Cancer et thrombose
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Cancer et Thrombose Pr J-Fr BAURAIN 09‐5‐09 Service d’Oncologie Médicale Cliniques universitaires Saint-Luc Y-a-t-il du Neuf en 2009 ? Extrait du Crabe aux pinces d’or, Hergé Le cancer ou plutôt les cancers Division sans fin Résiste à l’apoptose Détourne les signaux de prolifération Résiste aux signaux d’inhibition de la prolifération Les Patients Cancéreux Les Patients Cancéreux Les Patients Cancéreux et les Thromboses • Thromboses chez 4 à 20% des patients cancéreux • Une des principales causes de décès des patients cancéreux • Risque de thrombose 4 x plus grand chez les patients cancéreux • Sous-estimation du problème (50% si autopsie) Thrombo‐Embolie Veineuse (TEV) = Embolie Pulmonaire (EP) + Thrombose Veineuse Profonde (TVP) Hypercoagulabilité et Cancer Apparition de TEV = moins Bonne Survie ? Survival at one year TVE+ : 12% TVE- : 35% P<0,001 Sorensen et al. N Engl J Med 2000 Tous les patients sont-ils égaux ? •Type de patient • Type de cancer • Type de traitement instauré Variation Individuelle face aux Thromboses • Age • Race (Africains > Caucasiens > Asiatiques) •Comorbidités (obésité, infection, insuffisance rénale, maladie pulmonaire, …) • Antécédents de thrombo-embolies •Hyperplaquettosepré-chimiothérapie •Prédisposition génétique : 5-15% déficience anti-thrombine, protéine C ou S 12-20% of mutation factor V (Leiden) 6% mutation G20210A Prothrombine Variation en Fonction du Type de Cancer Type de cancer TEV Cancer (n) Risque Relatif (95% CI) 469 186.273 0,44 (0,40-0,48) 64 14.742 0,76 (0,58-0,97) 1230 218.743 0,98 (0,93-1,04) Sein Oesophage Prostate Patient sans cancer hospitalisé 1,00 Poumon 1504 232.764 1,13 (1,07-1,19) Colon 1320 168.832 1,36 (1,29-1,44) Pancreas 488 41.551 2,05 (1,87-2,24) Ovaire 327 26.406 2,16 (1,93-2,41) Cerveau 184 13.529 2,37 (2,04-2,74) Levitan et al, 1999; Thodiyil and Kakkar 2001 Tentative d’Explication de cette Variabilité Tissue Factor (facteur tissulaire) * protéine transmembranaire * exprimé dans les cancers du poumon, colon, sein, prostate (AdenoK) * activation VII -> IX -> X -> augmente Thrombine -> XI, V, VIII, Prot C Procoagulant *cysteine-protease dépendante du Calcium * exprimé dans les mélanomes, les cancers du colon, sein, prostate * activation X & VII Interaction Intercellulaire les adénocarcinomes peuvent produire une mucine qui peut activer l’agrégation plaquettaire Facteurs clefs liés au Cancer Type histologique Colon, cerveau, poumon, gynécologique, rein, hématologique Intervalle depuis le diagnostic surtout les 3-6 premiers mois Activité de la maladie maladie métastatique active Variation en Fonction du Type de Traitement • Chirurgie • Chimiothérapie • Radiothérapie •Hormonothérapie : tamoxifène • Thérapie ciblée : thalidomide, bevacizumab • Thérapie supportive : érythropoïétine Place de l’Anticoagulation • Prévention primaire • Traitement des TEV • Prophylaxie secondaire • Utilisation généralisée Lexique des HBPM : NadroparineFraxiparine®, Fraxodi® EnoxaparineClexane® TinzaparineInnohep® DalteparineFragmin® Place de l’Anticoagulation • Prévention primaire •Traitement des TEV • Prophylaxie secondaire • Utilisation généralisée Traitement Chirurgical et Risque de TEV • 3 x plus de risque de thrombose, ainsi que d’EP fatale •2 x plus de risque de saignement post-opératoire Walsh et al., 1974 ; Piccioli et al., 1996 Taux de TEV en l’absence de prophylaxie % patients Veine infra-poplitée 40-80 Veine proximale 10-20 EP clinique EP fatale 4-10 1-5 Prophylaxie Primaire avec des HBPM Bergqvist et al., Br J Surg 1995 Prophylaxie post-chirurgie par HBPM Bergqvist et al., NEJM 2002 Rasmussen et al., ASH 2003 Recommandations ASCO - ACCP PATIENTS CHIRURGICAUX AVEC UN CANCER Prophylaxie Primaire Obligatoire pour tous les patients subissant une chirurgie majeure Au moins pendant 4 semaines Le traitement standard est par HBPM Chimiothérapie et Risque de TEV • Lésions vasculaires directes : Bleomycine, Carmustine, vincaalkaloids • Lésions vasculaires indirectes : Adriamycine • Diminution d’anticoagulant naturel (protéine C & S) : Cyclophosphamide, MTX, 5-FU • Diminution d’antithrombine III : L-asparaginase • Présence d’une chambre implantable ou d’une voie centrale Prophylaxie pendant la Chimiothérapie •311 women with advanced breast cancer • low dose warfarin INR 1,3 - 1,9 Levine et al., Lancet 1994 Etude MEDENOX : Patients Hospitalisés Etude randomisée en double aveugle 1102 patients alités avec un cancer 3 bras : placebo, enoxaparine 20mg ou 40mg sc 1x/j pour 6 à 14 jours Objectif Principal : - Apparition de TEV entre les jours 1-14 : vénographie ou échographie Objectifs Secondaires : - Toxicité - Survie Pas de différence entre les caractéristiques des patients des 3 bras Samama et al., NEJM 1999 Etude MEDENOX : Résultats TEV avec Enoxaparine 40mg : 5,5% vs 14,9% avec placebo (p<0,001) TEV avec Enoxaparine 20mg : 15% vs 14,9% avec placebo (ns) Effets secondaires identiques dans les 3 bras Avantage en survie pour Enoxaparine 40mg ? RR 0,83 (0,56‐1,21) p=0,31 Samama et al., NEJM 1999 Etude PREVENT : Patients Hospitalisés Etude randomisée en double aveugle 3706 patients alités avec un cancer dont 5% avec un cancer 2 bras : placebo vs dalteparine Confirmation de l’effet positif dans la prévention des TEV Samama et al., NEJM 1999 Facteurs de Risque de TEV chez les patients Basé sur une étude monocentrique entre 9/02 & 4/03, 507 pts - traitement en hospitalisation (p<0,0001) - antécédent de TEV (p=0,0275) - TEV dans la famille (p=0,0598) - chimiothérapie - fièvre - CRP (p=0,008) (p=0,0093) (p<0,0001) Kröger et al., Annals of Oncology 2006 2,3% 72% Recommandations ASCO - ACCP PATIENTS MEDICAUX AVEC UN CANCER Prophylaxie Primaire Obligatoire pour tous les patients hospitalisés en absence de saignement ou de contre-indication à l’anticoagulation Recommandé pour les patients sont Thalidomide et sous chimio Le traitement standard est par HBPM Place de l’Anticoagulation •Prévention primaire • Traitement des TEV • Prophylaxie secondaire •Utilisation généralisée Prophylaxie secondaire par Warfarine 20,7 % 95CI: 15,6-25,8 6,8 % 95CI: 3,9-9,7 842 pts Prandoni et al., Blood 2002 Prophylaxie secondaire par Warfarine 12,4 % 95CI: 6,5-18,2 4,9 % 95CI: 2,5-7,4 Prandoni et al., Blood 2002 Etude CLOT :HBPM en Prévention Secondaire • Tumeur solide et une thrombose récente acute • Tous les patients recoivent de la dalteparine 200 IU/kg/j pdt 5-7 jours puis tirage au sort Dalteparine : 1 mois 200 IU/kg/j puis 5 mois ≅ 160 IU/kg/j Anticoagulant oral pdt 6 mois Etude CLOT : Récidive de TEV Lee et al., NEJM 2003 Recommandations ASCO - ACCP PATIENTS AVEC UN CANCER Traitement TEV et Prophylaxie Secondaire Le traitement standard est par HBPM Durée minimale de 6 mois Peut-être en continu si maladie est active Place de l’Anticoagulation •Prévention primaire •Traitement des TEV • Prophylaxie secondaire • Utilisation généralisée HBPM : Agents prévenant les métastases Héparines avec des propriétés anti-tumorales •Coagulation Dépendant - Inhibition de l’activation de la thrombine et formation de fibrine •Coagulation Indépendant - Modulation de l’activité de croissance tumorale . Inhibition des héparanases . Inhibition des sélectines Prévention Primaire Systématique : FAMOUS • Tumeur solide métastatique et prophylaxie primaire • 385 patients (Dalteparine 5000IU/j pdt 1 an vs Placebo) • Patients atteints d’un cancer du sein, poumon, ovaire, pancréas • 2/3 des patients sous chimiothérapie Prévention Primaire Systématique : NON • Etude TOPIC-1 et TOPIC-2 MBC, NSCLC patients Double-blind, randomized,certoparine vs placebo • Pas de différence dans la diminution TEV, pas d’augmentation de survie Pas de Bénéfice en terme de Survie Gain Probable pour les « longs survivants » Toxicité et Efficacité de l’étude FAMOUS Prévention Primaire Systématique : MALT • Tumeur solide métastatique et prophylaxie primaire • 302 patients (Nadroparine full dose 14J puis ½ dose 28J vs Placebo) • Patients atteints d’un cancer du sein, poumon, oesophage, pancréas, … • 2/3 des patients sous chimiothérapie Petit Bénéfice en terme de Survie •N = 302 • Median survival : * Nadroparin 8.0 months * Placebo 6.6 months • Hazard ratio 0,75 (95%CI 0,59-0,96) Gain Probable pour les « longs survivants » •N = 164 • Median survival : * Nadroparin 15.4 months * Placebo 9.4 months • Hazard ratio 0,64 (95%CI 0,45-0,90) Toxicité et Efficacité de l’étude MALT Prévention Primaire Systématique : INPACT • Tumeur solide métastatique et prophylaxie primaire • 500 patients (Nadroparine vs Placebo) • Patients atteints d’un cancer du pancréas, du poumon et de la prostate • Critères d’évaluation : . Survie globale . Taux de réponse . Incidence de thrombo-embolies veineuses et artérielles . Incidence des saignements Schéma de l’étude INPACT Usual care (n=250) Patients with cancer of lung, prostate, or pancreas (n = 500) ® Mortality Usual care + Nadroparin(n=250) 14 days weight‐adjusted therapeutic dose Next 4 weeks half dose 4‐week wash out period 2‐week once daily full dose To be repeated 6 times 4‐week wash‐out period Recommandations ASCO - ACCP PATIENTS AVEC UN CANCER Prophylaxie Primaire AUCUNE INDICATION POUR UN TRAITEMENT SYSTEMATIQUE Les Patients Cancéreux HBPM
