Immunothérapie spécifique

Immunothérapie
spécifique
D’hier à aujourd’hui
-depuis 1997,l’ITS est classée par l’OMS comme un
vaccin car elle constitue le seul traitement
capable de modifier la réactivité immunitaire du
sujet allergique
-elle doit répondre aux mêmes exigences que les
autres traitements en terme d’efficacité(médecine
fondée sur les preuves) que de tolérance
-ses indications sont précisées par les règles de
bonnes pratiques définies depuis 15 ans
-elle concerne actuellement uniquement les
allergies respiratoires,les allergies aux venins
d’hyménoptères, de façon plus récente le latex et
dans l’avenir certaines allergies alimentaires
Quelques repères historiques
-travaux de Magendi(1839)-Flexner(1894) et Charles Richet(1898):la 2° et 3° injections
de sérum d’anguille à des chiens altèrent leur état général
-travaux de Blackley(1820-1900) invente des filtres pour capter les grains de
pollens,isole plus de 30 variétés de pollens et s’afflige des tests de provocation vis-àvis des pollens,lui-même souffrant de rhume des foins
-découverte de l’anaphylaxie par Richet et Portier(1902)
-travaux de Maurice Arthus sur l’anaphylaxie locale:sérum de lapin injecté en sous
cutané dans la peau du lapin provoque une infiltration molle dés la 4° injection puis
une induration après la 5° d’aspect gangréneux
-travaux de Von Pirquet(1874-1929) qui définit la maladie sérique:après une 1°
injection sensibilisante de sérum antidiphtérique,la seconde provoque les symptômes
de la maladie sérique
-Alexandre Besredska(1870-1940) investigateur de l’immunothérapie
Il définit la vaccination antianaphylactique:plusieurs injections de sérum de cheval faites
à un cobaye à quelques minutes d’intervalle le protègent contre de nouvelles
injections de sérum
-travaux de Cooke(1880-1960) fondateur de l’allergologie moderne,précise le
caractère héréditaire de l’allergie et met au point les premières
désensibilisations(fractionnement des allergènes-mesure des Ac
bloquants- standardisation des allergènes et titrage en PNU)
-découverte des Ig E par Ishisaka et Johansson
-classification de Gell et Coombs en 1963 qui met en relief l’importance de
l’allergie de type 1
-travaux de Fernand Widal(1962-1929) et son équipe Pasteur ValleryRadot,Blamoutier,Halpern et Charpin
-travaux de Scafer(1997) sur la purification des allergènes
à présent l’ITS est considérée par l’OMS comme un vaccin(conférence de
Genève 27 janv 97) possédant des effets protecteurs mais également
préventifs contre l’acquisition d’allergies nouvelles
Préliminaires et notions pratiques
-1-notions de sensibilité,d’allergie et d’atopie
-la sensibilisation :production d’IgE spécifiques identifiée par la positivité des tests
cutanés ,des dosages sériques
-l’allergie est définie par l’apparition de symptômes(cutanés,muqueux,respiratoires
ou digestifs
-l’atopie =l’aptitude d’un individu à produire des IgE spécifiques contre un ou plusieurs
pneumallergènes et/ou trophallergènes naturels
-2-Nomenclature et terminologie des allergènes
-schématiquement 6 sources d’allergènes
acariens-mammifères-insectes-aliments-pollens-moisissures
-allergènes majeurs et mineurs:l’allergène majeur est une fraction allergisante d’un
extrait ou d’une source allergénique reconnus par 50% et plus d’un groupe de
patients sensibilisés à cet allergène
-3- communautés allergéniques ou épitopiques-allergénicité croisée:
-chaque allergène est définie par sa structure primaire,secondaire et tertiaire mais
c’est essentiellement la structure tertiaire(tridimensionnelle)qui conditionne son
allergénicité et les éventuelles réactions croisées
Mode d’action de l’immunothérapie
-ITS est désormais classée parmi les « vaccins allergènes »par l’OMS
-La plupart des études sur son mécanisme d’action ont été réalisées chez des sujets
allergiques aux acariens ,aux pollens et aux venins d’hyménoptéres car les allergènes
sont bien individualisés et le profil des patients homogène
-Les mécanismes d’action sont divers:
1.diminution des Ig E:après une augmentation initiale,le taux des IgE
spécifiques diminue et plus rarement se négative
2.augmentation des sous classes d’IgG(IgG1 et IgG4) du moins durant la
phase initiale
3.action sur les cellules effectrices
en augmentant la résistance des mastocytes aux agressions
allergéniques(cf tests de provocation travaux de Creticos avec les pollens
d’ambroisie)
en diminuant le recrutement des cellules éosinophiles et basophiles
4.inversion de la balance TH1-TH2
5.action sur les cellules présentatrices:monocytes ,macrophages et cellules
dendritiques(intérêt de la voie sublinguale)
Principes généraux sur l’ITS

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L’ITS consiste à administer au patient allergique des doses progressivement
croissantes de l’allergène auquel il est sensible par vois sous cutanée ou sublinguale
de façon à le rendre tolérant à cet allergéne
Elle doit être réalisée conformément aux régles de bonne pratique avec
1.l’identification précise et mise en cause de l’allergène (interrogatoire,tests
cutanés,Ig E spécifiques,étude de l’environnement)
2.mise en cause d’un nombre limité d’allergènes
3.échec de l’éviction ou difficulté d’une éviction complète
4.acceptation du patient (ou parents) d’un traitement long(au minimum 3ans)
nécessitant son adhésion étroite
5.informations données au patient quant aux effets adverses potentiels
6. pour l’ITSC,nécessité d’une surveillance après les injections
L’appréciation des résultats de l’ITS est avant tout clinique ;il n’est pas nécessaire
d’effectuer des dosages pour vérifier la baisse des Ig E spécifiques sauf
exception(venins);de même les dosages des Ig G 1 et IgG4 spécifiques n’a pas de
valeur prédictive pour estimer l’efficacité de l’ITS.

Les indications de l’ ITS sont la rhinite et conjonctivite allergique
persistante(perannuelle ou saisonnière),l’asthme allergique et l’allergie aux venins
d’hymenoptères,plus rarement la dermatite atopique(si réactivation des poussées
par une allergie IgE médiée et/ou si elle s’inscrit dans un syndrôme dermo
respiratoire)

Chez l’enfant,l’ ITS est rarement conseillé avant l’âge de 5 ans pour diverses raisons
1 l’asthme du nourrisson et du jeune enfant est souvent viro- induit
2 la responsabilité du facteur allergique augmente avec l’âge chez
l’enfant :37% entre 4 et 6 an s,71,5% entre 7 et 10 ans et 85% après 10 ans
3 l’obligation d’avoir à parer à une réaction adverse éventuelle avec
l’ITSC et les réticences de l’enfant pour les injections
position en cours de révision depuis la mise en évidence de effets préventifs de l’ITS
vis-à-vis des sensibilités nouvelles ,de la prévention de l’asthme allergique et de la
bonne tolérance de l’ITSL

L’immunothérapie sublinguale
Principes généraux
-comme l’ITSC,la désensibilisation sublinguale consiste à administer des doses progressivement
croissantes d’extraits allergéniques à un patient sensibilisé à cet allergène
- l’allergène déposé sous la langue se lie aux cellules dendritiques présentes dans la muqueuse
buccale qui stimulent les cellules lymphocytes T avec libération de cytokines
Bases cliniques
-étude de Pajno et al. réalisée durant 2 ans chez des enfants de 8 à 15 ans atteints d’ un asthme
bénin à modéré (étude réalisée contre placebo) montre l’amélioration de l’état respiratoire et la
diminution de la consommation médicamenteuse dans le groupe traitée avec une différence plus
significative lors de la 2° année
-étude de Rosa et al. confime 1. la réduction des symptômes de rhinite et de conjonctivite avec une
augmentation du seuil réactif au test de provocation
2. la bonne tolérance de l’ITSL pour des doses administrées 375 fois
supérieures à celles de l’ITSC
-étude de Bousquets et al. portant sur 85 patients adultes et enfants atteints d’asthme perannuel aux
acariens montre l’amélioration du score clinique tant sur l’asthme que sur la rhinite
associée(questionnaire de qualité de vie)
-étude de Pradalier chez des patients consultant pour une rhinite saisonnière aux pollens de graminées
Effets préventifs et efficacité à long terme de
l’ITSL
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En dépit des difficultés à réaliser des études en double insu
pour des raisons éthiques et à l’instar des résultats de
l’ITSC,il semble bien que l’ITSL soit capable de prévenir
l’apparition de sensibilités nouvelles et surtout de prévenir
l’apparition d’asthme chez les patients atteints uniquement
de rhinite allergique(Bousquets et al).
L’ITSL permet la réduction des besoins médicamenteux
antiasthmatiques non seulement durant la durée du
traitement mais également 5 ans après son arrêt
La prise en charge thérapeutique du patient allergique doit
cependant être globale incluant les mesures d’éviction
allergénique,le traitement pharmacologique et
l’immunothérapie
Sécurité de l’ITSL et tolérance
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La tolérance de l’ITSL est à présent admise de tous ce qui
permet d’élargir ses indications en particulier chez l’enfant
ou encore chez des patients présentant un asthme modéré
à sévère
Les effets secondaires concernent 3 à 10% des
patients,sont habituellement bénins et s’observent
essentiellement durant la phase d’induction
Par ordre de fréquence ,il s’agit:
1.réactions locales bénignes:prurit des lèvres et/ou
buccal -œdème sous lingual
2.désordres gastro-intestinaux:douleurs
abdominales-troubles du transit
3.réactions syndromiques exceptionnelles
habituellement chez l’asthmatique instable d’où la
nécessité de contrôler un asthme avant d’instaurer l’ITSL
En pratique
Quels que soient l’allergène et la firme pharmaceutique :Staloral
(Stallergènes)-OS Iris(Allerbio)
1.l’allergène doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8°
2.le produit est pris le matin à jeûn
3.le produit est gardé 2 minutes sous la langue puis dégluti
(éventuellement recraché si désagréments ou désordres digestifs).
4.en cas de désensibilisation double par ex acariens et pollens,les prises
doivent être séparées (une avant le petit dejeûner et l’autre avant le
diner)
5.la prise doit être suspendue en cas de plaie buccale,d’épisode fébrile
aigu,de réaction allergique et/ou de crise d’asthme
6.la désensibilisation vis-à-vis des allergènes per annuels est poursuivie
toute l’année avec cependant de nouveaux protocoles en cours
d’évaluation;celle dirigée vis-à-vis des pollens est introduite 2 à 3 mois
avant le début théorique de la pollinisation et poursuivie durant toute la
saison pollinique;le traitement sera répété entre 3 et 5 ans de suite
Exemple de protocole de désensibilisation sublinguale
Traitement initial
Stallergènes (pompe)
Staloral 10 IR/ml
J1
J2
J3
J4
J5
J6
J7
J8
J9
J10
J11
Allerbio (pipette)
OS IRIS 10IR/ml
1 pression
2
4
6
8
Staloral 300IR/ml
1
2
4
6
8
8
Traitement d’entretien
300IR/ml
ou
8 pressions 3 fois /sem
4 pressions / jour
2 doses
4
6
12
16
20
OS IRIS 300IR/ml
2
4
8
12
16
300IR/ml
20 doses 3 fois/sem
ou 10 doses/jour
Avenir de l’immunothérapie spécifique
L’intérêt de l’ITS ne semble pas actuellement remise en question y compris par nos
voisins anglo saxons avec cependant plusieurs axes de recherche et de
développement dont:
-l’utilisation d’un plus grand nombre de pneumallergènes purifiés:recours à des
allergènes recombinants,d’épitopes et d’allergènes modifiés permettant une
immunothérapie mieux ciblée et donc plus efficace
-l’optimisation de ses indications en essayant d’identifier les sujets répondeurs et
en ciblant les patients:allergie bien documentée,mono ou pauci sensibilité,éviction
allergénique impossible ou incomplète
-l’extension à d’autres indications comme le latex(actuellement possible à
l’hôpital) ou encore certains aliments(en cours d’évaluation)
autre exemple:chez les patients allergiques aux pollens de bétulacées présentant une
allergie alimentaire à la pomme ou à la pêche,l’ITS permet la disparition de l’allergie
alimentaire dans prés de 80% des cas et ceci de façon durable
Mais les autres perspectives d’avenir sont nombeuses et se porteront sur l’utilisation de
cytokines(IL12 et IL 10),de séquences d’acides nucléiques utilisés comme
adjuvants,vaccination par le DNA et d’ores et déjà les antiIgE(Omalizumab:XOLAIR)
En conclusion
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L’ITS est actuellement l’unique moyen pour modifier la réactivité des patients
allergiques;à ce titre ,elle est classée par l’OMS parmi les vaccins
Plus facile à utiliser,l’ITSL constitue une bonne alternative à la désensibilisation
injectable car elle est mieux tolérée et mieux acceptée en particulier par les
enfants;son efficacité dans la rhinite allergique et dans l’asthme est comparable à
l’ITSC,ceci d’autant que les doses administrées sont plus importantes.
Revers de la médaille,l’ITSL demande une parfaite adhésion et observance du patient
qui échappe à la surveillance régulière du médecin:le choix entre la voie injectable et
orale doit par conséquent tenir compte de ces différents critères
Cependant ,l’ITS ne résume pas le traitement des affections allergiques qui
nécessitent une prise en charge plus globale avec les conseils environnementaux,le
traitement pharmacologique des symptômes ainsi que le traitement de fond
Pour les prochaines années,l’avenir de l’immunothérapie est sans doute à la voie
sublinguale en particulier chez l’enfant et l’adolescent mais de nombreuses
recherches cliniques sont en cours faisant appel en particulier aux peptides
recombinants.