classe fonctionnelle II et III - AIPM Association des Internes en

Actualités sur la prise en charge de
l’hypertension artérielle pulmonaire
Tiphaine Fenoy
Marion Leca
UE Pharmacie clinique spécialisée
26 Mars 2015
Plan
1. HTAP : Généralités
2. Diagnostic
3. HTAP : Traitements
4.Thérapeutiques à venir
1) HTAP : généralités
Définition
- Maladie vasculaire pulmonaire rare et grave
- Définie au repos, au moment du cathétérisme cardiaque droit par :
 pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg
 pression capillaire pulmonaire (PCP) ≤ 15 mmHg
 résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 3 unités Wood
- Prise en charge assurée par des équipes spécialisées structurées en réseau
de soins (centre de référence et centres de compétences)
Epidémiologie
- Prévalence en France :
 15 cas / 1 million d’habitants pour les HTAP associées
 6 cas / 1 million d’habitants pour l’HTAP idiopathique
- 1,7 femmes pour 1 homme
- Pic de fréquence : 30 et 50 ans
HAS, Hypertension artérielle pulmonaire protocole national de
diagnostic et de soins pour une maladie rare, 2007
CEP, 2013; Humbert et al. 2006
Physiopathologie
- Rétrécissement progressif du calibre des vaisseaux et des artérioles
pulmonaires par prolifération des cellules endothéliales et des cellules
musculaires lisses
 excès de synthèse de médiateurs vasoconstricteurs (endothéline)
 défaut de synthèse de médiateurs vasodilatateurs (NO, prostacycline)
- Élévation de la pression artérielle pulmonaire
- Signes d’insuffisance ventriculaire droite : essoufflement { l’effort, puis
apparition d’œdèmes des membres inférieurs puis congestion du foie ou « foie
cardiaque »
Classification (Nice 2013)
Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire
Groupe 1’ : Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou
hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP)
HTP
Groupe 1’’ : Hypertension pulmonaire persistante du
nouveau-né
Groupe 2 : Hypertension pulmonaire associée à des
maladies du cœur gauche
Groupe 3 : Hypertension pulmonaire associée aux maladies
pulmonaires et/ou une hypoxémie
Groupe 4 : Hypertension pulmonaire thromboembolique
chronique
Groupe 5 : hypertension pulmonaire ayant des mécanismes
multifactoriels incertains
Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification.
Seferian A, Simonneau G. Presse Med. 2014;43: 935-944.
Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire
HTP
 Idiopathique (anciennement primitive)
 Héritable
- BMPR2
- ALK1, ENG, SMAD-9, CAV1, KCNK3
- inconnue
 Induite par une drogue ou une toxine
 Associée à des maladies du tissu conjonctif, une infection par
le VIH, une hypertension portale, une cardiopathie congénitale,
une schistosomiase
Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification.
Seferian A, Simonneau G. Presse Med. 2014;43: 935-944.
Symptômes
- Dyspnée progressive devenant invalidante (95% des cas)
- Asthénie
- Essoufflement lors d’efforts physiques
- À l’effort : douleurs thoraciques, lipothymies, syncopes
 Symptômes peu spécifiques : retentissement de la maladie sur le cœur droit
 Diagnostic tardif (≈ 2 ans après le début des symptômes)
Evolution
- Traitements actuels : amélioration du pronostic
- Meilleur pronostic pour les répondeurs au test de réactivité vasculaire
- Insuffisance cardiaque irréductible conduisant progressivement au décès
- Arrêt cardiaque brutal lors d’un effort ou du fait de l’apparition d’un trouble
du rythme cardiaque
2) Diagnostic
Objectifs

Détection de l’HTAP

Confirmation de l’HTAP

Evaluation initiale de l’HTAP
1. Détection et confirmation de l’HTAP

Signes fonctionnels d’appel (dyspnée d’effort +++)

Signes physiques (souffle, tachycardie, galop…)

Examens paracliniques usuels (Imagerie thoracique, ECG)

Echographie cardiaque transthoracique (ETT) couplée au
doppler
Examen non invasif de référence devant toute suspicion
(HTAP suspecte quand PAPs > 35 mmHg)
2. Confirmation de l’HTAP
En cas de détection d’une HTAP par l’échographie
cardiaque, il est nécessaire d’effectuer un cathétérisme
cardiaque droit pour confirmer le diagnostic et affirmer
l’atteinte précapillaire.

Le diagnostic repose alors sur la mise en évidence :
 pression artérielle pulmonaire moyenne ≥ 25 mmHg
au repos

pression d’occlusion (PAPO) ≤ 15 mmHg
des résistances artérielles pulmonaires (RAP) > 3 Unités
WOOD


Cathétérisme cardiaque droit
Examen de référence pour le diagnostic positif de
l’HTAP
3. Evaluation initiale
La classification de l’hypertension pulmonaire.
consiste { rechercher une cause éventuelle { l’HTAP par la réalisation des
examens complémentaires qui suivent :

Radiographie pulmonaire
 recherche de signes évocateurs d’HTAP et d’anomalies
parenchymateuses suggérant une pathologie respiratoire associée ou une
forme particulière d’HTAP.
-
Explorations fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO (diffusion
libre du monoxyde de carbone) et gazométrie artérielle
 détecter et évaluer une éventuelle pathologie respiratoire sousjacente.
-
-
Oxymétrie nocturne et/ou enregistrement polysomnographique
 en cas de suspicion de pathologie respiratoire liée au sommeil (en
particulier de syndrome d’apnées du sommeil).
- Scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion
 éliminer une maladie thrombo-embolique
chronique, un examen normal permettant d’exclure
ce diagnostic.
– Angiographie pulmonaire
– Angioscanner thoracique associé à des coupes parenchymateuses
millimétriques
 dépister une pathologie respiratoire associée, et apporter des
éléments pouvant suggérer une forme particulière d’HTAP (maladie
veino-occlusive).
– Endoscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire
 lorsqu’il existe une suspicion de maladie veino-occlusive sur les
données cliniques et scanographiques.
– Recherche de marqueurs biologiques d’auto-immunité
 pour dépister une éventuelle connectivite. Elle comportera au
minimum une recherche de facteurs antinucléaires.
– Sérologie VIH après accord du patient.
– Échographie hépatique avec doppler du tronc porte en cas de suspicion
de maladie hépatique à la recherche d’une hypertension portale.
HTP
Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire
 Idiopathique (anciennement primitive)
 Héritable
- BMPR2
- ALK1, ENG, SMAD-9, CAV1, KCNK3
- inconnue
 Induite par une drogue ou une toxine
 Associée à des maladies du tissu conjonctif, une infection par
le VIH, une hypertension portale, une cardiopathie congénitale,
une schistosomiase

L’évaluation de la gravité de la maladie
 primordiale  conditionne la prise en charge
thérapeutique
- L’interrogatoire
 antécédents de malaises ou syncopes ? de poussée d’IC
droite ?
- L’évaluation de la tolérance { l’effort
 classe fonctionnelle de la New York Heart Association
(NYHA) modifiée par l’OMS
 test de marche de 6 minutes
Classe I
Absence de limitation fonctionnelle pour les activités
physiques habituelles; ces activités ne causent pas de
dyspnée, de fatigue, de douleur thoracique ou de malaise.
Classe II
Limitation fonctionnelle légère pour les activités
physiques, il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des
activités physiques normales causent de la
dyspnée, de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des
malaises.
Classe III
Limitation fonctionnelle importante pour les activités
physiques ; il n’y a pas d’inconfort au repos, mais des
activités physiques peu importantes causent de la dyspnée,
de la fatigue, des douleurs thoraciques ou des malaises.
Classe IV
Incapacité à réaliser toute activité physique et/ou signes
d’insuffisance cardiaque droite. La dyspnée et la fatigue
peuvent être présentes au repos et accentuées par toute
activité physique.
Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) modifiée par
l’Organisation mondiale de la santé d'après S. Rich. Primary pulmonary
hypertension: executive summary from the world symposium on
primary pulmonary hypertension, Evian:WHO, 1998
- Les données hémodynamiques collectées lors du
cathétérisme cardiaque droit (en particulier la pression
auriculaire droite, l’index cardiaque, la pression artérielle
pulmonaire moyenne, les résistances vasculaires
pulmonaires, la saturation veineuse en oxygène), mais
également sur l’existence ou non d’une réponse en aigu aux
vasodilatateurs recherchée systématiquement lorsque cet
examen est réalisé pour la première fois.
- Certains paramètres échocardiographiques qui permettent
d’évaluer la fonction ventriculaire droite et donnent des
indices pronostiques.
- Le dosage plasmatique de certaines substances
 Brain Natriuretic Peptide (BNP)
 troponine T
Bon pronostic
Déterminants du
pronostic
Mauvais pronostic
Non
Signes cliniques
d’insuffisance
ventriculaire droite
Oui
Lente
Progression
Rapide
Non
Syncope
Oui
I, II
Classe fonctionnelle
(selon OMS)
IV
>500m
(fonction de l’âge)
Test de marche
de 6 minutes
< 300m
VO2 max > 15ml/min/kg
Épreuve d’effort
cardiopulmonaire
VO2 max
< 12 ml/min/kg
Normal ou quasi normal
BNP/NT-proBNP
(taux plasmatiques)
Très élevé et croissant
Pas d’épanchement
péricardique
Echocardiographie
Épanchement
péricardique
PAD < 8 mmHg et
IC ≥ 2,5L/min/m2
Hémodynamique
PAD > 15 mmHg ou
IC ≤ 2,0 L/min/m2
3) HTAP : traitements
Traitements non médicamenteux
- Limitation des activités physiques
- Discussion minutieuse de toute intervention chirurgicale
- Contre-indication de la grossesse : risque considérable d’aggravation
de la maladie en fin de grossesse ou après l’accouchement
- Contre-indication d’une contraception œstro-progestative (préférer
les progestatifs purs ou les moyens mécaniques)
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Sitbon O, Savale L,
Jaïs X et al. Presse Med. 2014;43: 981-993.
3) HTAP : traitements
Traitements médicamenteux
 Non spécifiques
- Diurétiques : diminution des œdèmes et de la surcharge en eau et en sel du
corps (conséquence de l’IC droite)
- Anticoagulants (AVK) : éviter la constitution de thromboses au niveau des
vaisseaux pulmonaires
- Oxygénothérapie par sonde nasale parfois nécessaire chez certains patients
pouvant présenter une baisse de la pression artérielle en oxygène dans le
sang
- Antagonistes calciques vasodilatateurs : blocage des canaux calciques type L
des myocytes (cardiaques + vasculaires)
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Sitbon O, Savale L,
Jaïs X et al. Presse Med. 2014;43: 981-993.
Traitements médicamenteux
 Spécifiques
 Progrès considérables dans la compréhension des mécanismes
physiopathologiques de l’HTAP
 développement de molécules innovantes permettant de
mieux traiter cette affection
 Principe : s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction,
de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et
thrombose et de l’insuffisance cardiaque droite.
Traitements médicamenteux
 Spécifiques
 Progrès considérables dans la compréhension des mécanismes
physiopathologiques de l’HTAP
 développement de molécules innovantes permettant de
mieux traiter cette affection
 Principe : s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction,
de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et
thrombose et de l’insuffisance cardiaque droite.
Bosentan (TRACLEER®)
Ambrisentan (VOLIBRIS®)
Sildénafil (REVATIO®)
Tadalafil (ADCIRCA®)
Riociguat
(ADEMPAS®)
Epoprosténol (FLOLAN®)
Iloprost (VENTAVIS®)
Tréprostinil (REMODULIN®)
1.


Prostacycline et Analogues
Administration exogène de prostacycline ou d’analogues
Effets antiprolifératifs et vasodilatateurs
Epoprostenol (FLOLAN®)
Propriétés : prostacycline synthétique
Indication :
Traitement au long cours en perfusion veineuse continue de l’HTAP idiopathique
ou associée à une connectivite de stade III ou IV de la NYHA, quand le traitement
conventionnel est inefficace et présentant l’un des critères hémodynamiques
précis
Posologie : Perfusion continue débutée à 2 ng/kg/min puis
par palliers de
2 ng/kg/min toutes les 15 min jusqu’{ l’obtention d’une réponse
hémodynamique optimale
1.
Prostacycline et Analogues
Treprostinil sodique (REMODULIN®)
Propriétés : analogue de synthèse de la prostacycline
Indication :
Traitement de l’HTAP idiopathique, dans le but d’améliorer la tolérance { l’effort et les
symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III de la NYHA.
Posologie : perfusion SC ou IVC avec un débit initial de 1,25 ng/kg/min
puis par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les 4 1ères semaines
puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
/!\ adapter la posologie chez l’IH
1.
Prostacycline et Analogues
Iloprost (VENTAVIS®)
Propriétés : analogue de synthèse de la prostacycline
Indication :
Traitement de l’HTAP idiopathique, dans le but d’améliorer la tolérance { l’effort et
les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III de la
NYHA.
Posologie : nébulisation de 2,5 µg (dose délivrée / embout buccal du nébuliseur)
puis jusqu’{ 5 µg, 6 à 9 fois/j.
2.

Inhibiteurs de le PDE-5
favorise la relaxation en empêchant la diminution de la concentration
intracellulaire de GMPc.
Sildenafil (REVATIO®)
Propriétés : Inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5
Indication :
Traitement de l’HTAP idiopathique chez les patients en classe fonctionnelle II et III
selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité d’effort. Efficacité
également démontrée dans l’HTAP associée aux connectivites et aux cardiopathies
congénitales.
Posologie : 20 mg 3 fois/j PO
2.
Inhibiteurs de le PDE-5
Tadalafil (ADCIRCA®)
Propriétés : Inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5
Indication :
Traitement de l’HTAP idiopathique et associée { une connectivite chez les
patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin
d’améliorer la capacité d’effort.
Posologie : 40 mg (2 × 20 mg) 1 fois/j PO
/!\ adapter la posologie chez l’IH
3.

Antagonistes des Rc de l’endothéline
relaxation des muscles lisses vasculaires pulmonaires, une
vasodilatation, diminuant les résistances vasculaires pulmonaires et
systémiques et atténuant les effets de l’HTAP sur la restructuration
vasculaire.
Bosentan (TRACLEER®)
Propriétés : Antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs de l’endothéline-1 se
liant aux 2 récepteurs ETA et ETB
Indication :
Traitement de l’HTAP dans le but d’améliorer la tolérance { l’effort et les
symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III
Posologie : 62,5 mg 2 fois/j pendant 4 semaines puis 125 mg 2 fois/j PO
/!\ CI chez patients présentant une IH sévère à modérée
3.
Antagonistes des Rc de l’endothéline
Ambrisentan (VOLIBRIS®)
Propriétés : Antagoniste sélectif des récepteurs de type A (ETA) de l’endothéline-1
Indication :
Traitement de l’HTAP idiopathique ou associée { une collagénose systémique chez
les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin
d’améliorer la capacité d’effort.
Posologie : 5 mg 1 fois/j (jusqu'à 10 mg/j)
d'après N. Galie, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.
The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 25 (24):2243-78, 2004.
4.

Stimulateur de Guanylyl-cyclase soluble :
favorise la vasodilatation et inhibe la prolifération des cellules
musculaires lisses vasculaires pulmonaires, le recrutement des
leucocytes, l’agrégation plaquettaire et le remodelage vasculaire
Riociguat (ADEMPAS®)
Propriétés : augmente la synthèse de GMPc en stimulant la GCs, soit
indépendamment du NO soit en synergie avec le NO.
Posologie : 1 mg 3 fois/j pendant 1 à 2 semaines puis
semaine jusqu’{ 2,5 mg 3 fois/j
par palliers de 0,5 mg par
- Médicament orphelin
- Prescription hospitalière, réservée à
certains spécialistes (pneumologie,
cardiologie, médecine interne)
Riociguat (ADEMPAS®)
- Premier médicament d’une nouvelle classe thérapeutique
- Stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) qui augmente la
synthèse de GMPc par 2 actions :
- en stimulant directement la GCs (indépendamment du NO)
- et en sensibilisant la GCs au NO endogène (effet stabilisant
sur le complexe GCs-NO).
 Synergie avec un effet vasodilatateur et antiproliférant.
Mécanisme d’action du Riociguat
Indications de l’AMM :
- HTAP en classe fonctionnelle OMS II ou III, en monothérapie ou
en association avec un antagonsite des récepteurs de
l’endothéline
- Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique en
classe fonctionnelle OMS II ou III, inopérable ou
persistante/récurrente après traitemement chirurgical
- SMR modéré
- ASMR V (inexistante) dans la prise en charge de l’HTAP
Effets indésirables :
- Neurologiques : vertiges, céphalées
- gastro-intestinaux : dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée
- Oedèmes périphériques
- Hypotension artérielle
Données cliniques : étude PATENT-1
- Étude phase III multicentrique randomisée en double aveugle
versus placebo, réalisée entre 2008 et 2012
- Objectif principal : comparer l’efficacité du riociguat par rapport
au placebo chez des patients ayant une HTAP symptomatique,
déjà traités ou non par analogues de prostacycline (AP) ou
antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ARE)
- Critère principal de jugement : amélioration du test de marche à
6 minutes
Actualités thérapeutiques dans l’hypertension artérielle pulmonaire. Montani D.
2013, Revue des maladies respiratoires Actualités 5, 295-300
- Résultats :
 443 patients inclus (HTAP idiopathique ou associée à
une connectivite en classe fonctionnelle II ou III)
 variation du périmètre de marche au test de marche de
6 minutes à 12 semaines (critère principal) a été
supérieure dans le groupe riociguat (+ 29,6 m) par rapport
à celui du groupe placebo (- 5,6 m) avec une différence
intergroupe de 35,8 m (IC 95% : [20,1;51,1])
Adempas®, Synthèse d’avis de comission de la transparence - HAS

Transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire
- ultime recours en cas d’HTAP sévère insuffisamment
améliorée par un traitement médical maximal.
- seul traitement curatif

Transplantations bipulmonaires ou cardio-pulmonaires

Par le centre de référence national et/ou son réseau de
correspondants

réalisation d’une ouverture dans le septum interauriculaire par voie endovasculaire
 pour faire diminuer les pressions droites et améliorer le débit
cardiaque en créant un shunt droit-gauche

Nécessite une technique parfaite dans des centres
spécialisés (mortalité élevée)

Alternative intéressante au courts des HTAP sévères (cas
de patients sur liste de transplantation pulmonaire et
continuant de se dégrader malgré un traitement médical
maximal)
HAS 2007
4) HTAP : l’avenir

Macitentan (OPSUMIT®)

L’étude GRIPHON (selexipag, agoniste des récepteurs
de la prostacycline, par voie orale) dont la
méthodologie est similaire à celle de l’étude SERAPHIN.
L’étude est positive.

Inhibiteur de tyrosine kinase : imatinib
- Antagoniste mixte des récepteurs A et B
de l’endothéline 1
- Très forte affinité tissulaire
- Capacité de liaison aux récepteurs très
supérieure aux autres ARE
Non commercialisé en France
Etude SERAPHIN :
- évaluer l’efficacité, l’innocuité et les effets sur la morbimortalité chez 742 patients atteints d’HTAP
symptomatique pendant 3 ans et demi
- Résultats : amélioration significative de morbi-mortalité
- réduction de 30% du risque à la dose de 3mg/jour
- réduction de 45% du risque à la dose de 10mg/jour
par rapport au groupe placebo
Etude SERAPHIN :
- amélioration du test de marche de 6min
- amélioration de la classe fonctionnelle NHYA au
bout de 6 mois
Effets indésirables :
- céphalées
- nausées, vomissements
- anémie
- augmentation des transaminases

Selexipag : agoniste des Rc de la prostacycline, par voie orale
- Prodrogue métabolisée en un agoniste hautement sélectif des récepteurs à la
prostacycline
Etude phase II : 43 patients atteints d’HTAP , 17 semaines de
traitement
-
Amélioration des résistances vasculaires pulmonaires par rapport au placebo (- 30,3%)
Amélioration de la distance parcourue pendant le test de marche de 6 min (≠ 24,3m)
- Étude de Phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo
pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l’ACT-293987 chez des
patients souffrant d’HTAP
 Objectifs : évaluer l’efficacité sur la morbi-mortalité de l’HTAP et son innocuité
 Méthodologie : étude de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée
versus placebo, sur groupes parallèles.
Montani et al. 2013

Nouvelle stratégie, cible PDGF (platelet derived growth factor) impliquée dans la
dysfonction des cellules endothéliales et dans la prolifération et la migration des
cellules musculaires lisses

Imatinib : dans différents modèles animaux  régression du remodelage
vasculaire pulmonaire (inhibition de la prolifération et de l’augmentation du taux
d’apoptose des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires)
Essai clinique randomisé (imatinib versus placebo) de phase II sur 59 patients
atteints d’HTAP de classe II { IV de la NYHA
Pas d’amélioration significative du test de marche de 6 min
Paramètre hémodynamiques (résistances vasculaires pulmonaires et CO) améliorés
significativementavec l’imatinib (Ghofrani et al, 2010)


Essai clinique randomisé de phase III, en double aveugle pendant 24 semaines sur
202 patients atteints d’HTAP sévère : amélioration du test de marche de 6 min (+
32 m versus placebo) et des paramètres hémodynamiques
Mais EI : hématomes sous-duraux dont la cause n’est pas
élucidée (Hoeper et al, 2013)
Conclusion

Malgré les progrès importants réalisés dans la
compréhension des mécanismes de la maladie, l’HTAP
reste une maladie grave.

Maladie incurable.

Le choix du traitement initial dépend de l’expérience
des équipes, de l’état clinique du patient…

La recherche continue : nouvelles cibles thérapeutiques
potentielles en cours d’étude qui apportent l’espoir de
guérir un jour cette maladie.
Merci de votre attention