Prévention I et II et MTEV
publicité
Prévention I et II de la MTEV chez les patients cancéreux Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS Prévention de la MTEV chez les patients cancéreux médicaux Risque de TEV Chimiothérapie K sein Fisher Fisher Wood Henderson 1990 1990 1994 1998 Protocole N CMF 739 DC 1492 CDF 516 DCP 533 C D M F P TVP 0,3 % 0,1 % 0,6 % 0 cyclophosphamide doxorubicine méthotrexate fluoro-uracile paclitaxel EP 0,3 % 0,1 % 0 Décès 0 0 0 0 3 à 6 mois 3 mois 6 mois 6 mois 4 cycles Shapiro CL N Engl J Med 2001;344:1997-2008 Chimiothérapie K du sein thromboses A / V Essais Weiss 1981 Goodnough 1984 Levine 1988 Wall 1989 Fisher 1990 Saphner 1991 Clahsen 1994 Rifkin 1994 Pritchard 1996 Tempelhoff 1996 Fisher 1997 Stade K II IV II II,III II I, II I, II II II II I Ménopause pré/post pré/post pré/post pré/post post pré/post pré/post post post pré/post pré/post Thromboses /N 22/433 5,1% 28/159 17,6% 14/205 6,8% 13/1014 1,3% 12/383 3,1% 128/2352 5,4% 27/1292 2,1% 15/603 2,5% 34/353 9,6% 5/50 10,0% 68/1557 4,4% type T A/V V A/V A/V A V A/V V A/V A/V V Prandoni P Haematologica 1999;84:437-445 366 / 8401 4,4 % [3,9 - 4,8 %] Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Thromboses A / V 4 % Chimiothérapie K sein, tamoxifène et thromboses ménopausées AC + T versus T 12/383 3,1 % 6/367 1,6 % Rifkin 1994 K stade II ménopausées CMFVP versus CMFVP + T versus T 4/300 1,3 % 11/303 3,6 % 0/295 Pritchard 1996 K stade II ménopausées CMF + T versus T 34/353 9,6 % 5/352 1,4 % Saphner 1991 K stade I, II non-ménopausées ECOG (7 essais) chimio versus chimio + T 0,85 % 2,8 % ménopausées chimio + T versus T 8% 2,3 % Fisher 1989 K N° non-ménopausées et ménopausées Placebo versus Tamoxifène 12/1318 0,2 % 12/1318 0,9 % Fisher 1990 K stade II Chimiothérapie K sein et thromboses Survenue des thromboses durant période chimiothérapie Risque chez ménopausée (K sein stade II) Risque si ajout du Tamoxifène (T) Stade IV du K Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Kakkar AK Semin Thromb Haemost 1999;25:239-243 Prévention MTEV : Chimiothérapie K sein métastatique stade IV Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle Warfarine : 1 mg/j pour 6 semaines Levine MN Lancet 1994;343:886-889 puis ajustement dose INR : 1,3 - 1,9 pour durée chimiothérapie Warfarine (n=152) KT veineux central Dose Warfarine INR durée exposition risque Placebo (n=159) 4 7 2,6 ± 1,2 mg/j 1,5 ± 0,3 aléatoire 188 ± 137 j 199 ± 126 j MTEV TVP 0 6 EP symptomatique 1 1/152 1 7/159 Hémorragies majeures Survie 0,7 % p = 0,031 4,4% RRR : 85% RRAbsolu : 3,7% [0 - 8,2 %] Nb patient Tt : 27 [12 - 7797] 1 NS 57% NS 2 63% Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : warfarine faible dose Essai prospectif, randomisé, ouvert KT veineux central + chambre implantable : flush héparine, prélèvements sanguins Warfarine 1mg/j débutée 3 j avant insertion 90 j : TP-INR modifié 4/42 9,5 % phlébographie Mb Sup J 90 Warfarine (n=42) TVP phlébo J90 4/42 9,5 % Contrôle (n=40) p < 0,001 15/40 37,5 % RRR : 75 % RRAbsolu : 28 % [9,7 - 44,5 %] Nb patient Tt : 3,6 [2,25 - 10,3] TVP sympto/TVP phlébo 4/4 10/15 Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428 Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : HBPM Essai prospectif, randomisé, ouvert KT veineux central sous-clavier + chambre implantable : flush héparine 1/semaine Daltéparine Fragmine® 2500 UI sc/j débutée 2h avant insertion 90 j phlébographie Mb Sup Daltéparine (n=16) TVP sous-clavière 1/16 6% Contrôle (n=13) p=0,002 8/13 62% RR : 6,75 [1,05 - 43,58] RRRelatif : 90% Hémorragies 0 RRAbsolu : 55% [21 - 77%] Nb patient Tt : 1,8 [1,3 - 4,7] 0 Comité éthique : arrêt prématuré essai bénéfice observé Monreal M Thromb Haemost 1996;75:251-253 Facteurs de risque de MTEV lors Cancer Chimiothérapie Tamoxifène Thalidomide Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine Facteurs de croissance : GM-CSF Stade du K : Stade IV (M+) > Stade II masse tumorale, comorbidité Comorbidités associées : chirurgie, alitement, infection Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Recommandations pour prévention MTEV chez les patients cancéreux médicaux Indication Cathéter veineux central Prophylaxie 1) Warfarine 1mg/j si échec 2) Fragmine® 2500 UI/j Patient ambulatoire Warfarine faible dose ATCD MTEV INR cible : 1,5 [1,3 - 1,9] compression par masse pelvienne chimiothérapie Patient alité HNF ou HBPM Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Thromboses de KT veineux centraux chez cancéreux Types de Thromboses et conséquences Thrombose du KT en fourreau autour KT facteur de risque d’infection du cathéter extrémité KT dysfonction KT : perfusion ou prélèvement TV centrale liée KT TVP (a)symptomatique et/ou EP Incidence TV centrales symptomatiques 0,02 0,92 /1000 j durée vie KT Facteurs de risque KT : 2 - 3 lumières > 1 lumière position KT distale de VC Sup ou oreillette Dte tumeur thoracique soins inappropriés à domicile chimiothérapie haute dose et injection souches KT d’aphérèse et Ttt par GM-CSF perfusion IV IL-2 Bona RD Semin Thromb Haemost 1999;25:147-155 Thromboses de KT veineux centraux chez cancéreux Traitement curatif Thrombose extrémité KT : dysfonction KT lors perfusion ou prélèvement 1) Instillation dans KT : Urokinase 5000 ou 10 000 U pour 30 à 120 mn t-PA 2 mg pour 2 h 2) Perfusion : Urokinase 40 000 U/h pendant 6 à 12 h TV centrale liée KT : TVP (a)symptomatique et/ou EP 1) KT indispensable Perfusion du KT : Urokinase 500 à 2000U/kg/h héparine puis AVK [INR 2-3] 2) retrait KT héparine AVK 3) maintien du KT héparine puis AVK Bona RD Semin Thromb Haemost 1999;25:147-155 Prévention de la MTEV chez les patients cancéreux chirurgicaux TVP en chirurgie générale avec ou sans Cancer avec cancer Kakkar 1970 Hills 1972 Walsh 1974 Rosemberg 1975 Sue-Ling 1986 Allan 1983 Multicenter Trial 1984 sans cancer 24/59 41 % 38/144 26 % 8/16 16/45 28/66 12/23 31/100 9/37 50 % 35 % 42 % 52 % 31 % 22 % 7/34 22/217 29/128 16/62 21/100 13/53 21 % 10 % 23 % 26 % 21 % 24 % 128 / 346 37 % [32 - 42 %] OR = 2,4 146 / 738 20 % [17 - 23 %] [1,8 - 3,2] Prandoni P Haematologica 1999;84:437-445 EP fatale en chirurgie générale avec ou sans cancer avec cancer sans cancer International Multicentre Trial 1975 8 / 491 1,6 % OR : 3,3 8 / 1585 0,5 % [1,2 - 8,7] Rahr HB Blood Coagul Fibrinolysis 1992;3: 451–60 International Multicentre Trial Lancet 1975;ii:45-51 Prévention en chirurgie générale : Suède I Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle Chirurgie abdominale, dont chirurgie oncologique : 64 % TVP *Fg J7 totales : 69 / 1002 6,9 % ; TVP chir oncol : 56 / 637 8,8 % Mortalité 30 j : 2 % Daltéparine 5000 U 12h avant HNF 5000 UI 2x/j 2h avant TVP totales ITT 28 / 508 5,5 % NS 41 / 494 8,3 % RR Absolu : 2,8 % [-0,4 6 %] Hémorragies 30 / 505 5,9 % p = 0,03 15 / 497 3,0 % AR Absolu : 2,9 % [0,3 5,6 %] TVP chir oncol 22 / 311 7,1 % NS 34 / 326 10,5 % RR Absolu : 3,4 % [-1,1 7,8 %] Hémorragies 3,3 % NS 2,8 % Bergqvist D Semin Thromb Haemost 1990;16:19-24 Bergqvist D Br J Surg 1988;75:888-891 Prévention en chirurgie générale : Suède II Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle Chirurgie abdominale, dont chirurgie oncologique : 66 % TVP *Fg J7 totales : 189 / 1957 9,6 % Mortalité 30 j : 3,2 % Daltéparine 5000 U 12h avant Daltéparine 2500 U 12h avant TVP totales ITT 65 / 981 6,6 % p < 0,001 124 / 976 12,7 % RR Absolu : 6,1 % [2,8 - 7,8 %] Nb patient Tt : 16 [13 - 36] Hémorragies 49 / 1036 4,7 % p = 0,02 28 / 1034 2,7 % AR Absolu : 2 % [0,4 - 3,7 %] TVP chir oncol 8,5 % p < 0,001 14,9 % RR Absolu : 6,4 % [2,1 - 8,9 %] Nb patient Tt : 16 [11 - 48] Hémorragies 4,6 % NS 3,6 % Bergqvist D Br J Surg 1995;82:496-501 Prévention en chirurgie générale : Amsterdam Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle Chirurgie générale, dont chirurgie oncologique : 36 % TVP *Fg J 10 et TVP/EP confirmées : 103/1427 7,2 % Enoxaparine 20 mg/j 2h avant HNF 5000UI 2x/j 2h avant TVP/EP 58/718 8,1 % NS 45/709 6,3 % AR Absolu : 1,7 % [-1 4,45 %] Hémorragies majeures 11/725 1,5 % NS 18/719 2,5 % RR Absolu : 1 % [-0,5 2,5 %] TVP chir oncol 36/264 13,6 % p = 0,09 22/252 8,7 % AR Absolu : 4,9 % [-0,6 10,4 %] Tendance inefficacité : Enoxaparine 20 mg HNF Nurmohamed MT Am J Surg 1995;169:567-571 Prévention en chirurgie oncologique : ENOXACAN I Essai randomisé, multicentrique, double aveugle, en parallèle Chirurgie réglée curative abdominale ou pelvienne sous AG TEV post-op : 104 / 631 16,5 % Mortalité 30 j : 25 / 1086 2,2 % TVP phlébographie systématique, durée prévention J 10 ± 2 TVP/EP symptomatiques confirmées, EP fatales, suivi 3 mois Enoxaparine 40 mg/j 2h avant TEV 46 / 312 TVP prox 3 14,7 % NS HNF 5000 UI 3x/j 2h avant 58 / 319 6 RR Absolu : 3,4 % [-2,4 9,2 %] Hémorragies majeures 4,1 % NS Mortalité 30 j ou 3 mois NS Equivalence : Enoxaparine HNF 18,2 % 2,9 % Bergqvist D Br J Surg 1997;84:1099-1103 Prévention en chirurgie oncologique : ENOXACAN II Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle, en parallèle Chirurgie réglée curative abdominale ou pelvienne sous AG TEV : TVP phlébographie systématique, durée prévention J 28 ± 3 TVP/EP symptomatiques confirmées Prévention débutée 10-14 h avant, en ouvert J 6-10, puis aveugle 21j contention élastique autorisée Enoxaparine 40 mg/j 25-31 j TEV TVP prox Enoxaparine 40 mg/j 6-10 j 8 / 165 4,8 % p = 0,02 1 3 RR Absolu : 7,1 % [1,1 - 13,4 %] Nb patient Tt : 14 [8 - 91] Hémorragies majeures 0,4 % NS 20 / 167 12 % 0% Bergqvist D N Engl J Med 2002;346:975-980 Prévention en chirurgie abdominale : Danemark Essai prospectif, randomisé, multicentrique, ouvert Chirurgie abdominale majeure, dont chirurgie oncologique : 26 % TEV : TVP phlébographie systématique, durée prévention J 28 TVP/EP symptomatiques confirmées Prévention débutée pré-op associée contention élastique pendant 7 j Daltéparine 5000 U/j 28 ± j TVP J 28 EP/TVP prox Daltéparine 5000 U/j 7 ± j 5 / 110 4,6 % 14 / 123 12,8 % 0% 11 / 123 8,9 % 0 / 110 Hémorragies majeures 0% 0% TVP Cancéreux 3 / 54 5,6 % 10 / 63 TVP prox 0 / 54 0% p < 0,005 10 / 63 15,9 % 15,9 % Dalsgaard J ISTH 2001 Consensus ACCP 2000 : Chirurgie oncologique Patients à très haut risque Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S chirurgie majeure, âge > 40 ans et : - cancer - ATCD TEV, thrombophilie - PTH, PTG, fracture hanche - polytraumatisme, traumatisme médullaire TVP distale TVP proximale EP symptomatique EP mortelle 40 - 80 % 10 - 20 % 4 - 10 % 0,2 - 5 % Prévention HBPM risque élevé : daltéparine 5000 UI ou Enoxaparine 40 mg HNF 5000 UI 3x/j contention élastique + HNF/HBPM Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S Kakkar AK Semin Thromb Haemost 1999;25:239-243 Prévention de la récidive chez les patients cancéreux atteints de TEV Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVP Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Patients Valeurs absolues Odds Ratio HNF HBPM [IC 95 %] Récidives TE p 3566 5,4% 4,6% 0,85 [0,63 à 1,14] NS Hémorragies majeures 3674 fixed-effects model random-effects model 1,9% 1,1% Mortalité Globale 3 à 6 mois Décès Recidive TE Hem majeures RTE ou Hem Décès Cancéreux 3566 6,8% 3566 3566 3566 279 0,7% 0,2% 0,8% 25,9% Réduction Risque Absolu [IC 95 %] p Nombre patients à traiter 0,57 [0,33 à 0,99] 0,047 0,61%[-0,04 à 1,26] NS 0,71 [0,40 à 1,27] NS 5% 0,71 [0,53 à 0,94] 0,02 0,5% 0,1% 0,6% 16,7% 0,57 [0,31 à 1,03] 1,65%[0,36 à 2,94] 0,02 NS NS NS 0,06 9,75%[0,34 à 19,16] 0,04 Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809 61 10 Résistance HNF HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins Dissociation TCA héparinémie liée facteur VIII Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM Récidive TEV sous AVK pendant 3 mois avec cancer sans cancer Padoua : cohorte prospective 1985 - 1997 27 / 189 Columbus 14,3 % 20 / 232 8,6 % Récidive TEV sous AVK 47 / 421 11,2 % p < 0,001 24 / 634 3,8 % p = 0,009 32 / 789 4,1 % 56 / 1423 3,9 % OR = 3,07 [2,05 - 4,59] Prandoni P Heamatologica 1999;84:437-445 Bona RD Thromb Haemost 1997;78:137-140 Columbus N Engl J Med 1997;337:657-662 Hémorragies sous AVK avec cancer sans cancer Padoua : cohorte prospective 1985 - 1997 : AVK 3 mois Hémorragies totales 22 / 189 11,6 % NS 47 / 634 7,4 % Hémorragies majeures 9 / 189 4,8 % NS 18 / 634 2,8 % Farmington : analyse prospective clinique anticoagulation 1996 (USA) Hémorragies majeures avec INR [2 - 3] 3 / 104 2,9 % 0,004/mois Ttt NS 6 / 208 2,9 % 0,003/mois Ttt Hémorragies majeures 12/293 4,1 % 24/842 OR = 1,45 [ 0,72 - 2,95 ] 2,85 % Prandoni P Heamatologica 1999;84:437-445 Bona RD Thromb Haemost 1997;78:137-140 Traitement et prévention II : TEV chez cancéreux Ttt initial par héparine : HNF ou HBPM Durée et intensité anticoagulation Chevauchement, relais AVK : INR [2 - 3] Durée AVK : aussi longtemps que K considéré comme actif ou chimiothérapie en cours Métastases cérébrales hémorragiques : filtre cave Récidive TEV sous AVK 1) Ttt initial par héparine 2) Relais Prandoni P Thromb Haemost 1997;78:141-144 AVK : INR [3 - 4,5] Prandoni P Heamatologica 1999;84:437-445 HNF sc dose ajustée Bona RD Thromb Haemost 1997;78:137-140 Bauer KA J Clin Oncol 2000;18:3065-3066 HBPM 3) Filtre cave Pronostic des cancéreux atteints de TEV Survie des patients avec ic K au moment TEV idiopathique Registre Danois 1977-1992 Survie (%) 100 Survie à 1 an 80 Cancer* sans TEV (n=6668) : 36 % *contrôles appariés : type de K, sexe, âge, année ic p < 0,001 60 Cancer au moment TEV$ (n=668) : 12 % $TEV idiopathique : hors chirurgie, grossesse, TEV secondaire 40 p < 0.001 log-rank test 20 Ratio mortalité 1 an : 2,46 [2,25 - 2,68] totalité suivi : 2,20 [2,05 - 2,40] 0 0 5 10 15 20 Années après diagnostic Sorensen HT N Engl J Med 2000;343:1846-1850 Survie des patients avec ic K < 1an après TEV idiopathique Registre Danois 1977-1992 Survie (%) 100 Survie à 1 an 80 Cancer* sans TEV (n=5586) : 47 % *contrôles appariés : type de K, sexe, âge, année ic 60 Cancer < 1 an après TEV$ (n=560) : 38 % $TEV idiopathique : hors chirurgie, grossesse, TEV secondaire 40 p < 0,001 log-rank test 20 p < 0,001 Ratio mortalité 1 an : 1,35 [1,20 - 1,50] totalité suivi : 1,30 [1,18 - 1,42] 0 0 5 10 15 20 Années après diagnostic Sorensen HT N Engl J Med 2000;343:1846-1850 Extension des K associés avec TEV idiopathiques Registre Danois 1977-1992 Métastases à distance Cancer au moment TEV$ Cancer* sans TEV 248/563 44 % 1884/5371 35 % RR : 1,26 [1,13 - 1,40] Cancer < 1 an après TEV$ Cancer* sans TEV 184/465 40 % 1502/4681 32 % RR : 1,23 [1,08 - 1,40] $TEV idiopathique : hors chirurgie, grossesse, TEV secondaire *contrôles appariés : type de K, sexe, âge, année ic Sorensen HT N Engl J Med 2000;343:1846-1850 Pronostic des K associés avec TEV idiopathiques Registre Danois 1977-1992 Population : 34 000 patients K ic K au moment ou < 1 an après TEV idiopathique K évolué : métastasé à distance mauvais pronostic : survie réduite VTE chez cancéreux : K évolué et agressif Sorensen HT N Engl J Med 2000;343:1846-1850 TEV initiale et récurrente chez Cancéreux Medicare database USA Hospitalisés 1988-1990 âge 65 ans Diagnostic de sortie de l’hospitalisation initiale TEV et K 7 238 TEV sans K 124 106 K sans TEV 1 211 944 Path non K sans TEV 8 177 634 AVC, mal coronaire, I cardiaque BPCO, pneumonie diabète, S néphrotique p cumulée d’hospitalisation intiale pour TEV K : 5,97 ‰ versus Path non-K : 5,72 ‰ p=0,001 Levitan N Medicine 1999;78:285-291 Risque de TEV selon type de K TEV/10 000 cancéreux ORL 16 Prostate 55 Rein 84 Vessie 22 Poumon 61 Estomac 85 Sein 22 Rectum 62 Lymphome 98 Eosophage 43 Foie 69 Pancréas 110 Utérus 44 Colon 76 SNC 117 Col 49 Leucémies 81 Ovaire 120 RR = 4,1 [3,8 - 4,45] p < 0,001 Levitan N Medicine 1999;78:285-291 Risque accru de récidive TEV chez cancéreux Probabilité de réadmission pour TVP/EP à 183 jours après admission initiale Probabilité cumulée de réadmission p < 0,0001 0.25 21,7 % cancer et TEV 0.15 13,5 % cancer sans TEV 0.10 8,0 % 0.20 path nonK* sans TEV TEV 0.05 6,5 % 0.00 0 40 80 120 160 Nombre de jours Levitan N Medicine 1999;78:285-291 183 j * AVC, diabète, BPCO, pneumonie, diabète, S néphrotique, mal coronaire, I cardiaque Mortalité accrue si TEV chez cancéreux Probabilité de décès à 183 jours après admission initiale p = 0,0001 Probabilité cumulée de décès 1.00 94 % cancer et TEV 0.80 0.60 42 % 0.40 29 % 0.20 26 % 0.00 0 40 80 120 160 Nombre de jours Levitan N Medicine 1999;78:285-291 183 j cancer sans TEV TEV path nonK* sans TEV * AVC, diabète, BPCO, pneumonie, diabète, S néphrotique, mal coronaire, I cardiaque Mortalité par cancer chez patients TVP proximale : Rôle du traitement initial par HBPM Suivi : 3 - 6 mois Prandoni 1992 Hull 1992 Koopman 1996 Levine 1996 Columbus 1997 HNF HBPM 8/18 44 % 1/15 7% 13/49 7/36 13/57 27/113 26,5 % 19 % 23 % 24 % 6/47 9/34 8/46 20/119 13 % 26 % 17 % 17 % 68/273 25 % 44/261 17 % p = 0,03 OR : 0,61 [0,4 - 0,93] RR Absolu : 8 % [1,1 - 14,8 %] N Patient Tt : 12 [7 - 88] Prandoni P Haematologica 1999;84:437-445 Incidence de K sous warfarine pour 1ère TEV (1) SIR Essai prospectif, durée Ttt warfarine 6 semaines versus 6 mois 3,4 3,4 Suivi moyen : 8,1 ans Risque ic K sans dépistage extensif K : 111/845 13 % SIR 1 an 3,4 [2,2 - 4,6] SIR 2 ans 1,9 "au moins 2 ans" 1,9 1,9 Années de suivi Schulman S N Engl J Med 2000;342:1953-1958 Incidence de K sous warfarine pour 1ère TEV (2) TEV (non)-idiopathique ic K p cumulée ic K sans dépistage extensif OR$ : 1,5 [1,2 - 2] $ ajustement : TEV idiopathique, récidive TEV, âge, sexe TEV non idiopathique : facteur déclenchant temporaire chirurgie, traumatisme, immobilisation contraception orale Années de suivi Schulman S N Engl J Med 2000;342:1953-1958 Incidence de K sous warfarine pour 1ère TEV (3) p cumulée ic K sans dépistage extensif Essai prospectif, durée warfarine Suivi moyen : 8,1 ans Durée warfarine Incidence K 6 semaines 66 / 419 15,8 % p = 0,02 6 mois 45 / 435 10,3 % OR$ : 1,3 [1,1 - 1,6] différence apparaît 2 ans $ Années de suivi ajustement : TEV idiopathique, récidive TEV, âge, sexe Durée warfarine K uro-génitaux* 6 semaines 28 / 419 6,7 % p = 0,01 6 mois 12 / 435 2,8 % Schulman S N Engl J Med 2000;342:1953-1958 *K rein, vessie, prostate, ovaire, utérus
