L`intolérance au gluten, ou Maladie Coéliaque - CEFO-P-SD

L’hypersensibilité au gluten ou
Maladie Coeliaque
M.Delire, Pédiatrie, Immunologie clinique
B.Fayed, Biologie Clinique
Définition
La maladie coeliaque est une entéropathie
auto-immune liée à une hypersensibilité au
gluten, se développant sur un terrain de
susceptibilité génétique.
Elle se caractérise par une inflammation de la
muqueuse intestinale responsable d’une
atrophie villositaire totale ou subtotale.
Les Causes (1)
• Réaction anormale des lymphocytes-T de la
muqueuse intestinale au gluten
→hypersensibilité non-allergique (type IV)
→réaction auto immunitaire
• Le gluten est un complexe protéique présent
dans les céréales, et obtenu après extraction de
l’amidon
• Le gluten est composé :
- de protéines (albumine)
- de globulines (gluténines et gliadines)
Les gliadines
• Glycoprotéines riches en glutamine, se
répartissant en 4 groupes:
- α-gliadine
- β-gliadine
- γ-gliadine
- ω-gliadine
L’oméga-5 gliadine est impliquée dans
manifestations anaphylactiques au blé (IgE)
Les Causes (2)
Dans maladie coeliaque → hypersensibilité
surtout vis-à-vis des gliadines α /β du gluten:
– du blé,
– du seigle (sécaline),
– de l’orge (hordéine),
– de l’avoine
Le riz et le maïs sont bien tolérés (pas de
gluten)
Les Causes (3)
Prédisposition génétique → génotype HLA
– HLA-DQ2 ou plus rarement DQ8
95% des maladies coeliaques versus 30% population générale
Facteurs environnementaux
- virus (rotavirus ?? adenovirus ??),
- bactéries (??)
- introduction trop rapide de céréales chez le nourrisson
Présentations cliniques
• Formes typiques symptomatiques
• Formes latentes:
biologie et biopsie positives en l’absence de
symptômes cliniques
• Formes silencieuses:
biologie positive avec biopsie douteuse et
absence de signes cliniques
• Formes atypiques:
arthralgies, aphtoses, ostéoporose, dermatite
herpétiforme, etc.
La Dermatite Herpétiforme
Il s’agit d’une éruption vésiculeuse
généralisée, résultant chez certains individus
génétiquement prédisposés, d’une réaction
immunitaire croisée entre les
transglutaminases tissulaires de la muqueuse
digestive et celles de la jonction dermoépidermique.
Epidémiologie (1)
• Touche surtout populations:
- du nord de l’Europe,
- du Maghreb,
- d’Australie,
- des USA
• Pics de fréquence d’apparition des symptômes:
- entre 6 mois et 2 ans
- entre 20 et 40 ans (rapport M /F → 1 /3)
- après 65 ans (non exceptionnel)
Epidémiologie (2)
• Incidence des formes symptomatiques chez
l’enfant: → 40 /100.000
Prédisposition familiale (10% des parents de 1er
degré de patients coeliaques sont atteints)
• Incidence des formes latentes et silencieuses
chez l’enfant → 330 /100.000
• Incidence globale chez l’adulte
→ 150- 260 /100.000
Epidémiologie (3)
On estime à ± 2 millions, le nombre total
d’individus atteints de maladie coeliaque en
Europe (± 1% dans certains pays).
Evaluation sous estimée en raison d’absence
fréquente de diagnostic dans les formes
latentes, silencieuses ou atypiques.
Physiopathologie
• Dans conditions normales, après hydrolyse
gastrique du gluten, les peptides de gliadine ne sont
pas résorbés
• Toute augmentation de perméabilité intestinale
(infection virale ou bactérienne ??) → résorption de
gliadines dont certains résidus sont toxiques et
d’autres immunogènes chez sujets génétiquement
prédisposés (HLA)
Rôle des gliadines toxiques
• Les gliadines toxiques déclenchent au niveau des
entérocytes, la sécrétion de zonuline aux propriétés
pro-inflammatoires vasodilatatrices
• Dissociation des jonctions entre entérocytes
→ augmentation de l’absorption intestinale de
gliadines,
→ afflux au sein des muqueuses de cellules
immunitaires sécrétrices de cytokines
inflammatoires.
Rôle des gliadines immunogènes
Réponse Immunitaire Primaire Humorale
• Les cellules B stimulées par l’antigène prolifèrent et se différencient
en:
• Plasmocytes → sécrètent des IgM spécifiques
• Cellules B- Mémoire
• Les cellules T- auxiliaires sont généralement requises pour la
stimulation des cellules B, et le changement de classe des Acs
APC
T-cell
Plasma cell
B-cell
Training IVIG / Medical Affairs /
AH,KB / 28 March 2003
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– Les lymphocytes T,induisent la
transformation de lymphocytes B
en plasmocytes producteurs
d’anticorps GliaA, tTG, gliadine
désamidée (DGlia) et tTG+ DGlia
– Parallèlement, une production
accrue d’IL-15 transforme les
lymphocytes intra-épithéliaux en
natural-killer qui détruisent
l’épithélium.
Outre la prépondérance de HLA-DQ2, les patients
avec hypersensibilité au gluten semblent présenter
constitutivement une concentration élevée en
transglutaminase tissulaire au sein des muqueuses
de l’intestin grêle et au niveau de la jonction dermo
épidermique
Diagnostic
•
Clinique
•
Histologique
•
Biologique
1. Diagnostic clinique chez le
nourrisson
• Diarrhée chronique avec malabsorption et
signes de malnutrition
• Anorexie quasi constante
• Vomissements fréquents
• Ralentissement de la croissance pondérale
Apparition des symptômes coïncide avec
introduction de céréales dans l’alimentation
2. Diagnostic clinique chez l’enfant
• Symptômes trompeurs car diarrhée au
second plan (!!!)
• Douleurs abdominales, vomissements et
parfois constipation
• Parfois, seule une fatigabilité avec retard de
croissance et /ou pubertaire
• Manifestations extra digestives fréquentes
3. Diagnostic clinique chez l’adulte
• Diagnostic aisé en présence de signes
digestifs évocateurs (diarrhée chronique avec
stéatorrhée et douleurs de type colique)
• Diagnostic plus ardu en cas de symptômes
mineurs ou liés à manifestations extra
digestives
Manifestations extra digestives liées
au syndrome de malabsorption
• Anémie (carence en fer, folates, vitamine B12)
• Retard de croissance ou pubertaire
• Douleurs ostéo-articulaires avec ostéopénie,
suite à ↓ absorption de vitamine K
• Neuropathies périphériques (↓ vit.B12 et B1)
• Crampes musculaires (↓ Mg++ et Ca++)
• Fatigabilité (hypokaliémie)
• Saignements (↓ vitamine K)
Autres manifestations extra digestives
•
•
•
•
•
•
Dermatite herpétiforme
Perturbations du bilan hépatique
Infertilité, aménorrhée, fausses couches
Aphtose
Nephropathie à IgA
Arthrite, etc..
Evolution
• Symptômes disparaissent après 3 – 6 mois de
régime sans gluten, et réapparaissent lors de la
réintroduction
• Si symptômes persistent en l’absence de gluten →
maladie coeliaque réfractaire, ou pseudo coeliaquie
à haut risque de développement de lymphomes
intestinaux. →penser à une déficience immunitaire
constitutive !!!
• La maladie coeliaque s’accompagne d’un risque plus
élevé d’adénocarcinome du grêle.
Diagnostic
•
Clinique
•
Histologique
•
Biologique
Recommandations ESPGHAN
European Society of pediatric Gastroentrrology
*1970 Trois Biopsies :
Confirmation diagnostic
- Après régime sans Gluten
- Epreuve de réintroduction gluten
*
1990 : une biopsie pour confirmation diagnostic (en présence d’anticorps)
Histopathologie
Diagnostic formel de maladie coeliaque
Trois critères histopathologiques sur
biopsie duodénale:
→ atrophie villositaire totale ou subtotale,
→ hypeplasie cryptique,
→
infiltration lymphocytaire de l’épithélium
de surface.
ASPECT APLATI DE LA MUQUEUSE
Biopsie partie proximale du grêle
à gauche: normal
- au centre: hyperplasie des cryptes
- à droite: atrophie villositaire partielle ;Muqueuse plate
Diagnostic
• Clinique
• Histologique
• Biologique
→ Les anticorps anti-gliadine
→ Les anticorps anti-endomysium
→ Les anticorps anti-transglutaminase
tissulaire
Facteurs prédisposant
• HLA DQ2 ou HLA-DQ8
→30% population générale
→ 95% des maladies coeliaques
• Autre gènes non HLA
→ gène de la transglutaminase tissulaire
• Infections intestinales (rota virus) ↗↗perméabilité!
• Facteur déclenchant→ Gluten
Diagnostic Biologique
• Confirmation d’un diagnostic Clinique
• Suivi régime sans Gluten
• Mettre en évidence les formes frustres
La mise en évidence biologique des formes latentes et
silencieuses a fait chuter la fréquence de diagnostic
de maladie cœliaque typique de 67 à 91%
Auto anticorps anti-endomysium IgA
• Décrits en 1983 par Chorsemski
• Endomysium= conjonctive enveloppant muscle lisse.
• Mise en évidence par immunofluorescence sur coupe d’œsophage de
singe ou sur cordon ombilical humain
• Technique coûteuse, lecture demandant une certaine expertise, pas
automatisable.
excellente spécificité: 95-100%,
Sensibilité >90% chez l’adulte
Test considéré comme le test de référence pour le diagnostic sérologique ,
en dépit des limites inhérentes à la technique
Figure 7.5. Monkey oesophagus at low magnification showing endomysial staining
of the muscularis mucosa, seen as a network of fibres surrounding the smooth
muscle cells.
Ac anti transglutaminase IgA
• La transglutaminase tissulaire (tTG) à été identifiée comme l’Ag cible des
Ac Endomysium.
• Performances diagnostiques voisines de celles des Ac anti-endomycium
• Automatisation possible
• Une très grande reproductibilité car transglutaminase tissulaire produite
sous forme recombinante.
• La TG interagit avec la Gliadine structure tridimensionnelle compatible
avec les liaison HLA DQ2 et DQ8 (déamidation+ ↗↗Antigénicité)
Facteur crucial dans le mécanisme de toxicité
IgG anti tTg
Sensibilité %
Spécificité%
tTg IgG Adulte
30-50%
90-93%
tTg IgG Enfants
30-47%
85-90%
Anticorps anti Gliadines
• Spécificité faible (positif PCE, Atteintes
hépatiques)
• Intéressant dans suivi des régime sans Gluten
ou diagnostic chez les jeunes enfants car plus
précoce que les Ac anti transglutaminases
AC anti gliadine déamidée
• IgG anti-gliadine déamidée
- Utilisation comme substrat d’une gliadine déamidée
dont l’affinité pour les molécules de HLA-DQ2 et
DQ8 est augmentée
- Le dosage des IgG anti-gliadine déamidée présente
une sensibilité et spécificité supérieures à celle des
IgA anti-gliadine, et équivalente à celle des IgA antitransglutaminase
AC anti gliadine déamidée
Sensibilité %
Spécificité%
IgG anti-Gliadines
55- 80
70- 90
IgA anti-Gliadines
55-100
80-100
Maladie coeliaque et déficience en IgA
• L’incidence de la déficience en IgA est de
1 /700 (2/3 des cas asymptomatiques).
• Déficience physiologique chez enfants < 2 ans.
• Incidence 10 fois plus élevée de maladie
coeliaque en cas de déficience en IgA.
• 3-5% des adultes avec maladie coeliaque ont
une déficience sélective en IgA.
• La déficience en IgA n’augmente pas le risque
de maladies atopiques à IgE
Place des IgG anti tTg/endomycium.
• Si déficit en IgA : bonne efficience des IgG
Sensibilité %
Spécificité%
tTg IgG Adulte
30-50%
90-93%
tTg IgG Enfants
30-50%
85-90%
tTg IgG Déficit IgA
90%
100%
Bizarro and Touti 2008
Lequel ?
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