Les antidiabétiques (Traitement du diabète de type II ou DNID

Les antidiabétiques
(Traitement du diabète de type II ou DNID)
Classification : Plan
Les activateurs de sécrétion d’insuline
Sulfamides hypoglycémiants
GLUCIDORAL®, DAONIL® HEMI-DAONIL®
GLUTRIL®, DIAMICRON®, AMAREL® GLIBENESE®
Glinides : NOVONORM®
Les potentialisateurs des effets de l’insuline
Biguanides : GLUCOPHAGE®, STAGID®
Thiazolidinediones ou glitazones : ACTOS®, AVANDIA®
Inhibiteurs de l’absorption digestive des glucides
Inhibiteurs des α-glucosidases : GLUCOR®, DIASTABOL®
Analogues de GLP-1 et inhibiteurs de DPP-4
Analogues de GLP-1
BYETTA®
Inhibiteurs de DPP-4
JANUVIA®, XELEVIA®, GALVUS(R)
Et associations
I-Les activateurs de la sécrétion d'insuline
1-Les sulfamides hypoglycémiants
Stimulation de la sécrétion d'insuline par les cellules ß du pancréas en les sensibilisant à
l'action du glucose.
Se lient à un récepteur situé sur la membrane plasmique, appelé SUR (sulfonylurea
receptor), et dont on ne connaît pas le médiateur endogène, et inhibent l'efflux de potassium
de la cellule ß par fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants. L'élévation de la
concentration de potassium intra-cellulaire qui s'ensuit crée une dépolarisation cellulaire
suffisante pour déclencher l'ouverture des canaux calcium voltage-dépendants. C'est en
définitive l'augmentation du Ca++ intracellulaire qui provoque la sécrétion d'insuline.
Peuvent, de plus, inhiber la sécrétion de glucagon et sensibiliser les tissus cibles à l'action
de l'insuline.
S'administrent par voie orale
Se fixent aux protéines plasmatiques
Demi-vies plasmatiques allant de 5 à 10 heures, à l'exception du chlorpropamide et de la
carbutamide où elle dépasse 30 heures.
Métabolisés au niveau hépatique.
Les principaux sulfamides
Structure chimique
DCI
Carbutamide
®
GLUCIDORAL®
DAONIL®
Cp 1,25 et 5 mg
HEMIGlibenclamide DAONIL®
Cp 2,5 mg
MIGLUCAN®
Cp 2,5 mg
Glibornuride
GLUTRIL®
Cp 25 mg
Gliclazide
DIAMICRON®
Cp 30, 80 mg
Glimépiride
AMAREL®
Cp 1, 2, 3, 4 mg
GLIBENESE®
Cp 5 mg
Glipizide
MINIDIAB®
Cp 5 mg
OZIDIA®
Cp LP5 mg
Les nouveaux hypoglycémiants, glipizide, glibenclamide, gliclazide, glibornuride et
glimépiride, sont actifs à doses beaucoup plus faibles que les anciens, tolbutamide,
chlorpropamide qui ne sont plus commercialisés et carbutamide qui l'est encore.
Utilisation
Diabète de type II c'est-à-dire ayant un pancréas capable de répondre à une stimulation par
une augmentation de la sécrétion d'insuline) et non acido-cétosique et non équilibré par un
régime approprié.
Un bénéfice clinique résultant d'un traitement par sulfamides hypoglycémiants a été montré
sur certaines manifestations, notamment les troubles rénaux et oculaires.
Chez les diabétiques non insulinodépendants qui ont déjà une hyperinsulinémie, une
sensibilisation des tissus à l'action de l'insuline par la metformine, par exemple, semble
préférable à une stimulation de la sécrétion d'insuline.
Effets indésirables
-Hypoglycémie, surtout en cas de surdosage par posologie trop élevée ou par inhibition de leur
catabolisme ou par suppression d'un repas à la suite d'un exercice physique inhabituel
-Troubles digestifs (nausées, vomissements, cholestase)
-Troubles sanguins (anémie hémolytique)
-Effetss Antabuse
-Hyponatrémies, par potentialisation de l'effet de l'hormone antidiurétique.
2-Les glinides
D'autres substances n'ayant pas de groupe sulfamide comme le repaglinide augmentent la
sécrétion d'insuline par le même mécanisme d'action que les sulfamides.
Leur effet hypoglycémiant est plus rapide et de plus courte durée que celui des sulfamides
hypoglycémiants.
Repaglinide : NOVONORM® cp à 0,5 mg, 1 mg et 2 mg
Le répaglinide a été le premier à être commercialisé en France. Pris avant les repas il évite
l'hyperglycémie post-prandiale mais ses avantages et inconvénients à long terme par rapport
aux sulfamides hypoglycémiants restent à préciser.
II-Les potentialisateurs des effets de l’insuline
1-La metformine
GLUCOPHAGE® Cp à 500, 850, 1000 mg
STAGID® Cp à 700 mg
DIABAMYL® Cp à 850 mg
-C’est un biguanide.
-Diminue l'hyperglycémie sans risque d'hypoglycémie car elle n'abaisse pas la glycémie du
sujet sain.
-Mécanisme d'action complexe. Agit en présence d'insuline :
.en favorisant l'utilisation du glucose par les tissus, notamment par les muscles
squelettiques
.en inhibant la néoglycogenèse hépatique, c'est-à-dire la formation du glycogène à partir
des acides aminés et des lipides.
-Contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, la metformine ne stimule pas la sécrétion
d'insuline. Elle peut donc être considérée comme un potentialisateur de l'effet de l'insuline.
-N'est pas métabolisée par biotransformations. Elle est présente dans le plasma sous forme
libre, non liée aux protéines. Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux à quatre heures.
Elle s'élimine par le rein et, en cas d'insuffisance rénale, risque de s'accumuler. L'insuffisance
rénale est donc une contre-indication à sa prescription.
-Indiquée dans le traitement du diabète de type II non équilibré par un régime approprié,
particulièrement chez les sujets en surpoids. Elle est parfois utilisée comme adjuvant de
l'insulinothérapie dans le traitement du diabète insulinodépendant. La metformine pourrait
retarder la mortalité des diabétiques, surtout les obèses.
-L'effet indésirable le plus grave de la metformine est l'acidose lactique, qui peut être
mortelle, dont les signes prémonitoires sont des crampes, des troubles digestifs, des
douleurs abdominales intenses, de l'asthénie. Ces signes doivent conduire à l'arrêt du
traitement et à l'hospitalisation. Cette acidose lactique se voit surtout chez l'insuffisant
rénal ou l'insuffisant hépatique. Le diagnostic est confirmé par le dosage de l'acide
lactique, le prélèvement étant à faire sans garrot.
-Elle peut avoir d'autres effets indésirables : troubles digestifs divers, nausées, vomissements,
diarrhées, surtout en début de traitement.
-La metformine doit être interrompue en cas d'examen radiologique par les agents de
contraste iodés parce qu'ils sont hyperosmolaires et créent une déshydratation cellulaire,
susceptible de favoriser l'acidose lactique.
2-Les thiazolidinediones ou glitazones
Rosiglitazone : AVANDIA® cp à 2, 4 et 8 mg
Pioglitazone : ACTOS® cp à 15 et 30 mg
Ces 2 médicaments sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2, habituellement
en complément de la metformine ou d'un sulfamide hypoglycémiant.
L'activité se rapproche de celle de la metformine : elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline
mais potentialise son action, diminue l'hyperglycémie et la concentration sanguine
d'hémoglobine glycosylée.
Les glitazones sont des agonistes des récepteurs PPAR gamma (Peroxisome Proliferator
Activated Receptor gamma) qui, activés, forment des hétérodimères avec des récepteurs des
rétinoïdes et modulent la trancription de gènes en ARN messager puis protéines (enzymes,
transporteurs comme Glut-4) impliquées dans le métabolisme du glucose et des acides gras
notamment. Elles stimulent la libération d'adiponectine par les adipocytes.
Effets indésirables possibles : rétention hydrique et insuffisance cardiaque, troubles
hépatiques (surveiller ALAT), prise de poids, anémie, notamment.
III-Les inhibiteurs des alpha-glucosidases
Les -glucosidases intestinales, situées au niveau de la bordure en brosse des entérocytes,
libèrent le glucose par hydrolyse des résidus d'amidon, des oligosaccharides et des
disaccharides. Cette hydrolyse est nécessaire à l'absorption digestive des glucides car seuls les
monosaccharides comme le glucose et le fructose sont absorbés.
Si on inhibe les -glucosidases on réduit et on retarde l'absorption digestive du glucose et, par
là-même, l'hyperglycémie post-prandiale.
Acarbose : GLUCOR® cp à 50 et 100 mg
L'acarbose est un pseudotétrasaccharide qui se fixe avec une très grande affinité aux glucosidases et les inhibe.
Son effet est réversible car il est hydrolysé et inactivé par les amylases et des enzymes
bactériennes.
L'acarbose est peu absorbé par le tube digestif.
Miglitol : DIASTABOL®
Le miglitol comme l'acarbose agit au niveau de l'intestin mais il est absorbé par le tube
digestif avec une biodisponibilité pouvant atteindre 90 % lorsque la dose administrée est
faible.
La partie absorbée se distribue principalement dans l'espace extracellulaire et s'élimine par le
rein.
-glucosidases dans le traitement du diabète non
insulinodépendant, seul ou en association à d'autres antidiabétiques.
Le principal inconvénient de l'acarbose et du miglitol est de donner des troubles digestifs :
flatulences, diarrhée, douleurs abdominales, surtout en début de traitement.
L'acarbose a pu être exceptionnellement à l'origine d'états subocclusifs et d'hépatites.
Par ailleurs une alimentation enrichie en fibres végétales améliore le contrôle de la glycémie,
diminue l'hyperinsulinémie et les lipides plasmatiques des diabétiques de type II.
III-Les analogues de GLP-1 et les inhibiteurs de la
DPP-4
Les analogues de GLP-1
BYETTA® Exénatide
Solution injectable SC à 5 µg : cartouche en stylo injecteur* prérempli jetable d'environ
1,2 ml (60 doses de 20 µl), boîte unitaire.
Solution injectable SC à 10 µg : cartouche en stylo injecteur* prérempli jetable d'environ
Bientôt VICTOZA® Liraglutide
Les inhibiteurs de DPP-4
JANUVIA® Sitagliptine
XELEVIA® Sitagliptine
Cp à 100 mg
GALVUS® Vildagliptine
Cp à 50 mg
Les associations
VELMETIA® Sitagliptine/metformine
JANUMET® Sitagliptine/metformine
EUCREAS® Vildagliptine/metformine
Byetta® en bref
-Incrétinomimétique présentant les actions hypoglycémiantes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) :
augmente de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline, inhibe la sécrétion de glucagon, ralentit
la vidange gastrique, diminue la prise alimentaire, augmente la satiété.
-Indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide
hypoglycémiant chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses
maximales tolérées de ces traitements oraux.
-Améliore le contrôle glycémique des patients présentant un diabète de type 2 en diminuant de
manière immédiate et durable les glycémies à jeun et postprandiales.
-Traitement débuté à la dose de 5 µg, 2 fois/j, dose ensuite augmentée à 10 µg, 2 fois/j. Pas
d’adaptation de la dose en fonction des résultats de l'autosurveillance glycémique.
-Byetta® associé à la metformine : aucune augmentation du risque d'hypoglycémie attendue par
rapport à la metformine seule.
Byetta® associé à un sulfamide hypoglycémiant : une diminution de la posologie du sulfamide
hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque d'hypoglycémie.
-L'injection se fait par voie SC (cuisse, abdomen, bras), à n'importe quel moment dans l'heure
précédant le petit déjeuner et le dîner ou précédant les deux principaux repas de la journée. Les 2
administrations doivent être séparées d'environ 6 h ou plus.
-Aucune contre-indication en dehors de l’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
-L'effet de Byetta® sur le ralentissement de la vidange gastrique pourrait diminuer l'amplitude et le
taux d'absorption des médicaments administrés par voie orale.
-Pas d’utilisation pendant la grossesse, pas d’allaitement.
-Les nausées sont l'effet indésirable rapporté le plus fréquemment. Autres effets fréquents : réactions
au site d’injection, céphalées, sensations vertigineuses, nervosité, asthénie, hyperhydrose.
-Risque d’hypoglycémie seulement lorsque Byetta® est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou
avec un sulfamide hypoglycémiant couplé à la metformine.
-Risque d’apparition d’anticorps anti-exénatide. Mais, le taux d'anticorps diminue au cours du temps.
-Conservation au réfrigérateur entre + 2 et 8°C. Pendant l'utilisation, Byetta® est conservé à
température ambiante.
Januvia® et Xelevia® en bref
-Hypoglycémiant oral appartenant à la nouvelle classe des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4
(DPP-4).
-Augmente le taux des hormones incrétines actives, qui stimulent la sécrétion d’insuline lors d’un
repas.
-Indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie dans le DT2, en association à la metformine ou à un
sulfamide hypoglycémiant ou à un sulfamide/metformine. Il peut aussi être associé à une glitazone.
-Posologie de 100 mg une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
En association, la posologie de la metformine ou de la glitazone doit être maintenue. En association à
un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être
envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie.
-Aucune contre-indication en dehors de l’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des
excipients.
-Interactions médicamenteuses : prudence avec les inhibiteurs enzymatiques puissants et la digoxine.
-Ne ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse ou au cours de l’allaitement.
-Effets indésirables : nausées, douleurs abdominales hautes, flatulences, diarrhée, constipation, baisse
de glycémie, somnolence, céphalées, étourdissements, oedèmes périphériques,
-Attention au risque de réactions d'hypersensibilité qui doivent conduire à l’arrêt du traitement.
-Dans le cadre du plan de gestion de risque européen, les troubles infectieux, neuropsychiatriques,
cardio-vasculaires, gastro-intestinaux, rhumatologiques et cutanés font l’objet d’un suivi plus
particulier.
Repas
Analogues
de GLP-1
DPP-4
résistants
Cellules L
de l’iléon
GLP-1
DPP-4
DiPeptidylPeptidase-4
Inhibiteurs
d e la
DPP-4
GLP-1
d é g ra d é
 Stimulation
insulinosécrétion
(effet incrétine)
 Inhibition sécrétion
glucagon
 Ralentissement
vidange gastrique
 Effet anorexigène
central
Les incrétines sont des hormones intestinales représentées par le GLP-1 et le GIP. Libérées
par l'intestin tout au long de la journée, leurs taux augmentent en réponse à un repas. Les
incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de
l'homéostasie du glucose.
Sécrétées après le repas, elles stimulent la sécrétion d’insuline. Le GLP-1 est rapidement
dégradé par une enzyme spécifique, la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4).
Le GLP-1 (Glucagon-Like-Peptide) potentialise la sécrétion d’insuline induite par le
glucose, inhibe la sécrétion du glucagon et ralentit la vidange gastrique.
Lorsque la glycémie est normale : le GLP-1 ne stimule pas la libération d’insuline. Il n’y
a donc pas de risque d’hypoglycémie.
Il a été démontré que la sécrétion de GLP-1 est diminuée chez le patient diabétique de
type2 par comparaison à un sujet non diabétique. Un apport de GLP-1 apparaît don
intéressant dans ce cas. Mais, le GLP-1 a comme inconvénient majeur d’avoir une demivie extrêmement courte (2 minutes), étant rapidement détruit par le DPP-4.
Deux approches thérapeutiques ont donc été développées pour augmenter le taux de GLP-1
déficitaire chez le sujet atteint de diabète de type 2 :
-soit injecter par voie SC un analogue structurel du GLP-1 (exénatide), résistant à la
DPP-4, on parlera alors de médicaments incrétinomimétiques, visant à reproduire l’action du
GLP-1 ;
-soit administrer par voie orale un inhibiteur spécifique de la DPP-4 (sitagliptine), on
parlera alors de médicaments incrétinopotentiateurs, visant à accroître les concentrations de
GLP-1 endogène.
Ces nouveaux produits ont le gros avantage d’améliorer le contrôle glycémique sans induire
d’hypoglycémie !
La stimulation de l’insulinosécrétion induite par les incrétinomimétiques est
glucodépendante : c’est-à-dire effective seulement en cas d’hyperglycémie et disparaissant en
cas d’hypoglycémie. Ceci représente un avantage très important par rapport aux
insulinosécréteurs classiques comme les sulfamides hypoglycémiants et les glinides,
indépendants des concentrations de glucose plasmatique, c’est-à-dire qu’ils peuvent conduire
à une sécrétion inappropriée d’insuline en cas de valeur glycémique basse et peuvent
précipiter une hypoglycémie parfois sévère.
Cette propriété originale des incrétinomimétiques devrait donc fortement réduire, voire
supprimer, le risque d’hypoglycémie rencontré avec les insulinosécréteurs actuels.
Une autosurveillance glycémique n’est donc pas indispensable avec les inhibiteurs de
la DPP-4.
GLP-1 ou « Glucagon-Like-Peptide-1 » : ce nom a été
choisi en raison de l’homologie structurelle partielle avec
le glucagon. Toutefois, le GLP-1 diffère pour ce qui
concerne ses effets métaboliques.
Quels sont les effets physiologiques du GLP-1 ?
Effets
Stimulation de l’insulinosécrétion
(effet incrétine)
Réduction de la sécrétion de glucagon
Ralentissement de la vidange gastrique
Particularités de l’effet
et conséquences
-Effet proportionnel à la glycémie ambiante
-Absence de stimulation en cas d’hypoglycémie
-Diminution de la production hépatique du glucose
-Réduction de la glycémie à jeun et postprandiale
-Diminution de l’hyperglycémie postprandiale
-Contribution à l’augmentation de la sensation
de satiété
Diminution de l’appétit (effet central)
Effet trophique sur les cellules B
pancréatiques (démontré chez l’animal)
-Absence de gain de poids par rapport à un placebo
(avec un meilleur contrôle glycémique)
-Moindre prise pondérale qu’avec un sulfamide
(pour un contrôle glycémique équivalent)
-Potentialisation de la prolifération
-Diminution de l’apoptose
D’après Scheen A.J. et al. Les incrétinomimétiques et incrétinopotentiateurs dans le
traitement du diabète de type 2 Revue Médicale Suisse, 2007, n° 122
Rappel
Traiter un diabète : des étapes thérapeutiques doivent être respectées
Les objectifs de la prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 sont doubles :
-le contrôle glycémique : réduction de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) jusqu’à un
seuil donné ;
-le contrôle des facteurs de risque associés.
D’après la recommandation « Traitement médicamenteux du diabète de type 2 » (Afssaps et
HAS, 2006), le traitement initial repose sur l’évaluation des habitudes de vie (alimentation et
activité physique) et leur modification éventuelle par des mesures hygiéno-diététiques (MHD)
bien suivies.
La lutte contre la sédentarité et la planification alimentaire sont des interventions
irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge.
Le recours aux hypoglycémiants oraux a lieu lorsque ces MHD ne suffisent pas ou plus,
à elles seules, à contrôler la glycémie (HbA1c > 6 %). Il en existe quatre classes : biguanides
(metformine), inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales (IAG), insulinosécréteurs
(sulfamides hypoglycémiants et glinides) et glitazones, auxquelles viennent s’ajouter les
médicaments agissant sur le métabolisme des incrétines : l’exénatide (incrétinomimétique) et
la sitagliptine (inhibiteur de la DPP-4).
Les différentes étapes du traitement constituent une escalade thérapeutique. Le
principe général consiste, à chaque étape, à ajouter un médicament et non à remplacer un
médicament par un autre, ce qui risquerait de déstabiliser l’équilibre glycémique du patient.