File - L3 Bichat 2013-2014
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CM - ICTERE: Pré-Requis • Anatomie des voies biliaires intra- et extrahépatiques • Physiologie de la cholérèse • Métabolisme des acides bilaires • Métabolisme de la bilirubine • Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse • Physiopathologie de l’inflammation CM – Sémiologie biliaire • • • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase Douleur Biliaire • • • • • • Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires Siège: Epigastre, (hypocondre droit) Irradiation: Hémithorax droit postérieur Evolution: Début et fin précis. Constante. Durée: < 12 heures Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale) Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Collet vésiculaire Canal cystique Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Voie biliaire principale Intensité Douleur biliaire 1 2 3 4 5 6 7 Heures Signe de Murphy • Définition: douleur provoquée identique à la douleur spontanée • Mécanisme: mise en tension de la vésicule biliaire • Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est habituellement possible qu’en inspiration, d’où l’inhibition respiratoire) CM – Sémiologie biliaire • • • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase Ictère • Coloration jaune à brune des téguments due à une augmentation de la bilirubinémie • Deux types: – I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires – I. à bilirubine conjuguée: urines foncées Myoglobine Hémoglobine Cytochromes Hème Bilirubine NC 4-7 mmol/j Bilirubine NC Lièe à l’albumine Hépatocytes NC, non conjuguée Sang Urine Fevery. Liver Int 2008 BNC Sinusoides BNC Bilirubine non-conjuguée BC Bilirubine conjuguée Canalicules Sinusoides UGT1A1 BC BNC Sinusoides BC < 15 µmol/L < 3 µmol/L UGT1A1 CB OATP1B1/B3 ABCC3 MRP2-ABCC2 Canalicules Sinusoides Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée •HEMOLYTIQUE (cf. Hématologie) • NON HEMOLYTIQUE – Ictère physiologique du nourrisson – S. de Gilbert – S. de Crigler-Najjar – Erythropoièse inefficace BNC Sinusoides BNC Bilirubine non-conjuguée BC Bilirubine conjuguée Canalicules Sinusoides UGT1A1 BC Uridine-glucuronyl bilirubine transférase Promoteur Gène UGT1A Liaison du substrat Liaison UDPGlucuronyl A1 Protéine UGT1A1 Activité S. de Gilbert Crigler-Najjar type-1 Crigler-Najjar type-2 ~ 30 % 0% 1-10 % Sinusoides BC MRP2-ABCC2 Canalicules BSEP-ABCB11 A. BILIAIRES Sinusoides A. BILIAIRES OATP1B1/B3 NTCP Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée NON CHOLESTATIQUE • S. de Rotor • S. de Dubin-Johnson CHOLESTATIQUE CM – Sémiologie biliaire • • • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase Angiocholite • Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires • Principale cause: les calculs biliaires • La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez spécifique mais peu sensible d’angiocholite. • Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires) CM – Sémiologie biliaire • • • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire • Ictère • Prurit • Augmentation de certaines activités enzymatiques dans le sérum • Malabsorption lipidique par diminution des acides biliaires dans l’intestin • Lésions hépatiques par toxicité des acides biliaires A FIC1 (ABC8B1) PHOSPHOLIPIDES MDR3 (ABCB4) BSEP (ABCB11) A. BILIAIRES CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire • Avec ictère (à bilirubine conjuguée) • Sans ictère (augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT due à l’acumulation des acides bilaires dans l’hépatocyte) Sinusoides BC MRP2-ABCC2 Canalicules BSEP-ABCB11 A. BILIAIRES Sinusoides A. BILIAIRES OATP1B1/B3 NTCP PRURIT CHOLESTATIQUE • Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due à une activation neuronale. • Lésions de grattage. • Acumulation d’autaxine qui active indirectement certains neurones. Cholestase Obstructive • Grosses V. biliaires • Petites V. biliaires – Cancer – CBP – Pancréatite chronique – Cholangite Sclé. Prim. – Cholangite/ductopénie dysimmunitaires – Cholangitis à IgG4 – Mutation ABCB4/MDR3 – Calculs et parasites – Sténose post opératoire Cholestase Obstructive • Grosses V. biliaires • Petites V. biliaires – Cancer – CBP – Pancréatite chronique – Cholangite Sclé. Prim. – Cholangite/ductopénie dysimmunitaires – Cholangitis à IgG4 – Mutation ABCB4/MDR3 • –Echographie Calculs et parasites • –IRM biliaire Sténose post opératoire • Anticorps antinoyau et antimitochondrie Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Obstructive Non Obstructive Inflammation Médicaments Cholestases héréditaires Ictère/cholestase de l’inflammation • LPS • TNFa • IL1b • IL6 PHOSPHOLIPIDES ACIDES BILIAIRES Ictère/cholestase de l’inflammation BILIRUBINE • LPS • TNFa • IL1b • IL6 PHOSPHOLIPIDES ACIDES BILIAIRES Ictère/Cholestase de l’Inflammation • Systémique - Infection bactérienne sévère - Syndrome de Staufer - Hemophagocytose • Hépatobiliaire - Hépatite aiguë - Angiocholite - Cholangite dysimmunitaire Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE PHOSPHOLIPIDES MEDICAMENTS ACIDES BILIAIRES Ne pas confondre… • Cholestase et ictère • Cholestase et obstruction des voies biliaires • Cholestase et dilatation des voies biliaires Ictère - Eléments cliniques indispensables • Couleur des urines • Prurit sans lésions cutanées (initiales) – Cholestase • Douleur biliaire – Obstacle brutal (= calcul) • Grosse vésicule indolore – Obstacle progressif du cholédoque (= cancer du pancréas) • Tout signe anamnestique ou physique – Tenter de tout réunir Ictère - Eléments biologiques utiles • Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée • Phosphatases alcalines (GGT) • Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin • Anticorps antimitochondries de type M2 (= cirrhose biliaire primitive) Diagnostic d’un ictère Couleur des urines Bilirubinémie conjuguée et non-conjuguée Ictère à Bilirubine Non-Conjuguée Ictère à Bilirubine Conjuguée NFS, Réticulocytes, Haptoglobine Prurit, Ph. alcalines HEMOLYTIQUE NON HEMOLYTIQUE CHOLESTATIQUE NON CHOLESTATIQUE ICTÈRE CHOLESTATIQUE IMAGERIE Echographie → TDM → IRM → Echoendoscopie → Opacification rétrograde SANS Obstacle sur les Gros Canaux AVEC Obstacle sur les Gros Canaux PHOSPHATASES ALCALINES • Enzymes libérées dans le sérum en cas - de cholestase - d’augmentation de l’activité ostéoblastique - de fin de grossesse (placenta) • Isoformes différentes pour ces 3 sources (séparables, quoique non en routine) • Activité enzymatique sérique, et non concentration pondérale PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE • Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé une origine osseuse ou une grossesse • Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques de cholestase que la GGT Phosphatases alcalines élevées et GGT normale → Cholestase improbable Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée → Cholestase probable Syndrome de Gilbert • • • • • • Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L) Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.) Discrète hyperhémolyse possible Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC) Bénin. Traitement non justifié Amélioration de la fonction endothéliale et de la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?) Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013 Syndrome de Gilbert • Principalement UGT1A1*28 (dans la séquence du promoteur) (peut être déterminée en routine) • Transmission récessive • Prévalence - Allele ~ 40% - Homozygotes ~ 16% - Phénotype ~ 10% Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010. UGT1A1 Interactions médicamenteuses • Induction (→ diminue la bilirubinémia) phénobarbital, méprobamate, rifampicine, oestro-progestatifs • Inhibition (→ augmente la bilirubinémie) testostérone, kétoconazole, indinavir, atanazavir • Partage de voie métabolique (→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert) irinotecan Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE • Fusidic acid • Cyclosporine • Rifampin • Bosentan • Troglitazone • Glibenclamide PHOSPHOLIPIDES • Verapamil • Cyclosporine • Vinblastine ACIDES BILIAIRES Etiologie multiple de l’ictère cholestatique • • • • Inflammation Médicaments Obstruction Polymorphisme moléculaire Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs • • • • Hyperhémolyse Insuffisance hépatocytaire Insuffisance rénale Inflammation –Hépatite –Infection bactérienne • Médicaments • Polymorphisme génétique MELD CHILD PUGH LILLE BCS MAYO PBC CLIF SOFA APACHE SOFA Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Obstructive Non Obstructive Inflammation Médicaments Cholestases héréditaires Cholestases intrahépatiques héréditaires Cholestase familiale progressive PFIC Cholestase récurrente bénigne BRIC Cholestase gravique Lithiase biliaire LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis ICP LPAC PFIC1 PFIC3 ICP ICP BRIC1 LPAC FIC1 MDR3 BSEP BRIC2 ICP PFIC2
