet est de rendre nauséeux en
diminuant la motricité digestive,
–  une autre, est un léger effet anorexigène central.
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