THIOPURINES - Hepatoweb.com

Séminaire DES
RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE
TRAITEMENTS
CORTICOIDES ET
IMMUNOSUPRESSEURS
Marion Dhooge
Séminaire de DES du 20 novembre 2010
OBJECTIF du TRAITEMENT

Contrôle des poussées

Prévention de la récidive
BASE DU RAISONNEMENT



Activité de la maladie / Sévérité de la poussée
Extension
Histoire de la maladie


Fréquence des rechutes
Réponse et tolérance aux traitements préalables
MOYENS A DISPOSITION



Aminosalicylés
Corticoïdes
Thiopurines




Azathioprine (Imurel®)
6-Mercaptopurine (Purinéthol®)
Anticalcineurines

Ciclosporine

(Tacrolimus)
Anti TNF

Infliximab (Remicade®)
Adalimumab (Humira®) ?
Methotrexate ?


!!! Attention : ne pas rater l’heure de la chirurgie !!!
CORTICOIDES
CORTICOIDES

Efficacité prouvée

Limites du traitement :
 CT résistance (16%)
 CT dépendance (22%)
 Effets indésirables / Tolérance
CORTICOIDES - Effets Indésirables







Hyperphagie +/- prise de poids
Effets cutanés
(acné, atrophie cutanée, retard de cicatrisation)
Troubles musculosquelettiques
(ostéopénie, ostéoporose et risque fracturaire,
ostéonécrose aseptique, atrophie musculaire)
Oculaires
(glaucome, cataracte postérieure au cours des
corticothérapies prolongées)
Neuropsychiatriques
(insomnie, euphorie, irritabilité, voire accès maniaque ou
épisode délirant)
Endocriniens
 Diabète cortico-induit
 Sd Cushingoïde
Infectieux
CT - INDICATION

Traitement de la poussée

Modérée résistant aux 5 ASA topiques et oraux


Corticothérapie per os entre 40mg et 1 mg/kg/jour
Sévère (critères de Truelove)

Indique une corticothérapie IV d’emblée
!!! Les corticoïdes ne sont pas un traitement de fond !!!
NB: Pas d’indication de l’Entocort® dans la RCH
(réservé au traitement des poussées de MC iléo-coliques
droites)
Corticothérapie orale

Posologie : pas de consensus !





française : 1 mg/kg/j équivalent Prednisone (<60 mg)
anglo-saxonne : 40 mg/j
Prise matinale
Durée : pleine dose jusqu’à réponse clinique nette (<7 semaines)
Décroissance progressive par paliers :






10 mg par semaine jusqu’à 20 mg/j puis 5 mg/sem
Traitement < 3mois
Supplémentation vitamino-calcique (Ex: CacitD3 2/j)
Pas de régime sans sel systématique
Pas de supplémentation potassique systématique
Surveillance TA, glycémie, poids, œil, os
Corticoïdes dans la poussée
sévère de RCH

Modalités


Bolus de 40 mg IV 5 jours puis relai per os en cas
d’efficacité
Réponse

= 67%
Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of
the literature and a meta-regression.
Turner Clin Gastroenterol Hepatol 2007

En association aux mesures générales :


Correction des troubles hydro électrolytiques
HBPM préventives
ANTICALCINEURINES
ANTICALCINEURINE (Ciclosporine)

INDICATION = poussées sévères
cortico-résistantes à 5 j (entre 3 et 7 jours)
Lichtiger NEJM 1994

Posologie: 2mg/kg IVSE sur 24 h
 adaptée aux dosages de ciclosporinémie (obj 200 ± 50 ng/ml)
Van Assche Gastroenterology 2003 (2 vs 4 mg/kg)

Poursuite CT IV associée
Marteau et al GCB 2004

En cas d’efficacité : Relai par ciclosporine orale (Neoral®) 5mg/kg
après 5 à 14 j de traitement IV
(!!! jus de pamplemousse augmente biodisponibilité des anticalcineurine !!!)

Réponse à court terme = 51 à 80%

Introduction d’une thiopurine après environ 1 mois de traitement
!!! Co-prescription de Bactrim en cas de trithérapie immunosupressive !!!
ANTICALCINEURINES
(Ciclosporine)

Indication en première ligne dans les colites
sévères en cas de contre indication formelle
aux corticoïdes (psychiatrique, diabète)
D’Haens Gastroenterology 2001
ANTICALCINEURINES
PRE REQUIS

Contre indications habituelles des
immunosuppresseurs

PARTICULARITES

Fonction rénale


Hypomagnésémie:


L’insuffisance rénale est une contre-indication.
A corriger car la ciclosporine augmente son excrétion
Cholestérol

L’hypocholestérolémie est fréquente et augmente le
risque de convulsions sous ciclosporine => A corriger
avant traitement
AVENIR DES
ANTICALCINEURINES?

Remplacées par l’IFX?

Essai du GETAID en cours comparant IFX vs
Ciclosporine dans les colites graves cortico
résistantes

Intérêt de l’IFX = utilisation comme traitement de la
crise puis traitement d’entretien

IFX à privilégier +++ si ATCD d’échec ou d’intolérance
aux analogues de thiopurines
THIOPURINES
Imurel
Purinéthol
THIOPURINES EFFICACITE
Etude de retrait de l’AZA
Randomised controlied trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis.
Hawthorne BMJ 1992
THIOPURINES

Indication



Poussées rapprochées
Cortico dépendance
Corticorésistance

en association avec un traitement de la poussée :



Corticoïdes IV
IFX
Ciclosporine
THIOPURINES

Bilan pré-thérapeutique



NFS, bilan hépatique
Sérologies : VHB, VHC, HSV, CMV, VZV.
Contre indications


Formelles: vaccins vivants atténués
Relatives: association avec l'allopurinol (Zyloric®)
est possible mais doit être très prudente
(augmente risque EI)
THIOPURINES - Effets indésirables

Réactions d’intolérance (5 à 10 % des cas)





fièvre, arthralgies, myalgies,
éruption cutanée (y compris érythème noueux),
malaise général, hypotension
nausées, vomissements, douleurs abdominales
diarrhée (parfois profuse)

Pancréatite aiguë (3 %) = CONTRE INDICATION
DEFINITIVE AUX THIOPURINES
Hépatotoxicité (1%)

Hématotoxicité: Leucopénie +++

(NB: Macrocytose benigne sous thiopurines)

Risque d’hémopathie maligne

RR lymphome = 5 chez les patients sous thiopurine pour une MICI
Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel
disease: a prospective observational cohort study. CESAME Study Group. Lancet 2009
THIOPURINES

Déficit en TPMT






déficit génétique en thiopurine-méthyl-transférase (TPMT)
 déficit complet = mutation homozygote; fréquence=
0,3 %
 déficit partiel = mutation hétérozygote; fréquence = 11
%
augmente l’efficacité mais aussi la toxicité des thiopurines
Se cherche par
 mesure de l’activité de cette enzyme
 génotypage.
déficit complet = contre-indication aux analogues des
purines
Déficit partiel => débuter la dose à 50 %
EN PRATIQUE : PAS DE DEPISTAGE SYSTEMATIQUE
=> A rechercher en cas de toxicité hématologique
précoce et intense
THIOPURINES - En pratique

Imurel (Azathioprine)


Purinéthol (6-mercaptopurine)



2 à 2,5 mg/kg/j en une prise journalière
1 à 1,5 mg/kg/j en une prise journalière
Délai d’action 3 mois en moyenne
Surveillance



NFS 1/semaine pendant 1 mois puis 1 fois par mois
BH tous les 3 mois
6-TGN en l’absence d’efficacité à 3 mois.
ANTI TNF
Infliximab (Remicade®)
Adalimumab (Humira®) ?
INFLIXIMAB : Efficacité


ACT 1 = formes avec
résistance ou
intolérance aux CT et
aux IS
ACT 2 = formes avec
résistance ou
intolérance aux dérivés
salicylés, aux CT et/ou
aux IS
Infliximab for induction and maintenance
therapy for ulcerative colitis.
Rutgeerts P, Sandborn WJ
N Engl J Med. 2005
IFX et RCH

Indication



formes actives résistantes aux traitements usuels
traitement d’entretien
Bilan pré thérapeutique

Cf Check-list du GETAID

Infection évolutive / abcès
I. Cardiaque
Maladie démyélinisante
Néoplasie
Tuberculose
VIH VHB

VHC HSV CMV EBV VZV grippe pneumocoque fièvre jaune





CONCLUSION
R
E
S
I
S
T
A
N
C
E
T
T
T
S
E
V
E
R
I
T
E
P
O
U
S
S
E
E
Chirurgie
Anti
TNF
Anti
TNF
Ciclosporine
Corticoïdes
Thiopurines
Dérivés salicylés
Dérivés salicylés
POUSSEE
MTX
MAINTIEN
REMISSION