Monographie - AstraZeneca Canada

MOOGRAPHIE
DIPRIVA® 1 % p/v
Propofol injectable
à 10 mg/mL
Émulsion intraveineuse - Anesthésique - Sédatif
AstraZeneca Canada Inc.
1004 Middlegate Road
Mississauga (Ontario)
L4Y 1M4
www.astrazeneca.ca
Date de révision : 30 juillet 2012
Numéro de contrôle de la présentation : 155316
DIPRIVAN® et le logo d’AstraZeneca sont des marques déposées du groupe AstraZeneca.
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TABLE DES MATIÈRES
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA
SANTÉ ..................................................................................................................... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................. 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ......................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................ 5
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 10
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.................................................................... 16
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ......................................................................... 16
SURDOSAGE ................................................................................................................. 25
MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................ 25
CONSERVATION ET STABILITÉ ............................................................................... 29
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............... 30
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 31
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................. 31
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE................................................................................ 31
TOXICOLOGIE .............................................................................................................. 39
BIBLIOGRAPHIE .......................................................................................................... 44
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS ................... 55
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DIPRIVA®
Propofol injectable à 10 mg/mL
Émulsion intraveineuse - Anesthésique - Sédatif
PARTIE I: RESEIGEMETS DESTIÉS AUX PROFESSIOELS
DE LA SATÉ
RESEIGEMETS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie d’administration
Forme
pharmaceutique et
teneur
Ingrédients non médicinaux
Parentérale
Émulsion intraveineuse/
10 mg/mL
Édétate disodique, phosphatide d’œuf,
glycérol, hydroxyde de sodium, huile de soja
et eau pour injection.
IDICATIOS ET USAGE CLIIQUE
Adultes (> 18 ans) :
DIPRIVAN (propofol) est indiqué pour :
•
l'induction et le maintien de l’anesthésie générale;
•
la sédation consciente pour les interventions chirurgicales ou diagnostiques;
•
la sédation aux soins intensifs.
DIPRIVAN est un anesthésique général à action brève que l’on administre par voie
intraveineuse pour l’induction et le maintien de l’anesthésie, comme élément d’une technique
d’anesthésie équilibrée, y compris l’anesthésie intraveineuse totale, lors d’interventions
chirurgicales chez des patients hospitalisés ou non.
DIPRIVAN, lorsqu’il est administré par voie intraveineuse comme indiqué, peut servir à
l’induction et au maintien de la sédation conjointement avec une anesthésie locale/régionale
chez les patients adultes soumis à une intervention chirurgicale. DIPRIVAN peut aussi être
utilisé aux fins de sédation lors des démarches diagnostiques chez les adultes (voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
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Dans les unités de soins intensifs (USI), DIPRIVAN ne devrait être administré qu’aux patients
adultes soumis à une intubation et à une ventilation assistée pour assurer une sédation
continue et un contrôle des réactions de stress. Dans ce milieu, DIPRIVAN ne doit être
administré que par un personnel qualifié en anesthésie générale ou en médecine de soins
intensifs, ou sous la supervision d’un membre de ce personnel.
Personnes âgées (> 65 ans) :
Il faut administrer aux patients âgés des doses réduites de propofol en fonction de leur âge et
de leur état physique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Enfants (≥ 3 ans) :
DIPRIVAN est indiqué comme anesthésique uniquement chez les enfants de 3 ans et plus.
Enfants (≤ 18 ans) :
Il n’est pas recommandé d’utiliser DIPRIVAN aux fins de sédation ou lors d’interventions
chirurgicales ou diagnostiques chez les enfants de moins de 18 ans, car l’efficacité et
l’innocuité du produit n’ont pas été établies dans cette population de patients (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cas particuliers, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
COTRE-IDICATIOS
DIPRIVAN (propofol) est contre-indiqué :
•
pour la sédation des enfants de 18 ans et moins qui reçoivent des soins intensifs
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION);
•
lorsque la sédation ou l'anesthésie générale sont contre-indiquées;
•
chez les patients qui ont une allergie et/ou une hypersensibilité connue à
DIPRIVAN ou aux émulsions lipidiques ou à l’un de leurs ingrédients (voir
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT,
Composition).
MISES E GARDE ET PRÉCAUTIOS
Administration
Il faut toujours avoir recours à des techniques aseptiques rigoureuses pour manipuler
DIPRIVA (propofol), car c’est un produit parentéral à usage unique qui ne contient
aucun agent de conservation antimicrobien et qui est destiné à un seul patient. Le
véhicule qui le compose permet la croissance rapide des microorganismes (voir
POSOLOGIE ET ADMIISTRATIO). Si l’on n’utilise pas des techniques de
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manipulation aseptiques, on risque une contamination microbienne avec
fièvre/infection/sepsis susceptible de provoquer des maladies mortelles et le décès.
Aux fins d’anesthésie générale ou de sédation lors d’interventions chirurgicales ou
diagnostiques, DIPRIVA doit être administré uniquement par un personnel qualifié en
anesthésie générale. Son administration ne doit pas être effectuée par le personnel
chargé de l’intervention chirurgicale ou diagnostique. Le patient doit être sous
surveillance constante, et le personnel doit avoir à sa portée les ressources adéquates
pour le maintien des voies respiratoires, la ventilation assistée, l’oxygénation et le
rétablissement de la circulation.
Aux fins de sédation des patients adultes soumis à une intubation et à une ventilation
assistée dans les unités de soins intensifs (USI), DIPRIVA doit être administré
uniquement par un personnel qualifié en anesthésie générale ou en médecine de soins
intensifs.
Comme pour les autres anesthésiques généraux, l'administration de DIPRIVA en
l’absence de soins respiratoires peut entraîner des complications respiratoires mortelles.
Une très grande prudence s’impose lorsqu’on administre DIPRIVA à des patients âgés,
affaiblis ou de classe ASA III ou IV. Chez les patients âgés, affaiblis et de classe ASA III
ou IV, il faut éviter l’administration (unique ou répétée) d’un bolus rapide pendant
l’anesthésie générale ou la sédation afin de minimiser les risques de dépression cardiorespiratoire, notamment l’hypotension, l’apnée, l’obstruction des voies respiratoires
et/ou la désaturation du sang en oxygène.
Syndrome de perfusion du propofol
L'utilisation de DIPRIVA en émulsion intraveineuse pour perfusion à des fins de
sédation chez des adultes et des enfants en USI a été associée à un ensemble de
perturbations métaboliques et de défaillances viscérales, appelé syndrome de
perfusion du propofol, qui a entraîné la mort.
Ce syndrome est caractérisé par une acidose métabolique grave, une hyperkaliémie,
une lipémie, une rhabdomyolyse, une hépatomégalie, ainsi que par une insuffisance
cardiaque et rénale. Le syndrome est le plus souvent associé à des perfusions
prolongées à forte dose (> 5 mg/kg/h pendant > 48 h), mais a également été rapporté
après des perfusions de doses élevées sur de courtes périodes durant une anesthésie
chirurgicale. Les facteurs de risque qui semblent les plus importants dans l'apparition
de ces événements sont les suivants : baisse de l'apport en oxygène aux tissus, lésion
neurologique grave et/ou sepsis, fortes doses de l'un ou de plusieurs des agents
pharmacologiques suivants : vasoconstricteurs, stéroïdes, inotropes et/ou propofol.
On a signalé de très rares cas d’acidose métabolique, de rhabdomyolyse, d’hyperkaliémie,
d'anomalies de type Brugada dans le tracé de l’ECG (sus-décalage du segment ST avec aspect
en dôme, similaire à celui noté en présence du syndrome de Brugada) et d’insuffisance
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cardiaque, dont l’issue a été fatale dans certains cas, chez des patients gravement malades
recevant du propofol pour la sédation dans les USI (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets
indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Les facteurs de risque qui semblent les plus importants dans l'apparition de ces événements
sont les suivants : baisse de l'apport en oxygène aux tissus, lésion neurologique grave et/ou
sepsis, fortes doses de l'un ou de plusieurs des agents pharmacologiques suivants :
vasoconstricteurs, stéroïdes, inotropes et/ou propofol.
Tous les sédatifs et les agents thérapeutiques utilisés dans les USI (y compris le propofol)
doivent être ajustés de façon à maintenir une oxygénation et des paramètres hémodynamiques
optimaux.
Généralités
Une très grande prudence s’impose lorsqu’on administre DIPRIVAN à des patients atteints
d’insuffisance ventriculaire gauche parce que le produit peut exercer un effet inotrope négatif.
Une très grande prudence s’impose lorsqu’on administre DIPRIVAN à des patients
hypotendus, hypovolémiques ou en état de choc parce que le produit peut causer une
hypotension artérielle excessive.
DIPRIVAN n’a aucune activité vagolytique et a été associé à des manifestations de
bradycardie (parfois graves) et de pause cardiaque (asystole). L’administration intraveineuse
d’un agent anticholinergique avant l’induction ou pendant le maintien de l’anesthésie devrait
être envisagée, particulièrement dans les situations où le tonus vagal est susceptible d’être
prédominant ou lorsque DIPRIVAN est administré conjointement avec d’autres agents
susceptibles d’entraîner une bradycardie.
DIPRIVAN ne doit pas être administré dans le même cathéter i.v. que du sang ou du plasma,
étant donné que la compatibilité de ces produits n’a pas été établie. Lors des tests in vitro, on a
observé la formation d’agrégats de l’élément globulaire de l’émulsion qui sert de véhicule
avec le sang/plasma/sérum des animaux et des humains. L’importance clinique de ce fait est
inconnue.
L’atracurium et le mivacurium, deux inhibiteurs neuromusculaires, ne doivent pas être
administrés par la même tubulure i.v. que DIPRIVAN, sans rinçage préalable.
Il faut commencer à administrer DIPRIVAN en perfusion continue et modifier lentement le
débit d’administration (> 5 min) afin de limiter l’hypotension et d’éviter le surdosage aigu.
Comme le véhicule de DIPRIVAN est une émulsion oléo-aqueuse, il faut surveiller les signes
possibles de lipémie chez les patients et ajuster l’administration de DIPRIVAN si les lipides
ne sont pas éliminés correctement de l’organisme. Une réduction de la quantité de lipides
administrés simultanément est indiquée pour compenser les lipides perfusés avec DIPRIVAN;
1,0 mL de DIPRIVAN contient approximativement 0,1 g de lipides (1,1 kcal).
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On doit s’assurer de réduire au minimum la douleur au moment de l’administration du
propofol, tant chez l’adulte que chez l’enfant. Il est possible d’atténuer la douleur locale
transitoire pendant l’injection intraveineuse par l’administration préalable de lidocaïne i.v.
(1,0 mL d’une solution à 1 %).
Troubles cardiovasculaires
Il faut surveiller les patients pour détecter les premiers signes d’hypotension et/ou de
dépression cardiovasculaire appréciables, qui peuvent être graves. Ces effets répondent à
l’interruption de DIPRIVAN, à l’administration de liquides i.v. et/ou de vasopresseurs.
Anesthésie cardiaque
DIPRIVAN a été évalué chez 328 patients ayant subi un pontage aorto-coronarien. De ce
nombre, 85 % d’entre eux étaient des hommes (moyenne d’âge 61 ans, de 32 à 83 ans) et
15 % étaient des femmes (moyenne d’âge 65 ans, de 42 à 86 ans).
La majorité des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien avaient une bonne fonction du
ventricule gauche. L’expérience est restreinte chez ceux dont la fonction du ventricule gauche
était déficiente, ainsi que chez ceux qui présentaient une maladie cardiaque congénitale ou une
valvulopathie significative sur le plan hémodynamique.
Il y a lieu de ralentir le débit d’administration chez les patients ayant reçu une prémédication,
les personnes âgées, les patients dont l’équilibre hydrique vient de changer, ou ceux qui
présentent un état hémodynamique instable. Tout déficit liquidien doit être corrigé avant
d’administrer DIPRIVAN. Lorsque l’augmentation de l’apport hydrique risque d’être contreindiquée, d’autres mesures, comme surélever les membres inférieurs ou recourir à des
vasopresseurs, peuvent s’avérer utiles pour compenser l’hypotension associée à l’induction de
l’anesthésie avec DIPRIVAN.
Troubles endocriniens et métaboliques
DIPRIVAN ne doit pas être utilisé pour la sédation des patients des unités de soins intensifs
(USI) qui présentent des troubles graves du métabolisme des lipides parce que le véhicule de
DIPRIVAN est semblable à celui d’INTRALIPID 10 %. Les restrictions qui s’appliquent à
INTRALIPID 10 % s’appliquent également à DIPRIVAN dans les USI.
Troubles hématologiques
DIPRIVAN contient de l’édétate disodique (EDTA) à 0,005 % p/v comme inhibiteur
microbien. L’EDTA forme des chélates avec les ions métalliques, y compris le zinc. On doit
prévoir l’administration de suppléments de zinc pendant l’administration prolongée de
DIPRIVAN, surtout chez les patients susceptibles de présenter une carence en zinc, comme
les patients qui ont subi des brûlures, qui souffrent de diarrhée et/ou qui présentent un sepsis
grave.
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Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques
L’administration prolongée de DIPRIVAN aux patients qui présentent une insuffisance
hépatique n’a pas été évaluée.
Troubles du système immunitaire
L’utilisation de DIPRIVAN a été associée à des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes
fatales et menaçant le pronostic vital.
Troubles neurologiques
Anesthésie neurochirurgicale
Lors de l’utilisation de DIPRIVAN chez des patients qui présentent une augmentation de la
pression intracrânienne ou des troubles de la circulation cérébrale, il faut éviter toute
diminution importante de la tension artérielle moyenne en raison de la diminution de la
pression d’irrigation cérébrale qui peut en résulter. Si l’on soupçonne une augmentation de la
pression intracrânienne, une hyperventilation et une hypocapnie doivent accompagner
l’administration de DIPRIVAN (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Épilepsie : Comme diverses manifestations de convulsions ont déjà été signalées pendant une
anesthésie induite par DIPRIVAN, l’administration de ce produit à des patients épileptiques
doit faire l’objet de précautions spéciales.
Locomotion et coordination : Les patients qui reçoivent DIPRIVAN en clinique externe ne
doivent pas s’adonner à des activités dangereuses qui demandent une vigilance intellectuelle
totale comme la conduite d’un véhicule motorisé ou le fonctionnement de machines tant que
les effets de DIPRIVAN n’ont pas complètement disparu.
Considérations peropératoires
Comme pour les autres sédatifs, la posologie de DIPRIVAN varie beaucoup d’un patient à
l’autre et elle peut évoluer avec le temps.
Les patients qui reçoivent des doses importantes de narcotiques pendant une intervention
chirurgicale peuvent n’avoir besoin que de très faibles doses de DIPRIVAN pour une sédation
appropriée.
Lorsque DIPRIVA est administré comme sédatif lors d’interventions chirurgicales ou
diagnostiques, les patients doivent être surveillés continuellement par un personnel autre
que celui qui est chargé de l’intervention chirurgicale ou diagnostique. Il faut garder à
portée de la main des suppléments d’oxygène, qui seront administrés si cela est
cliniquement indiqué, et il faut contrôler la saturation du sang en oxygène chez tous les
patients. Il faut surveiller les patients continuellement pour détecter dès que possible
tout signe d’hypotension, d’apnée, d’obstruction des voies respiratoires et/ou de
désaturation du sang en oxygène. Ces effets cardio-respiratoires ont davantage de
chances d’apparaître à la suite de l’administration d’un bolus rapide de mise en charge
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(induction) ou de bolus supplémentaires de maintien, particulièrement chez les patients
âgés, affaiblis et de classe ASA III ou IV.
Il faut surveiller étroitement les patients pour détecter les premiers signes d’hypotension
importante et/ou de bradycardie. Le cas échéant, on peut augmenter le débit de perfusion
intraveineuse de liquides, surélever les membres inférieurs, se servir de vasopresseurs ou
administrer un anticholinergique (p. ex. atropine) ou une solution de remplissage vasculaire.
L’apnée survient souvent au moment de l’induction et peut durer plus de 60 secondes. Il peut
être nécessaire d’assister la respiration. Comme DIPRIVAN est une émulsion lipidique, la
prudence s’impose en présence de troubles du métabolisme lipidique, tels que
l’hyperlipoprotéinémie, l’hyperlipidémie diabétique et la pancréatite.
Comme pour les autres sédatifs, lorsqu’on utilise DIPRIVAN pour la sédation pendant les
interventions chirurgicales, le patient peut faire des mouvements involontaires. Durant les
interventions nécessitant l’immobilité complète, ces mouvements pourraient poser un danger
au niveau du champ opératoire.
Il faut éviter d’interrompre brusquement la perfusion de DIPRIVAN avant le sevrage car, du
fait de la clairance rapide du produit, cela peut provoquer un réveil rapide avec les réactions
associées d’anxiété, d’agitation et de résistance à la ventilation assistée. Il faut ajuster les
perfusions de DIPRIVAN de façon à maintenir un faible niveau de sédation pendant tout le
processus de sevrage.
Comme DIPRIVAN est rarement employé seul, il faut prendre le temps nécessaire pour
évaluer le patient à son réveil et s’assurer qu’il se remet bien de l’anesthésie générale ou de la
sédation avant de le laisser quitter la salle de réveil ou retourner à la maison. Il arrive, dans de
très rares cas, que DIPRIVAN soit associé à une perte de connaissance postopératoire,
phénomène qui peut s’accompagner d’une augmentation du tonus musculaire. Cette période
peut ou non être précédée d’une période de réveil. Bien que le rétablissement survienne
spontanément, on doit tout de même prodiguer les soins qui conviennent à un patient
inconscient.
Troubles rénaux
L’administration prolongée de DIPRIVAN aux patients qui présentent une insuffisance rénale
n’a pas été évaluée.
Cas particuliers
Grossesse : DIPRIVAN ne doit pas être employé pendant la grossesse. On s’en est toutefois
servi lors d’interruptions de grossesses au cours du premier trimestre. Les études
tératologiques sur la rate et la lapine montrent des signes d’ossification retardée ou
d’ossification crânienne anormale, mais ces retards de croissance ne sont pas considérés
comme des signes d’un effet tératogène. Les études sur la reproduction effectuées chez la rate
donnent à croire que l’administration de DIPRIVAN aux femelles nuit à la survie des petits à
la naissance.
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Travail et accouchement : DIPRIVAN ne doit pas être utilisé en obstétrique, y compris dans
les cas d’accouchement par césarienne, parce qu’il traverse le placenta et peut être associé à
une dépression néonatale.
Allaitement : DIPRIVAN n’est pas recommandé pour les femmes qui allaitent, car des
rapports préliminaires indiquent que le produit passe dans le lait maternel, et les effets de
l’absorption orale de petites quantités de DIPRIVAN demeurent inconnus.
Enfants (< 18 ans) : En l’absence d’une expérience clinique suffisante, l’emploi de
DIPRIVAN n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Personnes âgées (> 65 ans) : Il convient de réduire la dose de DIPRIVAN chez les patients
âgés, qui risquent d’être plus sensibles aux effets de DIPRIVAN, en tenant compte de leur état
et de leur réponse clinique (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
EFFETS IDÉSIRABLES
Les fréquences des effets indésirables signalés correspondent aux valeurs suivantes :
Très fréquents (≥ 10 %)
Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)
Peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %)
Rares (≥ 0,01 % à < 0,1 %)
Très rares (< 0,01 %)
Aperçu
Anesthésie et sédation lors d’interventions chirurgicales ou diagnostiques
Au cours de l’induction de l’anesthésie lors des études cliniques, la majorité des patients ont
présenté de l’hypotension et de l’apnée. La fréquence d’apnée variait considérablement, allant
de 30 à 100 % des patients selon la prémédication, le débit d’administration et la dose (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les chutes de tensions artérielles
systolique et diastolique allaient de 10 à 28 %, mais elles étaient plus importantes chez les
personnes âgées et les patients de classe ASA III ou IV.
Des manifestations d’excitation sont survenues chez jusqu’à 14 % des patients adultes et chez
33 à 90 % des enfants; elles consistaient surtout en mouvements locomoteurs involontaires et
en spasmes et soubresauts des mains, bras, pieds ou jambes. On a observé, quoique rarement,
des mouvements épileptiformes, entre autres des convulsions et l’opisthotonos, mais on n’a pu
établir de lien de cause à effet avec DIPRIVAN (propofol). Dans de rares cas, les patients ont
présenté une sensation d’euphorie.
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Des rougeurs et des éruptions sont apparues chez 10 à 25 % des enfants. Une douleur localisée
au site de l’injection intraveineuse de DIPRIVAN est survenue dans 28 % des cas lorsque l’on
se servait des veines du dos de la main et dans 5 % des cas lorsque l’injection était pratiquée
dans les plus grosses veines de l’avant-bras et du pli du coude. DIPRIVAN a augmenté de
façon importante les concentrations de glucose plasmatique, mais on n’a observé aucun autre
changement hématologique ou biochimique important.
Lors des études cliniques sur la sédation, le profil d’effets indésirables associé à DIPRIVAN
était semblable à celui des effets observés pendant l’anesthésie. Les effets indésirables les plus
courants étaient l’hypotension, les nausées, les céphalées ainsi que de la douleur et/ou une
sensation de chaleur au point d’injection. Les troubles respiratoires comprenaient l’obstruction
des voies respiratoires supérieures, l’apnée, l’hypoventilation, la dyspnée et la toux.
Dans de rares cas, on a observé des manifestations cliniques d’anaphylaxie comprenant
parfois un œdème de Quincke, un bronchospasme, de l’érythème et de l’hypotension après
l’administration de DIPRIVAN. De plus, dans de rares cas, les patients ont présenté une
sensation d’euphorie.
Dans de très rares ca, il arrive que DIPRIVAN soit associé à une perte de connaissance
postopératoire, phénomène qui peut s’accompagner d’une augmentation du tonus musculaire.
Cette période peut ou non être précédée d’une période de réveil.
Certains patients ont présenté de la fièvre postopératoire.
L’œdème pulmonaire est un effet secondaire possible associé à l’utilisation de DIPRIVAN.
Tout comme dans le cas des autres anesthésiques, il peut se produire une désinhibition
sexuelle pendant la période de réveil.
Sédation dans les unités de soins intensifs (USI) – Adultes
Les effets indésirables les plus fréquents lors de la sédation dans les USI étaient l’hypotension
(31,5 %), l’hypoxie (6,3 %) et l’hyperlipidémie (5,5 %). Chez certains patients, l’hypotension
était grave. D’autres effets jugés graves ont été observés dans des cas isolés et comprenaient la
tachycardie ventriculaire, la diminution du débit cardiaque, la diminution de la capacité vitale
et de la force inspiratoire, l’augmentation des triglycérides et l’agitation. Deux patients ayant
un traumatisme crânien ont souffert d’insuffisance rénale avec augmentation grave de l’azote
uréique dans le sang accompagnée, chez un patient, d’une hausse de la créatinine.
Quelques cas très rares de rhabdomyolyse ont été signalés à la suite de l’administration de
DIPRIVAN à des doses supérieures à 4 mg/kg/h en vue d’une sédation à l’USI.
On a rapporté, quoique très rarement, des cas de pancréatite à la suite de l’administration de
DIPRIVAN en vue de l’induction et du maintien de l’anesthésie et de la sédation à l’USI. On
n’a toutefois pas établi clairement de lien de cause à effet.
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Effets indésirables signalés au cours d’essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible
que les taux des effets indésirables observés ne reflètent pas les taux observés en pratique; ils
ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant
sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un
médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des
manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.
Le tableau suivant permet de comparer la fréquence globale des effets indésirables enregistrés
dans le cadre d’études cliniques menées auprès de patients traités par DIPRIVAN dans des
USI et hors des USI lorsque la fréquence était supérieure à 1 %. Les principales différences
comprennent une absence de troubles métaboliques/nutritionnels (hyperlipidémie) et
respiratoires dans le groupe de patients non à l’USI et une absence de nausées, vomissements,
céphalées, mouvements et troubles au point d’injection dans le groupe de patients à l’USI.
Tableau 1
Système corporel
Effets indésirables observés avec DIPRIVA chez les patients non à
l’USI et à l’USI - Fréquence supérieure à 1 %
Trouble
on à l’USI
USI
2588
127
Hypotension
7,38 %
31,50 %
Bradycardie
2,82 %
3,94 %
Hypertension
2,82 %
1,57 %
Arythmie
1,24 %
0,79 %
Tachycardie
0,81 %
3,15 %
Troubles cardiovasculaires
0,23 %
2,36 %
Hémorragie
0,23 %
1,57 %
Fibrillation auriculaire
0,15 %
1,57 %
Arrêt cardiaque
0,12 %
3,15 %
Tachycardie ventriculaire
0,08 %
1,57 %
Nausées
14,57 %
0%
Vomissements
8,31 %
0%
Crampes abdominales
1,24 %
0%
Mouvements
4,44 %
0%
Céphalées
1,78 %
0%
Étourdissements
1,70 %
0%
Soubresauts
1,47 %
0%
Agitation
0,19 %
2,36 %
Nombre de patients
Troubles
cardiovasculaires
Troubles digestifs
Troubles nerveux
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Système corporel
Troubles métaboliques /
nutritionnels
Troubles respiratoires
Autres
Trouble
on à l’USI
USI
Hypertension
intracrânienne
0%
3,94 %
Hyperlipidémie
0,08 %
5,51 %
Acidose
0,04 %
1,57 %
Augmentation de la
créatinine
0%
2,36 %
Augmentation de l'azote
uréique dans le sang
0%
1,57 %
Hyperglycémie
0%
1,57 %
Hypernatrémie
0%
1,57 %
Hypokaliémie
0%
1,57 %
Dyspnée
0,43 %
1,57 %
Hypoxie
0,08 %
6,30 %
Acidose
0%
1,57 %
Pneumothorax
0%
1,57 %
Douleur
8,11 %
0%
Brûlure/picotements
7,77 %
0%
Fièvre
1,89 %
2,36 %
Hoquet
1,78 %
0%
Toux
1,55 %
0%
Éruptions cutanées
1,20 %
1,57 %
Anémie
0,35 %
1,57 %
Insuffisance rénale
0%
1,57 %
Point d'injection :
Effets indésirables signalés peu souvent au cours des essais cliniques (< 1,0 %) et
rapportés pendant l'anesthésie ou la sédation lors d'interventions chirurgicales ou
diagnostiques :
Appareil cardiovasculaire
Hypotension importante, contractions auriculaires précoces, contractions ventriculaires
précoces, tachycardie, syncope, ECG anormal, bigéminie, œdème.
Appareil respiratoire
Sensation de brûlure dans la gorge, tachypnée, dyspnée, obstruction des voies respiratoires
supérieures, respiration sifflante, bronchospasme, laryngospasme, hypoventilation,
hyperventilation, éternuements.
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Système nerveux périphérique
Hypertonie, dystonie, rigidité, tremblements.
Système nerveux central
Confusion, étourdissements, paresthésie, somnolence, frissons, rêves anormaux, agitation,
délire, euphorie, fatigue.
Point d’injection
Phlébite, thrombose, urticaire/démangeaisons, rougeurs/décoloration.
Appareil digestif
Hypersalivation, sécheresse de la bouche.
Peau et annexes cutanées
Rougeurs, éruptions cutanées (voir plus haut pour la fréquence chez les enfants), urticaire,
prurit.
Organes des sens
Diplopie, amblyopie, acouphène.
Appareil locomoteur
Myalgie.
Appareil génito-urinaire
Rétention d’urine, coloration anormale de l’urine.
Effets indésirables signalés peu souvent (< 1 %) pendant la sédation à l’unité de soins
intensifs
Appareil cardiovasculaire
Arythmie, extrasystole, bloc cardiaque, insuffisance cardiaque droite, bigéminie, fibrillation
ventriculaire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
Appareil respiratoire
Diminution de la fonction pulmonaire, arrêt respiratoire.
Système nerveux central
Convulsions, pensées anormales, acathisie, frissons, anxiété, confusion, hallucinations.
Appareil digestif
Iléus, hépatomégalie.
Système métabolique/nutritionnel
Augmentation de l’osmolalité.
Appareil génito-urinaire
Urine verte, troubles de la miction, oligurie.
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Organisme entier
Sepsis, douleurs du tronc, faiblesse générale.
Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit
Effets indésirables signalés au cours d’essais cliniques
Un essai clinique randomisé et contrôlé a évalué l’innocuité et l’efficacité de DIPRIVAN par
rapport à celles de sédatifs standards chez des enfants traités à l’USI. Dans cette étude,
327 enfants ont été randomisés pour recevoir soit DIPRIVAN à 2 % (113 patients), soit
DIPRIVAN à 1 % (109 patients), soit un sédatif standard (lorazépam, hydrate de chloral,
fentanyl, kétamine, morphine ou phénobarbital).
L’administration de DIPRIVAN a commencé à un débit de perfusion de 5,5 mg/kg/h puis a
été ajustée au besoin pour maintenir la sédation à un niveau standardisé. Les résultats de
l’étude ont révélé une hausse du nombre de décès chez les patients sous DIPRIVAN par
rapport à ceux qui recevaient les sédatifs standards. Au total, 25 patients sont décédés pendant
l’étude ou la période de suivi de 28 jours : 12 (11 %) dans le groupe sous DIPRIVAN à 2 %, 9
(8 %) dans le groupe sous DIPRIVAN à 1 % et 4 (4 %) dans le groupe sous sédatifs standards.
Rapports non sollicités et publications
Syndrome de perfusion du propofol
Plusieurs publications ont détecté une association, chez l’adulte, entre de hauts débits de
perfusion de propofol (supérieurs à 5 mg/kg/h) durant plus de 48 heures à l’USI et un
ensemble potentiellement mortel de manifestations indésirables caractérisé par l’acidose
métabolique, la rhabdomyolyse, l’hyperkaliémie et le collapsus cardiovasculaire (voir MISES
EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
La plupart des cas susmentionnés sont survenus chez des adultes ayant un traumatisme
crânien. Ces patients avaient reçu des perfusions de propofol à un débit supérieur à 5 mg/kg/h
dans le but de maîtriser l’hypertension intracrânienne. À l’heure actuelle, on ignore si des
perfusions de propofol à haut débit favorisent la réduction de la pression intracrânienne. Une
relation causale entre ces manifestations indésirables et le propofol ou son véhicule lipidique
ne peut pas encore être établie.
Des cas analogues ont été signalés dans la littérature, d’abord en 1992, chez des enfants ayant
reçu de fortes doses de propofol à l’USI. Depuis la publication de 1992, plusieurs rapports
similaires ont été publiés, y compris un article résumant 18 cas d’enfants ayant reçu des
perfusions de propofol et subi des manifestations indésirables graves, notamment le décès.
Toxicomanie
De rares cas d’auto-administration de DIPRIVAN par des professionnels de la santé ont été
signalés, y compris certains décès.
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ITERACTIOS MÉDICAMETEUSES
Aperçu
DIPRIVAN (propofol) a été employé en rachianesthésie et en anesthésie péridurale avec un
vaste éventail de prémédications, de myorelaxants, d’agents d’inhalation et d’analgésiques, de
même qu’avec des anesthésiques locaux, sans qu’aucune interaction indésirable significative
n’ait été observée.
L’administration concomitante d’autres agents ayant un effet dépresseur sur le système
nerveux central comme l’alcool, les prémédications, les agents d’inhalation, les anesthésiques
et les analgésiques peut accentuer les effets sédatifs et anesthésiques de DIPRIVAN ainsi que
ses effets dépresseurs sur le système cardiorespiratoire. Pendant l'induction de l’anesthésie,
une hypotension et une apnée transitoire peuvent survenir en fonction de la dose et de
l’utilisation de prémédications et d’autres agents.
La clairance de DIPRIVAN dépend du débit sanguin. Par conséquent, tout agent pris en
concomitance ayant un effet réducteur sur le débit cardiaque diminuera par le fait même la
clairance de DIPRIVAN.
Chez les enfants, l’administration de fentanyl en concomitance avec DIPRIVAN peut
entraîner une bradycardie grave.
Interactions médicament-aliment
Les interactions du propofol avec les aliments n'ont pas été établies.
Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions du propofol avec les produits à base de plantes médicinales n'ont pas été
établies.
Effets du médicament sur les tests de laboratoire
Les effets du propofol sur les tests de laboratoire n'ont pas été établis.
Effets du médicament sur le style de vie
Les effets du propofol sur le style de vie n'ont pas été établis.
POSOLOGIE ET ADMIISTRATIO
Considérations posologiques
Généralités
Il faut toujours avoir recours à des techniques aseptiques rigoureuses pour manipuler
DIPRIVAN (propofol), car c’est un produit parentéral à usage unique qui ne contient aucun
agent de conservation antimicrobien et qui est destiné à un seul patient. Le véhicule qui le
compose permet la croissance rapide des microorganismes. Si l’on n’utilise pas des techniques
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de manipulation aseptiques, on risque une contamination microbienne avec
fièvre/infection/sepsis susceptible de provoquer des maladies mortelles.
Inspecter visuellement DIPRIVAN à la recherche de particules, de séparation de l’émulsion
et/ou de changement de couleur avant l’emploi. Ne pas utiliser si l'un de ces signes est
observé. Si aucun signe de particules, de séparation de l’émulsion et/ou de changement de
couleur n'est observé, agiter délicatement avant d'utiliser.
Personnaliser la dose et ajuster le débit d’administration selon l’effet désiré et en fonction des
facteurs cliniques pertinents, y compris la préinduction et l’administration de médicaments en
concomitance, l’âge, le classement ASA et le degré d’affaiblissement du patient. Chez les
patients qui ont reçu une forte prémédication, il faut réduire les doses d’induction et de
maintien.
Posologie recommandée et ajustement posologique
IDUCTIO DE L’AESTHÉSIE GÉÉRALE
Comme avec la plupart des anesthésiques, les effets de DIPRIVAN peuvent être potentialisés
chez les patients à qui l’on a donné des sédatifs intraveineux ou des narcotiques en
prémédication peu avant l’induction.
Adultes (< 55 ans) :
La plupart des adultes de moins de 55 ans et dans les classes ASA I et II auront probablement
besoin de 2,0 à 2,5 mg/kg de DIPRIVAN en induction sans prémédication ou avec des
benzodiazépines orales ou des narcotiques intramusculaires en prémédication. Lors de
l’induction, on recommande d’ajuster DIPRIVAN (environ 40 mg toutes les 10 secondes par
bolus ou perfusion) en tenant compte de la réponse du patient jusqu’à l’apparition des signes
cliniques d’anesthésie générale.
Personnes âgées, affaiblies et de classe ASA III ou IV
Il importe de se familiariser et d’acquérir de l’expérience avec l’emploi intraveineux de
DIPRIVAN avant de l’administrer à des patients âgés ou affaiblis et/ou à des adultes dont
l’état physique se situe dans la classe ASA III ou IV. Ces patients risquent d’être plus sensibles
aux effets de DIPRIVAN; il faut en conséquence réduire la posologie de DIPRIVAN
d’environ 50 % (20 mg aux 10 secondes) selon leur état et leur réponse clinique. Ne pas
utiliser de bolus rapide car cela accroît les risques de dépression cardio-respiratoire
indésirable, notamment l’hypotension, l’apnée, l’obstruction des voies respiratoires et/ou la
désaturation du sang en oxygène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Induction de l’anesthésie générale — Guide
posologique).
Au cours d’une anesthésie cardiaque, éviter de faire une induction rapide par administration
d’un bolus. Administrer lentement à raison de 20 mg toutes les 10 secondes environ jusqu’au
début de l’induction (de 0,5 à 1,5 mg/kg).
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Enfants (3 à 18 ans) :
Pour l’induction de l’anesthésie, la plupart des enfants âgés de plus de 8 ans ont besoin
d’environ 2,5 mg/kg de DIPRIVAN, tandis que ceux âgés de 3 à 8 ans peuvent avoir besoin
d’une dose plus élevée. Toutefois, il importe d’ajuster la dose de DIPRIVAN en l’administrant
lentement jusqu’à l’apparition des signes cliniques annonçant le début de l’effet anesthésique.
Il est recommandé de réduire la posologie chez les enfants des classes ASA III et IV.
Enfants < 3 ans
DIPRIVAN n’est toutefois pas recommandé pour l’induction de l’anesthésie chez les enfants
de moins de 3 ans.
Guide posologique pour l’induction de l’anesthésie générale
Personnaliser la dose.
Adultes de < 55 ans
Les patients auront probablement besoin de
2,0 à 2,5 mg/kg (environ 40 mg toutes les
10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie).
Personnes âgées, affaiblies et/ou de classe
ASA III ou IV
Les patients auront probablement besoin de
1,0 à 1,5 mg/kg (environ 20 mg toutes les
10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie)
en surveillant soigneusement les effets pour
ajuster la dose.
Anesthésie cardiaque
Les patients auront probablement besoin de
0,5 à 1,5 mg/kg (environ 20 mg toutes les
10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie).
$eurochirurgie
Les patients auront probablement besoin de
1,0 à 2,0 mg/kg (environ 20 mg toutes les
10 secondes jusqu’au début de l’anesthésie).
Enfants de 3 à 8 ans et de 8 à 18 ans
Les enfants âgés de plus de 8 ans ont besoin
d’environ 2,5 mg/kg. Les enfants de 3 à 8 ans
peuvent avoir besoin de doses un peu plus
élevées mais qui devraient être ajustées
lentement jusqu’à l’obtention de l’effet
désiré. Il est recommandé de réduire la
posologie chez les enfants des classes ASA
III et IV.
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Enfants de < 3 ans
En l’absence d’une expérience clinique
suffisante, l’emploi de DIPRIVAN n’est pas
recommandé pour l’induction de l’anesthésie
chez les enfants de moins de 3 ans (voir
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
MAITIE DE L’AESTHÉSIE GÉÉRALE
Le maintien de l’anesthésie se fait par perfusion ou administration de bolus intermittents par
voie i.v. de DIPRIVAN. La réponse clinique du patient permet de déterminer le débit de
perfusion ou la quantité et la fréquence des injections fractionnées.
Pour contrôler le débit de perfusion de DIPRIVAN, il faut se servir de compte-gouttes, de
pousse-seringues ou de pompes volumétriques.
Perfusion continue
L’administration de 0,10 à 0,20 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h) de DIPRIVAN par perfusion à
débit variable avec 60 à 70 % de protoxyde d’azote et d’oxygène procure une anesthésie aux
patients soumis à une chirurgie générale. La perfusion de maintien de DIPRIVAN doit
commencer immédiatement après la dose d’induction pour fournir une anesthésie satisfaisante
ou continue pendant la phase d’induction. Au cours de la période initiale qui suit l’induction,
il faut habituellement recourir à des débits plus élevés de perfusion (0,15 à 0,20 mg/kg/min;
9 à 12 mg/kg/h) pendant les 10 à 15 premières minutes. Par la suite, on devrait réduire le débit
de perfusion de 30 à 50 % au cours de la première demi-heure de maintien. On peut réagir à
toute modification des signes vitaux (augmentation du pouls, de la tension artérielle,
transpiration et/ou larmoiement) indicatrice de réaction au stimulus chirurgical ou de
diminution de l’anesthésie en administrant des bolus fractionnés de 25 mg (2,5 mL) à 50 mg
(5,0 mL) de DIPRIVAN et/ou en augmentant le débit de perfusion. Si les modifications des
signes vitaux ne sont pas sous contrôle au bout de 5 minutes, il faut recourir à d’autres moyens
pour y arriver, tels que l’administration de narcotiques, de barbituriques, de vasodilatateurs ou
par l’inhalation de gaz.
Pour les interventions chirurgicales mineures (ou superficielles), on peut combiner de 60 à
70 % de protoxyde d’azote à une perfusion variable de DIPRIVAN pour obtenir une
anesthésie satisfaisante. Lors d’interventions chirurgicales plus stimulantes (p. ex.
abdominale), il faut penser à ajouter des analgésiques i.v. pour atteindre un profil satisfaisant
pendant l’anesthésie et au réveil. En l’absence d’apport complémentaire de protoxyde d’azote,
il faut augmenter les débits d’administration de DIPRIVAN et/ou d’opioïdes afin d’assurer
une anesthésie adéquate.
Il faut toujours ajuster les débits de perfusion à la baisse en l’absence de signes cliniques
d’anesthésie légère, jusqu’à l’obtention d’une faible réponse au stimulus opératoire, afin
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d’éviter d’administrer DIPRIVAN à un débit plus élevé que nécessaire sur le plan clinique.
Règle générale, pendant la phase de maintien, on devrait s’en tenir à des débits variant entre
0,05 et 0,10 mg/kg/min pour permettre une anesthésie adéquate et un réveil optimal.
Au cours d’une anesthésie cardiaque, quand DIPRIVAN est utilisé comme produit principal,
les débits de perfusion pour le maintien de l’anesthésie ne doivent pas être inférieurs à
0,10 mg/kg/min, et il faut y ajouter une dose analgésique d’opioïde en administration
continue. Lorsqu’un opioïde est utilisé comme produit principal, les débits d’administration de
DIPRIVAN pour le maintien de l’anesthésie ne doivent pas être inférieurs à 0,05 mg/kg/min.
Des doses plus fortes de DIPRIVAN permettent de diminuer les doses d’opioïdes nécessaires.
Chez les enfants, le débit d’administration moyen varie considérablement, mais un débit de
0,10 à 0,25 mg/kg/min (6 à 15 mg/kg/h) devrait permettre d’obtenir une anesthésie
satisfaisante. Par la suite, le débit de perfusion peut être réduit en fonction de la réponse du
patient et de l’administration concomitante d’autres médicaments.
Bolus intermittents
En cas de chirurgie générale, on peut administrer des doses fractionnées de 25 mg (2,5 mL) à
50 mg (5,0 mL) de DIPRIVAN avec du protoxyde d’azote. Les injections fractionnées se
donnent quand des modifications des signes vitaux indiquent une réponse au stimulus
chirurgical ou un affaiblissement de l’anesthésie.
DIPRIVAN a été utilisé avec un grand nombre d’agents courants en anesthésie, notamment
l’atropine, la scopolamine, le glycopyrrolate, le diazépam, les myorelaxants dépolarisants ou
non dépolarisants, et les analgésiques narcotiques, ainsi qu’avec des anesthésiques locaux ou
inhalés. Aucune incompatibilité pharmacologique n’a été observée.
Il peut être nécessaire d’administrer des doses plus faibles de DIPRIVAN lorsque ce dernier
est utilisé comme traitement d’appoint à l’anesthésie régionale.
Guide posologique pour le maintien de l’anesthésie générale
Perfusion : Perfusion à débit variable ajustée jusqu’à l’obtention de l’effet clinique
désiré.
Adultes de < 55 ans
En général, de 0,10 à 0,20 mg/kg/min (6 à
12 mg/kg/h).
Personnes âgées, affaiblies et/ou de classe
ASA III ou IV
En général, de 0,05 à 0,10 mg/kg/min (3 à
6 mg/kg/h).
Anesthésie cardiaque
La plupart des patients ont besoin de :
•
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DIPRIVAN comme produit principal avec
un opioïde comme deuxième produit - de
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0,10 à 0,15 mg/kg/min (6 à 9 mg/kg/h).
•
Une faible dose de DIPRIVAN avec un
opioïde comme produit principal - de 0,05
à 0,10 mg/kg/min (3 à 6 mg/kg/h).
$eurochirurgie
En général, de 0,10 à 0,20 mg/kg/min (6 à
12 mg/kg/h).
Enfants de 3 à 18 ans
En général, de 0,10 à 0,25 mg/kg/min (6 à
15 mg/kg/h).
Bolus intermittents : Doses fractionnées de 25 à 50 mg, selon les besoins.
SÉDATIO À DES FIS CHIRURGICALES OU DIAGOSTIQUES
Adultes
Lorsque DIPRIVAN est administré aux fins de sédation, on doit personnaliser les débits
d’administration et ajuster en fonction de la réponse clinique. Pour la plupart des patients, les
débits d’administration de DIPRIVAN seront d’environ 25 à 30 % des débits utilisés pour le
maintien de l’anesthésie générale.
Pour induire la sédation, les techniques d’injection lente ou de perfusion lente sont préférables
à l’administration d’un bolus rapide. Pour maintenir la sédation, une perfusion à débit variable
est préférable à l’administration de bolus intermittents.
Induction de la sédation
Injection lente : la plupart des patients adultes auront généralement besoin de 0,5 à 1,0 mg/kg
de DIPRIVAN administré en 3 à 5 minutes et ajusté en fonction de la réponse clinique.
Chez les patients âgés, affaiblis, hypovolémiques et de classe ASA III ou IV, il faut réduire la
dose de DIPRIVAN à environ 70 à 80 % de la dose adulte et l’administrer en 3 à 5 minutes.
Perfusion : pour induire la sédation, administrer une perfusion de DIPRIVAN à un débit de
0,066 à 0,100 mg/kg/min (4,0 à 6,0 mg/kg/h) et l’ajuster selon le degré de sédation désiré tout
en surveillant de près la fonction respiratoire.
Maintien de la sédation
Les patients auront généralement besoin de débit de maintien de 0,025 à 0,075 mg/kg/min (1,5
à 4,5 mg/kg/h) pendant les 10 à 15 premières minutes de maintien de la sédation.
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Il faut toujours ajuster les débits de perfusion à la baisse en l’absence de signes cliniques
de sédation légère jusqu’à l’obtention d’une faible réponse au stimulus pour éviter
d’administrer DIPRIVA à un débit plus élevé que nécessaire sur le plan clinique.
Outre la perfusion, il peut être nécessaire d’administrer des bolus de 10 à 15 mg si l’on a
besoin d’augmenter rapidement la profondeur de la sédation.
Chez les patients âgés, affaiblis, hypovolémiques et de classe ASA III ou IV, il faut réduire le
débit d’administration et la dose de DIPRIVAN à environ 70 à 80 % de la dose adulte en
tenant compte de leur état, de leur réponse et des modifications des signes vitaux. On ne doit
pas administrer de bolus rapides (uniques ou répétés) aux fins de sédation à ces patients (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Guide posologique pour la sédation à des fins chirurgicales ou diagnostiques
Personnaliser la dose et le débit d’administration et ajuster en fonction de l’effet clinique
désiré.
Adultes de < 55 ans
Les patients auront probablement besoin de
0,5 à 1,0 mg/kg administré en 3 à 5 minutes
pour l’induction de la sédation, suivi de 0,025
à 0,075 mg/kg/min (1,5 à 4,5 mg/kg/h) pour
le maintien de la sédation.
Personnes âgées, affaiblies, hypovolémiques
et/ou de classe ASA III ou IV
Il peut être nécessaire de réduire la dose et le
débit d’administration d’environ 20 à 30 %
chez ces patients (on trouvera des détails dans
la section précédente).
Enfants de < 18 ans
Il n’est pas recommandé d’utiliser
DIPRIVAN à des fins de sédation chez les
enfants de moins de 18 ans, lors
d’interventions chirurgicales ou
diagnostiques, car l’efficacité et l’innocuité
du produit n’ont pas été établies dans ces cas
(voir INDICATIONS ET USAGE
CLINIQUE).
IDUCTIO ET MAITIE DE LA SÉDATIO DAS LES USI CHEZ LES
PATIETS ADULTES SOUMIS À UE ITUBATIO ET À UE VETILATIO
ASSISTÉE
On doit personnaliser DIPRIVAN en fonction de l’état et de la réponse du patient, du taux de
lipides dans le sang et des signes vitaux.
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Adultes
Pour les patients adultes dans les unités de soins intensifs (USI) soumis à une intubation et à
une ventilation assistée, on doit induire la sédation lentement avec une perfusion continue afin
de l’ajuster en fonction des effets cliniques désirés et de minimiser l’hypotension. Lorsque
cela est indiqué, il faut commencer l’induction de la sédation à 0,005 mg/kg/min
(0,3 mg/kg/h). On doit augmenter graduellement le débit de perfusion de 0,005 à
0,010 mg/kg/min (0,3 à 0,6 mg/kg/h) à la fois jusqu’à l’obtention du niveau de sédation désiré.
Il faut attendre au moins 5 minutes entre les ajustements pour permettre au produit d’atteindre
son effet maximal.
La plupart des patients adultes ont besoin d’un débit de maintien entre 0,005 et
0,050 mg/kg/min (0,3 à 3,0 mg/kg/h). L'administration de DIPRIVAN pour la sédation
d'adultes à l’USI ne devrait pas dépasser 4 mg/kg/heure. Il faut réduire la dose de DIPRIVAN
chez les patients qui ont reçu de fortes doses de narcotiques. Comme pour les autres sédatifs,
la posologie varie d’un patient à l’autre et peut évoluer avec le temps (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION, Induction et maintien de la sédation dans les USI chez les patients
adultes soumis à une intubation et à une ventilation assistée - Guide posologique).
N’administrer des bolus intermittents de 10 à 20 mg que pour accroître rapidement la
profondeur de la sédation chez les patients qui ne présentent pas de risque d’hypotension. Il ne
faut pas utiliser de bolus rapide, car cela augmente les risques d’hypotension. Les risques
d’hypotension sont aggravés chez les patients qui présentent une fonction myocardique
altérée, une déplétion du volume intravasculaire ou un tonus vasculaire anormalement bas
(p. ex. un sepsis).
Enfants de moins de 18 ans
Le propofol est contre-indiqué pour la sédation chez les enfants de 18 ans et moins qui
reçoivent des soins intensifs.
Guide posologique pour l’induction et le maintien de la sédation dans les USI chez les
patients adultes soumis à une intubation et à une ventilation assistée
Personnaliser la dose et le débit de perfusion.
Adultes
•
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Pour l’induction, la plupart des patients
ont besoin d’une perfusion de
0,005 mg/kg/min (0,3 mg/kg/h) pendant
au moins 5 minutes. On peut rajouter des
doses supplémentaires de 0,005 à
0,010 mg/kg/min (0,3 à 0,6 mg/kg/h)
administrées en 5 à 10 minutes jusqu’à
l’obtention de l’effet de sédation désiré.
L'administration de DIPRIVAN pour la
sédation d'adultes en USI ne devrait pas
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dépasser 4 mg/kg/heure.
•
Pour le maintien, la plupart des patients
ont besoin de 0,005 à 0,050 mg/kg/min
(0,3 à 3,0 mg/kg/h).
•
L’administration prolongée de
DIPRIVAN aux patients qui présentent
une insuffisance rénale ou hépatique n’a
pas été évaluée.
Manipulation et administration
Techniques de manipulation
Inspecter visuellement tout médicament parentéral à la recherche de particules et de
changement de couleur avant l’administration quand la solution et le contenant le permettent.
Éviter le gel.
Inspecter visuellement DIPRIVAN à la recherche de particules, de séparation de l’émulsion
et/ou de changement de couleur avant l’emploi. Ne pas utiliser si l'un de ces signes est
observé. Si aucun signe de particules, de séparation de l’émulsion et/ou de changement de
couleur n'est observé, agiter délicatement avant d'utiliser.
Toujours avoir recours à des techniques aseptiques pour manipuler DIPRIVAN. Il ne contient
aucun agent antimicrobien, et le véhicule qui le compose permet la croissance des
microorganismes. Aspirer DIPRIVAN en respectant l’asepsie à l’aide d’une seringue stérile
ou d’un dispositif d’administration i.v. immédiatement après avoir brisé le sceau de la fiole.
L’administration doit être effectuée sans délai. L’asepsie de DIPRIVAN et du matériel de
perfusion doit être maintenue pendant toute la durée de la perfusion. Tout médicament ou
liquide ajouté à la tubulure de perfusion doit être administré à proximité du point
d’introduction de la canule. DIPRIVAN ne doit pas être administré à l’aide d’un filtre
microbiologique.
DIPRIVA est réservé à un usage unique et est destiné à un seul patient. Dans le cas
d’une fiole utilisée pour la perfusion, il faut jeter le contenant de DIPRIVAN et la tubulure de
perfusion ou les remplacer en respectant les normes établies à la fin de l’intervention ou après
12 heures, selon l’éventualité qui se présente la première. (Pour utiliser DIPRIVAN DILUÉ,
voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Reconstitution).
Ajout à un cathéter i.v. déjà installé
La compatibilité de DIPRIVAN lors de son administration concomitante avec du
sang/sérum/plasma n’a pas encore été établie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Généralités). On a déterminé que DIPRIVAN est compatible avec les solutés intraveineux
suivants dans un cathéter i.v. déjà en fonction :
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•
soluté de dextrose à 5 %, USP
•
soluté de lactate de Ringer, USP
•
soluté de lactate de Ringer et de dextrose à 5 %
•
soluté de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,45 %, USP
•
soluté de dextrose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,2 %, USP
Comme DIPRIVAN est exempt d’agents bactériostatiques ou de conservation, toute portion
inutilisée de DIPRIVAN ou de solution contenant DIPRIVAN doit être jetée à la fin de
l’intervention chirurgicale.
Dilution avant l’administration
Si l’on veut diluer DIPRIVAN avant de l’administrer, on ne peut le diluer que dans une
solution injectable de dextrose à 5 %, USP, et jamais à une concentration inférieure à
2 mg/mL puisqu’il s’agit d’une émulsion. Les dilutions doivent être effectuées de manière
aseptique immédiatement avant l’administration et ne doivent pas être utilisées plus de
6 heures après leur préparation. Une fois dilué, DIPRIVAN s’est montré plus stable en contact
avec le verre qu’avec le plastique (95 % de sa puissance après deux heures de perfusion dans
des tubulures en plastique).
Mélange préalable avec l’alfentanil
DIPRIVAN peut être mélangé au préalable avec une solution d’alfentanil renfermant
500 µg/mL d’alfentanil dans un rapport de 20:1 à 50:1 v/v. Les mélanges doivent être préparés
selon une technique stérile et utilisés dans les 6 heures suivant la préparation.
On peut mélanger au préalable DIPRIVAN et l’alfentanil. Il ne faut pas mélanger DIPRIVAN
à d’autres agents thérapeutiques avant son administration.
L’atracurium et le mivacurium, deux inhibiteurs neuromusculaires, ne doivent pas être
administrés par la même tubulure i.v. que DIPRIVAN, sans rinçage préalable.
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose médicamenteuse présumée, communiquez avec le centre antipoison
de votre région.
On ne rapporte à ce jour aucun cas de surdosage aigu et on ne possède pas de renseignements
précis sur le traitement d’urgence en cas de surdosage. En cas de surdosage accidentel, il faut
interrompre immédiatement l’administration de DIPRIVAN (propofol). Le surdosage
provoquera probablement une dépression cardio-respiratoire, que l’on pourra traiter avec de
l’oxygène par ventilation artificielle. En cas de dépression cardiovasculaire, il peut s’avérer
nécessaire de repositionner le patient en surélevant ses jambes, d’augmenter le débit de
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perfusion de liquides intraveineux et, dans les cas graves, d’administrer des solutions de
remplissage vasculaire et/ou des vasopresseurs.
MODE D'ACTIO ET PHARMACOLOGIE CLIIQUE
Mode d'action
DIPRIVAN (propofol) est un hypnotique intraveineux utilisé pour l’induction et le maintien
de l’anesthésie générale ou de la sédation.
Le médicament, un alkylphénol dans une émulsion d’huile dans l’eau, est chimiquement
différent des anesthésiques administrés par voie intraveineuse présentement sur le marché.
L’injection intraveineuse d’une dose thérapeutique de propofol hypnotise rapidement et en
douceur, habituellement en moins de 40 secondes après le début de l’injection (temps de
circulation bras-cerveau), mais on a rapporté des périodes d’induction de plus de 60 secondes.
Pharmacodynamique
L’induction de l’anesthésie au propofol est reliée à la dose. Chez des patients de classe ASA I
ou II qui n’avaient pas reçu de prémédication, le propofol a induit l’anesthésie chez 87 et
95 % des patients à des doses respectives de 2,0 et 2,5 mg/kg. Les patients âgés ont eu besoin
de doses plus faibles; pour les patients de plus de 55 ans qui n’avaient pas reçu de
prémédication, il a fallu en moyenne 1,66 mg/kg. La prémédication modifie beaucoup la dose
requise; à 1,75 mg/kg, le propofol a induit l’anesthésie chez 65 % des patients sans
prémédication et respectivement chez 85 et 100 % de ceux qui avaient reçu du diazépam ou
une association de papavérétum/scopolamine en prémédication.
Au cours de l’induction de l’anesthésie, les effets hémodynamiques du propofol varient. Si
l’on maintient une ventilation spontanée, les principaux effets cardiovasculaires sont
l’hypotension artérielle (la diminution pouvant parfois aller au-delà de 30 %) sans changement
ou avec changement minime de la fréquence cardiaque et sans diminution notable du débit
cardiaque. Si la ventilation est assistée ou contrôlée (ventilation à pression positive), l’ampleur
et la fréquence de diminution du débit cardiaque augmentent. La chute maximale de tension
artérielle survient au cours des quelques premières minutes de l’administration d’un bolus. La
chute de la tension artérielle est plus marquée lorsque l’anesthésie est induite au propofol,
comparée à l’anesthésie induite au thiopental ou au méthohexital. Les augmentations de la
fréquence cardiaque sont habituellement moindres ou inexistantes après la dose d’induction au
propofol, comparée à des doses équivalentes des deux autres agents.
Pendant le maintien de l’anesthésie au propofol, les tensions artérielles systolique et
diastolique demeurent habituellement inférieures à ce qu’elles étaient avant l’anesthésie,
quoique la profondeur de l’anesthésie, le débit de perfusion et les stimuli provoqués par
l’intubation et/ou la chirurgie peuvent faire augmenter ou baisser la tension artérielle. La
fréquence cardiaque peut aussi varier en fonction de ces facteurs, mais demeure
habituellement inférieure aux niveaux pré-anesthésiques.
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En présence d’un opioïde puissant (p. ex. le fentanyl), l’effet de diminution du propofol sur la
tension artérielle augmente considérablement. Le fentanyl abaisse aussi la fréquence
cardiaque, ce qui pourrait provoquer une diminution importante du débit cardiaque.
L’âge est intimement lié à la diminution de la tension artérielle. Chez les patients âgés, la
fréquence et l’ampleur de l’hypotension sont plus grandes que chez les patients plus jeunes.
Des doses d’induction et un débit de maintien plus faibles sont donc requis chez les patients
âgés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il faut porter une attention toute
particulière aux patients âgés atteints d’artériosclérose coronarienne ou cérébrale grave; une
diminution de la pression de perfusion peut empêcher l’apport suffisant de sang au cœur et au
cerveau.
On ne possède pas encore de données suffisantes sur les effets cardiovasculaires du propofol
utilisé pour l’induction et/ou le maintien de l’anesthésie ou de la sédation chez les patients
âgés, hypotendus, affaiblis ou autres patients de classe ASA III ou IV. L’information, quoique
limitée, laisse entendre que ces patients pourraient avoir des réactions cardiovasculaires plus
marquées. On recommande donc des doses d’induction et un débit de maintien plus faibles si
l’on décide d’utiliser le propofol auprès de tels patients (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Généralités, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Le premier trouble respiratoire suivant un bolus de propofol est une chute importante du
volume courant qui provoque l’apnée chez plusieurs patients. On n’a remarqué aucune toux,
ni hoquet et, à part cela, l’anesthésie se fait en douceur. On peut toutefois avoir des problèmes
à faire inhaler des agents volatils à moins d’assister la respiration.
Chez les patients en santé qui n’ont pas eu de prémédication, la relation entre la dose et la
réaction d’apnée suit une pente abrupte; 0 et 44 % des patients ont fait de l’apnée après avoir
reçu respectivement 2,0 et 2,5 mg/kg de propofol. Le fentanyl a augmenté à la fois la
fréquence et la survenue d’apnée, et l’épisode a duré plus de 60 secondes dans la majorité des
cas.
La fonction respiratoire (fréquence et volume par minute) est beaucoup plus touchée par toute
prémédication opioïde – en présence de scopolamine – que par une prémédication à l’atropine.
Ces deux prémédications contribuent plus fortement à déprimer la fonction respiratoire quand
on les associe au propofol que si on les associe au thiopental. On a noté une dépression
respiratoire plus importante avec le propofol et un opioïde au cours de la période
postopératoire.
Pendant le maintien, le propofol (0,1 à 0,2 mg/kg/min; 6 à 12 mg/kg/h) a causé une diminution
de la ventilation habituellement associée à une augmentation de la pression de gaz carbonique,
qui peut être importante selon le débit d’administration et les autres produits administrés en
même temps (narcotiques, sédatifs, etc.). Le propofol n’a pas été évalué chez les patients
atteints de dysfonctionnement respiratoire quelconque.
Pendant la sédation, il faut surveiller les effets cardio-respiratoires de DIPRIVAN. Il y a des
risques d’hypotension, d’apnée, d’obstruction des voies respiratoires et/ou de désaturation du
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sang en oxygène, particulièrement après injection d’un bolus rapide. Pour induire la sédation,
il est préférable d’utiliser des techniques de perfusion lente ou d’injection lente plutôt que
d’administrer un bolus rapide et, pour maintenir la sédation, une perfusion à débit variable est
préférable à l’administration de bolus intermittents afin de minimiser les effets cardiorespiratoires indésirables. Chez les patients âgés, affaiblis et de classe ASA III ou IV, la
sédation ne doit pas être induite par administration (unique ou répétée) d’un bolus rapide (voir
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
Les études cliniques et précliniques tendent à affirmer que le propofol est rarement associé à
une élévation des taux plasmatiques d’histamine et n’entraîne pas de signes de libération
d’histamine.
Les études cliniques et précliniques montrent que le propofol ne supprime pas la réponse
surrénalienne à l’ACTH.
Les rapports préliminaires sur les patients qui ont une pression intra-oculaire normale
indiquent que l’anesthésie au propofol entraîne une diminution de la pression intra-oculaire
que l’on peut relier à une diminution concomitante de la résistance vasculaire systémique.
Le propofol est dépourvu d’activité analgésique ou antanalgésique.
Pharmacocinétique
Le profil pharmacocinétique du propofol se décrit à l’aide d’un modèle ouvert à
3 compartiments. Après un bolus unique, on assiste à une distribution rapide du sang aux
tissus (t½α : 1,8 à 8,3 min), une clairance métabolique élevée (t½β : 34 à 66 min) et une
élimination finale lente des tissus mal irrigués (t½γ : 184 à 480 min). Les échantillons pris
après 12 et 24 heures dénotaient des valeurs respectives de t½γ de 502 et de 674 minutes.
Administré en perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à deux heures, le propofol semble
avoir une pharmacocinétique indépendante de la dose (0,05 à 0,15 mg/kg/min; 3 à 9 mg/kg/h)
et semblable à celle des bolus i.v. Les paramètres pharmacocinétiques sont linéaires aux débits
de perfusion recommandés.
Le propofol se lie fortement aux protéines (97 à 99 %); la force du lien semble indépendante
du sexe ou de l’âge.
En présence de DIPRIVAN, les concentrations d’alfentanil étaient plus élevées que prévu
selon le débit de perfusion. Toutefois, l’alfentanil n’a pas modifié la pharmacocinétique de
DIPRIVAN (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Manipulation et administration).
Pharmacocinétique chez les patients adultes dans les unités de soins intensifs (USI)
Pour la plupart des paramètres, la pharmacocinétique du propofol chez ces patients est
semblable à celle des patients soumis à une anesthésie/sédation lors d’une courte intervention
chirurgicale. Cependant, une perfusion prolongée allonge considérablement la demi-vie
d’élimination terminale (t½γ), ce qui dénote une distribution importante dans les tissus.
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Distribution : Le propofol se distribue dans de grands volumes comme on peut s’attendre de
tout anesthésique très lipophile. Le volume du compartiment central (Vc) se situe entre 21 et
56 L (0,35 à 0,93 L/kg chez un patient de 60 kg) et le volume de distribution à l’état
d’équilibre (Vss) se situe entre 171 et 364 L (2,85 à 6,07 L/kg). Les valeurs de volume de
distribution au cours de la phase terminale (Vd) sont de deux à trois fois celles des valeurs Vss
correspondantes.
Métabolisme : La disparition de l’effet anesthésique ou sédatif du propofol après un seul
bolus i.v. ou une perfusion de maintien dépend de la redistribution importante du SNC aux
autres tissus et de la clairance métabolique élevée, deux facteurs qui contribuent à diminuer sa
concentration dans le sang. La concentration moyenne de propofol au moment du réveil est de
1 µg/mL (écart : 0,74 à 2,2 µg/mL). Le réveil de l’anesthésie ou de la sédation est rapide.
Quand le propofol sert à la fois à l’induction (2,0 à 2,5 mg/kg) et au maintien (0,1 à
0,2 mg/kg/min) de l’anesthésie, la majorité des patients sont habituellement éveillés, capables
de réagir à des commandes verbales et conscients de leur environnement au bout de 7 ou
8 minutes. La disparition des effets du propofol dépend surtout du métabolisme rapide et non
de la demi-vie d’élimination terminale puisque les concentrations sanguines atteintes à cette
étape n’ont pas d’importance clinique.
Excrétion : Une étude chez six sujets a démontré que 72 et 88 % de la dose radiomarquée
administrée a été retrouvée dans l’urine en 24 heures et 5 jours respectivement. Moins de 2 %
de cette dose a été excrétée dans les selles. Il y avait moins de 0,3 % de médicament inchangé.
Le propofol est surtout métabolisé par conjugaison dans le foie en métabolites inactifs qui sont
excrétés par les reins. Environ 50 % de la dose administrée se transforme en glucuronide de
propofol et le reste est constitué de conjugués du 1- et 4-glucuronide et 4-sulfate de 2,6diisopropyl-1,4-quinol.
La clairance totale (Cl) du propofol de l’organisme varie entre 1,6 L/min et 2,3 L/min (0,026 à
0,038 L/min/kg chez un patient de 60 kg). Une telle clairance dépasse les estimations du débit
sanguin hépatique, ce qui évoque un métabolisme extrahépatique.
Cas particuliers et états pathologiques
Enfants : Des essais ont été effectués chez des enfants de classe ASA I âgés de 3 à 10 ans à
qui on a administré un bolus unique de propofol, soit 2,5 mg/kg. On a remarqué une
distribution rapide du sang aux tissus (t½α : 1,5 à 4,1 min), une clairance métabolique élevée
(t½β : 9,3 à 56,1 min) et une élimination terminale lente (t½γ : 209 à 735 min). Par ailleurs, le
volume du compartiment central (Vc) se situait entre 0,53 et 0,72 L/kg, le volume de
distribution à l’état d’équilibre (Vss) entre 2,1 et 10,9 L/kg et la clairance (Cl) entre 0,032 et
0,040 L/min/kg. Enfin, la concentration plasmatique moyenne de propofol au moment du
réveil était de 2,3 µg/mL.
Personnes âgées : La dose de DIPRIVAN nécessaire pour parvenir à un résultat anesthésique
défini (dose requise) diminue avec l’âge. Les patients âgés avaient une concentration plus
élevée de propofol dans le sang après 2 minutes que les patients jeunes (6,07 vs 4,15 µg/mL),
probablement en raison du volume initial de distribution beaucoup plus faible (20 L vs 26 L).
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Les concentrations sanguines relativement élevées au cours des premières minutes peuvent
prédisposer les patients âgés à des troubles cardio-respiratoires comme l’hypotension, l’apnée,
l’obstruction des voies respiratoires et/ou la désaturation du sang en oxygène. La clairance de
DIPRIVAN diminuait également, allant d’une moyenne ± écart type (ET) de 1,8 ± 0,4 L/min
chez les jeunes patients (18 à 35 ans) à 1,4 ± 0,4 L/min chez les patients âgés (65 à 80 ans).
Cette diminution de la clairance pourrait abaisser les doses de maintien de propofol et retarder
le réveil si l’on se sert de perfusions mal ajustées. On a associé l’obésité à des volumes de
distribution (399 L vs 153 L) et des taux de clairance (2,8 L/min vs 1,8 L/min) beaucoup plus
élevés, mais il n’y avait pas de changement dans la demi-vie d’élimination.
Sexe : La pharmacocinétique de DIPRIVAN ne semble pas être modifiée par le sexe du
patient.
Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de DIPRIVAN ne semble pas être modifiée
par la présence de cirrhose chronique du foie. Les conséquences d’une insuffisance hépatique
aiguë sur la pharmacocinétique de DIPRIVAN n’ont pas été étudiées.
Insuffisance rénale : Dans le cas d’insuffisance rénale, les données reposent sur un nombre
très limité de cas. On a remarqué que les demi-vies avaient tendance à être plus longues, mais
les différences entre ces cas et les témoins n’avaient pas d’importance statistique.
COSERVATIO ET STABILITÉ
Conserver entre 2 °C et 25 °C; éviter le gel. Inspecter visuellement l’émulsion à la recherche
de particules, de séparation de l’émulsion et/ou de changement de couleur avant l’emploi. Ne
pas utiliser si l'un de ces signes est observé. Si aucun signe de particules, de séparation de
l’émulsion et/ou de changement de couleur n'est observé, agiter délicatement avant d'utiliser.
Toute portion inutilisée de DIPRIVAN (propofol) ou de solution contenant DIPRIVAN doit
être jetée à la fin de l’intervention chirurgicale.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITIO ET
CODITIOEMET
Composition
DIPRIVAN (propofol) est une émulsion blanche oléo-aqueuse. Chaque mL contient 10 mg de
propofol pour administration i.v. En plus de l’ingrédient actif propofol, le produit contient les
éléments suivants : huile de soja (100 mg/mL), glycérol (22,5 mg/mL), phosphatide d'œuf
(12 mg/mL), édétate disodique (0,055 mg/mL) et eau pour injection avec de l’hydroxyde de
sodium pour ajuster le pH. C’est un produit isotonique dont le pH se situe entre 6,5 et 8,5.
Formes posologiques et conditionnement
DIPRIVAN, sous forme de DIPRIVAN à 1 % p/v, est offert en fioles en verre de 20 mL, de
50 mL et de 100 mL pour une seule perfusion. Chaque fiole contient 10 mg/mL de propofol.
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PARTIE II : RESEIGEMETS SCIETIFIQUES
RESEIGEMETS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Dénomination commune :
propofol
om chimique :
2,6-diisopropylphénol ou 2,6-bis(1méthyléthyl)phénol
om de code :
Formule moléculaire et masse moléculaire :
C12H18O, 178,27
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Liquide incolore ou de couleur paille claire à la
température ambiante. Pratiquement insoluble
dans l’eau. Totalement miscible en toutes
proportions avec les solvants qui suivent à 20 °C :
acétone, éthanol à 95 %, chloroforme,
cyclohexane, éther diéthylique, n-hexane,
méthanol, isooctane. pKa de 11,1 dans l'eau et
point de fusion de 18 °C.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Le propofol à une concentration de 1 % p/v a été administré sous forme d’émulsion aqueuse
contenant aussi 10 % p/v d’huile de soja, 1,2 % p/v de phosphatide d'œuf et 2,25 % p/v de
glycérol. Les animaux témoins ont reçu le véhicule. Le produit a été administré par voie
intraveineuse à moins d’indication contraire.
Activité anesthésique
Souris
La dose DH50, c’est-à-dire la dose qui abolit le réflexe de redressement chez 50 % des
animaux pendant 30 secondes ou plus, était de 12,8 mg/kg. Le temps d’induction est fortement
relié au débit d’injection. Il était précisément de 4,6 et 12,6 secondes respectivement après
l’injection d’une dose de 15 mg/kg en 1 ou 10 secondes. Le débit d’injection n’a eu toutefois
aucune influence importante sur la durée du sommeil ni de l’apnée. Pour évaluer l’effet de
bolus répétés, on a administré du propofol à une dose de 25 mg/kg, ce qui avait provoqué lors
d’expériences précédentes une anesthésie d’environ 4 minutes. Lorsque les souris ont retrouvé
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leur réflexe de redressement, on leur a réinjecté le produit après un intervalle de 30 secondes.
On a répété la procédure jusqu’à ce que les animaux aient reçu un total de 10 injections. La
durée du sommeil augmentait avec chaque injection subséquente. La durée du sommeil était
de 4,6 minutes en moyenne après la première injection et de 19,4 minutes en moyenne après la
huitième, ce qui indique un léger effet cumulatif.
Rats
Chez les rats, le propofol a produit une courbe dose-réponse très abrupte, de sorte qu’on a pu
établir seulement un écart pour la DH50 (5,0 à 7,5 mg/kg). Chez cette espèce, les effets
anesthésiques étaient reliés au sexe, les femelles ayant un sommeil beaucoup plus prolongé
que les mâles. Dans une expérience distincte portant sur des femelles, l’anesthésie a été
induite par des bolus de 7,5 à 10 mg/kg et maintenue par une perfusion à une dose de
50 mg/kg/h. L’anesthésie a été maintenue pendant une heure ou deux heures. L’expérience a
démontré que les fréquences cardiaque et respiratoire étaient demeurées stables pendant les
deux heures de perfusion sans changer par rapport aux données de départ. Les temps de réveil
étaient légèrement plus longs après la perfusion de deux heures mais significativement plus
courts chez les rats traités au propofol que chez les rats traités à l’alphaxalone/alphadolone.
Effets cardiovasculaires et respiratoires
Les expériences ont été effectuées sur des cochons miniatures. On a évalué le propofol à une
dose de 3,75 mg/kg injectée en 30 secondes.
Tous les changements mentionnés étaient statistiquement significatifs. Les plus importants par
rapport aux données de départ sont indiqués entre parenthèses. La tension artérielle moyenne a
diminué (107 → 78 mm Hg) et s’est accompagnée de tachycardie réflexe (105 → 189
battements par minute). On a assisté à une détresse respiratoire (27,5 → 21,5 respirations par
minute) accompagnée de diminution de la PO2 (94,6 → 79,1 mm Hg) et d’augmentation de la
PCO2 (40,4 → 44,3 mm Hg). La résistance périphérique totale a diminué (2919 → 1902
dyne.s.cm-5) tandis que le débit cardiaque augmentait (2,67 → 3,58 L/min). L’effet hypotensif
du propofol est probablement dû à une diminution de la résistance périphérique.
Études sur les interactions médicamenteuses
Prémédications anesthésiques
On a fait les expériences sur des souris. Trente minutes avant l’induction de l’anesthésie au
propofol (18 mg/kg), on a administré du diazépam, du dropéridol, de la prométhazine, de
l’atropine, de l’amylobarbital ou du papavérétum par voie sous-cutanée. Aux concentrations
évaluées, seul le diazépam (2 mg/kg) a augmenté significativement la durée du sommeil. Les
temps de réveil ont été prolongés de façon significative à la fois par le diazépam et l’atropine
(1 mg/kg).
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Médicaments utilisés en anesthésie équilibrée
L’expérience a été menée sur des chiens. L’anesthésie a été induite au propofol et maintenue à
l’halothane. Dans la première série d’expériences, les chiens ont reçu de l’atropine et du
fentanyl en prémédication alors que dans la deuxième série d’expériences les chiens n’ont pas
reçu de prémédication. On a observé les changements suivants en présence d’atropine et de
fentanyl : les doses d’induction de propofol étaient moindres (4,3 vs 7,9 mg/kg) et la
concentration d’halothane plus faible (1 % vs 2 %). Cependant, on a assisté à la fois à de
l’apnée et à de la tachycardie. Les temps de réveil étaient plus courts, probablement à cause de
la dose plus faible de propofol.
Effets du propofol sur la fonction corticosurrénale
On a comparé les effets du propofol à ceux de l’étomidate sur la production de cortisol
stimulée par l’ACTH dans deux modèles in vitro, à savoir des cellules surrénales de cobaye et
de bovin. Le propofol a influencé la production de cortisol uniquement à la concentration
10-4M alors que l’étomidate exerçait une activité à la concentration 10-7M.
Chez les rats anesthésiés au propofol, 5 µg d’ACTH ont entraîné des taux sériques de
corticostérone de l’ordre de 37,2 µg/100 mL tandis que chez les rats anesthésiés à l’étomidate
la valeur était de 8,5 µg/100 mL. Comme les taux de corticostérone de base varient entre 5,6
et 10,4 µg/100 mL, l’ACTH n’a pas élevé les taux de corticostérone chez les rats anesthésiés à
l’étomidate. Les expériences démontrent que le propofol n’est qu’un faible inhibiteur de la
stéroïdogenèse surrénalienne.
Études in vitro
Les expériences visaient à déterminer si le propofol exerçait ou non une activité agoniste ou
antagoniste à divers sites récepteurs. On n’a dépisté qu’une faible activité antagoniste aux
sites des récepteurs ß1-adrénergiques, cholinergiques muscariniques et 5-HT2. Les valeurs
pA2 étaient de 5,23, de 5,43 et de 5,18 respectivement. Aux mêmes sites récepteurs, les
valeurs pA2 pour les niveaux standards étaient les suivantes : 8,55 pour le propranolol, 9,38
pour la scopolamine et 8,2 pour la cyproheptadine.
Études de comportement
On a observé le comportement de souris à la suite de l’administration de doses orales de 30,
100 et 300 mg/kg de propofol. Aucun animal n’a été anesthésié à ces doses. La dose la plus
faible n’a eu aucun effet sur le comportement. La dose moyenne a réduit les mouvements
ambulatoires. La dose la plus élevée a provoqué ce qui suit : sédation, ptose, ataxie, légers
tremblements, hypothermie et diminution de la fréquence respiratoire.
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Études diverses
Libération de l’histamine
L’administration de propofol à des chiens à raison de 7,5 mg/kg ne s’est pas accompagnée
d’une hausse des taux plasmatiques d’histamine ni de signes cliniques indicateurs de
libération histaminique.
Hypersensibilité
On a anesthésié des cochons miniatures au propofol, à raison de 2,5 mg/kg à deux reprises à
une semaine d’intervalle. On n’a observé aucune réponse indicatrice de réaction
anaphylactoïde à la suite de la seconde injection.
Tonus bronchomoteur
Selon la technique Konzett-Rossler sur les cobayes, le propofol (2,5 mg/kg) était exempt à la
fois d’activité bronchoconstrictrice et bronchodilatatrice. Le dernier effet a été mesuré par
rapport à une bronchoconstriction induite par l’histamine.
Coagulation sanguine
L’agrégation plaquettaire induite par ADP était semblable chez les rats traités au propofol
(15 mg/kg) et à une solution salée. Les temps de coagulation sanguine étaient semblables chez
les rats traités au propofol (15 mg/kg) et à une solution salée.
Fonction rénale
Chez les rats, le propofol à 15 mg/kg a eu peu d’effet sur le volume urinaire et sur les
concentrations de potassium et de chlorure dans l’urine. La diminution des concentrations de
sodium était légère mais néanmoins significative (81 % des témoins).
Préparation de membrane nictitante de chat
Le propofol à des doses variant entre 0,5 et 5,0 mg/kg, n’a pas modifié la contraction de la
membrane nictitante, excitée par la stimulation préganglionnaire du nerf cervical
sympathique. L’étude indique que le propofol n’a pas d’activité ganglioplégique. De plus, le
propofol n’influence pas l’effet vasopresseur de la norépinéphrine, ce qui indique qu’il est
exempt d’effet sur les récepteurs α-adrénergiques.
Pharmacocinétique
Des études de pharmacocinétique ont été effectuées chez des rats et des chiens mâles et
femelles ainsi que des lapines. Dans toutes les espèces, à la suite d’une injection intraveineuse
unique, le profil pharmacocinétique du propofol cadre avec un modèle à 2 compartiments
ouverts avec une phase de distribution très rapide (t1/2α : 1,2 à 4,9 min) et une phase
d'élimination rapide (t1/2β : 15 à 27 min; Tableau 2). Chez le rat, mais pas le chien, le sexe a
entraîné une différence dans plusieurs paramètres pharmacocinétiques.
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Chez le rat, les concentrations maximales moyennes de propofol dans le sang de même que les
valeurs d’aire sous la courbe (ASC) et les concentrations sanguines de propofol au réveil
étaient légèrement plus élevées chez la femelle. Cependant, les demi-vies d’élimination étaient
les mêmes pour les deux sexes. Les concentrations sanguines et les valeurs d’ASC de propofol
ont augmenté toutes deux en fonction de la dose. Par contre, les concentrations sanguines au
réveil n’étaient pas reliées à la dose. Chez le chien, les paramètres pharmacocinétiques ont été
déterminés soit après l’injection d’un bolus de propofol (5 et 10 mg/kg), soit après un bolus
initial de 7,5 mg/kg suivi d’une perfusion pendant 45 minutes à un débit de 0,5 mg/kg/min
(22,5 mg/kg). On a atteint l’état d’équilibre pour les concentrations sanguines (Css) au bout de
25 minutes dans le modèle de perfusion. La demi-vie d'élimination était significativement plus
longue après la perfusion qu'après les bolus (Tableau 2). De plus, la clairance totale de
l’organisme était significativement plus lente après la perfusion (1,0 L/min) qu’après un bolus
de 5 mg/kg (1,92 L/min) ou de 10 mg/kg (2,12 L/min). Les concentrations de propofol au
réveil chez le chien se situaient ~ 1 µg/mL.
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Tableau 2
Paramètres pharmacocinétiques à la suite d’une dose intraveineuse unique de propofol
Espèce
Dose (mg/kg)
Sexe
Concentration
maximale
sanguine de
propofol
(µg/mL)
ASC
(µg•mL•min)
t½β (min)
Temps de
sommeil
(min)
Rat
5
M
0,57
13,7
23
Pas de sommeil
F
2,55
34,4
22
F (gravide)
2,35
34,8
25
M
4,3
48,3
23
6,1
1,7
F
11,3
87,9
18
7,9
2,8
M
11,3
97,2
22
9,6
1,0
F
20,8
174,9
27
11,4
3,7
5
M-F
2,35
40,3
16
10
M-F
4,31
71,4
21
30 (perfusion)
M-F
Css : 6,5
5
F
260
10
15
Chien
Lapin
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33
14,4
15
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Concentration
de propofol
au réveil
(µg/mL)
Distribution
Les niveaux de radioactivité totale et de propofol dans les tissus ont été déterminés chez le rat
à la suite de l’administration de doses intraveineuses de 9,7 mg/kg de propofol marqué au 14C.
Dans tous les tissus évalués, sauf le tissu adipeux, les niveaux les plus élevés de radioactivité
ont été dépistés cinq minutes après l’administration de la dose et ont diminué par la suite. Les
concentrations maximales dans le tissu adipeux brun sont survenues au bout de 10 minutes et
dans le tissu adipeux blanc au bout de 30 et 60 minutes respectivement chez les mâles et les
femelles. Ceci démontre que la distribution du propofol dans le tissu adipeux survient après
5 minutes.
Tableau 3
Concentrations de radioactivité totale et de propofol dans certains
tissus de rats 5 minutes après l’administration intraveineuse de 14Cpropofol
Tissu
Sexe
Radioactivité
totale
µg/équivalents/
mL
Propofol µg/mL
ou g
% de propofol
de radioactivité
totale
Sang
M
5,18
1,47
28
F
6,83
3,42
50
M
5,54
5,12
92
F
9,87
9,16
93
M
32,77
1,58
5
F
32,12
15,10
47
Cerveau
Foie
Les concentrations de radioactivité totale dans les tissus ont été les mêmes chez le rat mâle et
femelle, sauf dans le cerveau où la radioactivité a été significativement plus élevée chez la
femelle (Tableau 3). Le taux de diminution de la radioactivité a été le plus élevé dans le
cerveau; après 30 minutes, la radioactivité totale était passée à 19 et 15 % des niveaux
observés après 5 minutes chez le mâle et la femelle respectivement. Les concentrations de
propofol dans le sang, le cerveau et le foie étaient significativement plus élevées chez la
femelle. Quoique le propofol fut responsable de plus de 90 % de la radioactivité dans le
cerveau chez les deux sexes, les concentrations de propofol dans le sang et le foie étaient
beaucoup plus faibles, et la différence entre les sexes était évidente. Dans le foie, les niveaux
de propofol chez la femelle étaient environ dix fois plus élevés que chez le mâle, indiquant des
différences initiales dans le taux de métabolisme entre les deux sexes.
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Métabolisme et élimination
Le 14C-propofol (10 mg/kg) a été largement métabolisé et rapidement éliminé dans les urines
et les selles du rat et du chien. Chez le lapin, presque toute l'excrétion s'est faite par l'urine
(Tableau 4).
Excrétion de 14C-propofol
Tableau 4
% de la dose
Espèce
Sexe
Urine
Selles
Bile
Récupération
totale
Rat
M
60
31
92a
F
75
15
91a
F (gravide)
77
16
95a
Mb
13
1
78
95c
Fb
15
1
53
82c
Chien
M-F
60
29
90d
Lapin
M
95
2
93e
a : comprend dose trouvée en 14CO2 et dans la carcasse : recueillie après 120 heures
b : rats porteurs d’une canule biliaire
c : comprend dose trouvée dans le tractus gastro-intestinal et la carcasse : recueillie après
24 heures
d : recueillie après 48 heures
e : recueillie après 24 heures
Chez le rat, les différences entre les données d’excrétion pour les deux sexes étaient
statistiquement significatives. Dans les deux sexes, on a observé une excrétion biliaire
importante et une recirculation entérohépatique. Dans l’urine, le propofol était complètement
métabolisé avant l’élimination. Dans les selles, on retrouvait environ 10 et 6 % de la dose chez
le mâle et la femelle respectivement. La présence de propofol dans les selles peut dépendre de
l’hydrolyse du glucuronide de propofol. La radioactivité dans l’urine consistait en conjugués
du 4-glucuronide et 4-sulfate de 2,6-diisopropyl 1,4-quinol et du 4-sulfate de 2-(1-acide
propionique)-6-isopropyl 1,4 quinol.
Chez le chien, l’urine contenait de l’acide glucuronique 4-substitué et des conjugués de sulfate
2,6-diisopropyl 1,4-quinol et des métabolites mineurs; il y avait moins de 1 % de propofol
inchangé. Les selles contenaient du 2,6-diisopropyl 1,4-quinol et certains métabolites polaires
indéfinis. Au bout de 2 minutes, la concentration de radioactivité dans le sang se chiffrait à
10,02 µg équivalents/mL, celle du propofol atteignait 2,7 µg/mL, ce qui constitue 26 % de la
radioactivité totale. Au bout de 2 heures, le propofol ne comptait que pour environ 1 % de la
radioactivité.
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Chez le lapin, la radioactivité urinaire consistait en conjugués de propofol 4-glucuronide et
4-sulfate et de 2,6-diisopropyl 1,4-quinol. On n’a pas décelé de propofol inchangé. Après
2 minutes, la concentration de radioactivité dans le sang se chiffrait à environ 30 µg
équivalents/mL, celle du propofol atteignait 15,9 µg/mL, ce qui constitue 53 % de la
radioactivité totale. Après 2 heures, le propofol ne comptait que pour environ 2 % de la
radioactivité.
Liaison aux protéines plasmatiques
Le propofol était lié à 98 et 97 % aux protéines plasmatiques chez le chien et le rat
respectivement, et la concentration se situait entre 0,1 et 20 µg/mL. Chez le lapin, la liaison
dépendait de la concentration; la liaison du propofol est passée de 97 % à 0,5 µg/mL à 95 % à
50 µg/mL.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Études faites sur des rats et des souris
On a donné à des rats et des souris de la souche Alderley Park Albino des doses orales ou
intraveineuses graduées de propofol. À chaque dose, on s’est servi de six mâles et de six
femelles. Le produit se présentait sous forme d’émulsion pour les études i.v. et de solution
dans de l’huile de soja pour les études per os. Aux doses utilisées, tous les animaux ont été
anesthésiés. Plusieurs rats et souris, à la fois dans les études i.v. et per os, ont repris
conscience puis sont retombés sous l’effet de l’anesthésie avant de se réveiller complètement.
Les valeurs DL50 et les observations apparaissent au Tableau 5.
Tableau 5
Espèce
Rat
Valeurs de la DL50 et observations chez les rats et les souris
Voie
d’administration
i.v.
DL50 mg/kg (limites de
confiance à 95 %)
42 (38-46)
per os
600 (540-660)
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Observations
La mort est survenue dans les 5 minutes
qui ont suivi la dose.
La majorité des rats sont morts entre 1 et
3 jours après l’administration de
propofol. Après le réveil anesthésique,
plusieurs rats ont manifesté une baisse
d’activité, de l’horripilation, des
tremblements et une posture voutée.
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Tableau 5
Valeurs de la DL50 et observations chez les rats et les souris
Espèce
Voie
d’administration
DL50 mg/kg (limites de
confiance à 95 %)
Observations
Souris
i.v.
53 (46-60)
La mort est survenue dans les 2 minutes
qui ont suivi la dose; causée par la
détresse respiratoire.
per os
1230 (1010-1500)
La majorité des souris sont mortes 1 ou
2 jours après l’administration du
propofol. Pendant l’anesthésie, la
fréquence et la profondeur de la
respiration ont diminué. Après le réveil
anesthésique, plusieurs souris ont
manifesté des problèmes de coordination
locomotrice et des tremblements.
Étude de tolérance à dose unique chez les lapins
On a administré du propofol par voie intraveineuse à raison de 15 mg/kg à trois lapins et trois
lapines de race hollandaise. Le produit a été administré à raison de 0,5 mg/kg/seconde. Tous
les lapins ont été légèrement anesthésiés; 6 lapins sur 6 ont gardé leur réflexe pédal et 2 sur 6
ont gardé le réflexe palpébral. De 10 à 15 minutes après la dose, tous les lapins ont repris
pleinement conscience sans aucun effet indésirable.
Toxicité à long terme
Étude de toxicité après un mois chez le rat
Cinq groupes de rats albinos ont reçu des doses quotidiennes pendant 28 jours. Les injections
ont été faites par voie i.v. dans la veine de la queue. Le groupe I a reçu une solution salée, le
groupe II le véhicule de l’émulsion et les groupes III, IV et V du propofol aux doses
respectives de 5, 10 et 15 mg/kg/jour.
Le propofol a provoqué l’anesthésie en fonction de la dose; à 5 mg/kg, les rats n’étaient pas
anesthésiés alors qu’à 15 mg/kg, l’anesthésie durait significativement plus longtemps qu’à
10 mg/kg. L’administration répétée a prolongé la durée de l’anesthésie et au jour 26, la durée
de l’anesthésie a été significativement plus longue qu’au jour 1.
Les rats mâles soumis à de fortes doses ont pris légèrement moins de poids que les rats
témoins, mais la différence demeure significative (131 vs 150 g). Chez les rates, le gain
pondéral a été légèrement moindre chez tous les animaux traités, mais l’effet n’était pas relié à
la dose. Chez tous les rats traités au propofol, l’augmentation des volumes urinaires était
significative au jour 26, mais non reliée à la dose. Chez la rate, la masse rénale relative était
significativement plus élevée dans tous les groupes traités au propofol et la différence était
reliée à la dose.
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Étude de toxicité après un mois chez le chien
Cinq groupes de chiens Beagle ont reçu des doses quotidiennes pendant 30 jours. Le groupe I
a reçu une solution salée, le groupe II le véhicule de l’émulsion et les groupes III et IV du
propofol aux doses respectives de 5 et 10 mg/kg/jour. Le groupe V a reçu 30 mg/kg 3 fois par
semaine pour un total de 13 doses.
Chaque dose consistait en un bolus de 7,5 mg/kg suivi d’une perfusion de 0,5 mg/kg/min pour
un total de 22,5 mg/kg.
Chaque groupe était formé de 5 mâles et 5 femelles. De plus, on s’est servi de 3 chiens de
chaque sexe pour évaluer le réveil dans les groupes à forte dose et le groupe témoin.
Le propofol a provoqué l’anesthésie en fonction de la dose. L’administration répétée a
prolongé la durée de l’anesthésie et au jour 28, la durée de l’anesthésie a été significativement
plus longue qu’au jour 1.
Pendant les 30 jours du traitement, les valeurs d’hémoglobine, de globules rouges et
d’hématocrite ont chuté en dessous de la normale chez quelques animaux. Au jour 30, on a
noté des valeurs anormalement basses chez 3 chiens sur 10 dans les groupes III et IV. (Dans
les deux groupes, les trois mêmes chiens étaient touchés.) Dans chacun des groupes II et V,
1 chien sur 16 affichait des changements semblables.
REPRODUCTIO ET TÉRATOLOGIE
Fertilité et reproduction chez le rat
Trois groupes de 50 rates ont reçu par voie intraveineuse, soit le véhicule, soit le propofol à
des doses de 10 ou 15 mg/kg/jour pendant deux semaines avant l’accouplement, durant la
période de fertilité à des mâles non traités et jusqu’au jour 7 de la gestation. Habituellement
les études sur la reproduction requièrent que le traitement se poursuive tout au long de la
gestation et de l’allaitement; c’est pourquoi cette étude donne des renseignements sur les
effets du propofol sur la fertilité mais pas nécessairement sur la reproduction.
Environ la moitié des femelles de la génération F0 ont été sacrifiées au jour 21 de la gestation.
Les autres ont pu mettre bas et s’occuper de leurs petits jusqu’au sevrage au jour 22 de
l’allaitement. Au moment du sevrage, on a choisi deux femelles et un mâle de chaque portée
pour former la génération F1. Ces animaux ont été gardés jusqu’à maturité sexuelle puis
accouplés. Comme pour la génération F0, on a sacrifié environ la moitié des femelles au jour
21 de la gestation et les autres ont pu poursuivre la gestation, mettre bas et s’occuper de leurs
petits jusqu’au sevrage, moment où les mères F1 et leurs petits (la génération F2) ont été
sacrifiés.
L’administration de propofol a été associée aux changements suivants :
Dans la génération F0, les rats traités au propofol ont pris significativement moins de poids
que les témoins avant l’accouplement (9,7 g, - 0,8 g et 1,7 g respectivement chez le groupe
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témoin et les groupes à faible et à forte doses). Toutefois, les gains pondéraux entre les jours 7
et 16, ou 1 à 21 de la gestation, ont été semblables dans les trois groupes.
Le temps de gestation a diminué en fonction de la dose. Dans le groupe témoin et les groupes
à faible et à forte doses, 9,5, 16 et 33 % respectivement des rates ont mis bas au jour 21 plutôt
qu’au jour 22.
La survie des petits de la génération F1 a été plus faible dans les groupes traités au propofol.
Au jour 1, le nombre de petits vivants était semblable dans les trois groupes. À compter du
jour 5, la survie des petits dans les groupes traités au propofol était plus faible. Les données
numériques au jour 22 étaient les suivantes : 73, 49 et 52 % des petits étaient vivants dans le
groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement.
Les petits qui sont morts ont été soumis à une autopsie. On n’a observé aucune anomalie des
tissus mous, mais une diminution de l’ossification vertébrale était évidente chez 13, 38 et
40 % des petits dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement.
Les avortements spontanés (en % des fécondations) dans la génération F1 étaient plus
fréquents chez les rates nées de mères traitées à fortes doses (2,3, 1,2 et 15,6 % dans le groupe
témoin et les groupes à faible et à forte doses, respectivement).
Étude tératologique chez le rat
Quatre groupes comprenant chacun 40 rates fécondées ont reçu par voie intraveineuse soit le
véhicule, soit du propofol à raison de 5, 10 ou 15 mg/kg/jour du jour 6 au jour 15 de la
gestation. On a sacrifié les rates au jour 20 de la gestation et recherché chez les petits les
anomalies internes et squelettiques.
Le gain pondéral maternel entre les jours 6 et 15 était significativement moindre chez les rates
traitées au propofol que chez les témoins. La fréquence d’anomalies de l’ossification
crânienne était plus élevée chez les fœtus issus de mères traitées à fortes doses que chez les
témoins (19,9 % vs 11,0 %).
Chez les rates sacrifiées au jour 15 de la gestation 10 minutes après la dernière dose de
propofol, on a retrouvé le produit dans le sang maternel, le liquide amniotique et l’embryon.
La concentration du médicament était directement proportionnelle à l’augmentation des doses.
L’étude a démontré que le propofol n’est pas tératogène chez le rat aux doses évaluées.
Étude tératologique chez le lapin
Quatre groupes comprenant chacun 22 lapines fécondées ont reçu par voie intraveineuse, soit
le véhicule, soit du propofol à raison de 5, 10 ou 15 mg/kg/jour du jour 6 au jour 18 de la
gestation. On a sacrifié les lapines au jour 28 de la gestation.
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Le gain pondéral maternel entre les jours 6 et 18 était moindre chez les lapines traitées au
propofol que chez les témoins. L’ossification incomplète des sternèbres était en fonction de la
dose et plus fréquente chez les fœtus issus de mères traitées au propofol que chez les témoins.
On a retrouvé du propofol dans le sang maternel, le liquide amniotique et les tissus
embryonnaires. La concentration du médicament augmentait proportionnellement à la dose.
L’étude a démontré que le propofol n’est pas tératogène chez le lapin aux doses évaluées.
Étude périnatale et postnatale chez le rat
Trois groupes comprenant chacun 22 rates ont reçu par voie intraveineuse, soit le véhicule,
soit du propofol à raison de 10 à 15 mg/kg/jour du jour 16 de la gestation au jour 22 de
l’allaitement. On a complété l’étude sur 18, 16 et 12 rates dans le groupe témoin et les groupes
à faible et à forte doses, respectivement. Dans le groupe à forte dose, quatre femelles sont
mortes pendant l’injection, possiblement de détresse respiratoire. De plus, les mères étaient
sacrifiées si leur portée mourait. Le gain pondéral maternel au cours de la dernière semaine de
gestation a été significativement moindre chez les rates qui recevaient de fortes doses que
dans le groupe témoin (47,1 vs 60,3 g). La survie des portées au jour 22 était légèrement
moins élevée mais reliée à la dose; les pourcentages de portées à survivre se chiffraient
respectivement à 65, 61 et 53 % dans le groupe témoin et les groupes à faible et à forte doses.
Le propofol n’a pas modifié le temps de gestation, le gain pondéral maternel pendant
l’allaitement ni le gain pondéral et les étapes du développement des portées.
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IMPORTAT : À LIRE
PARTIE III :
RESEIGEMETS DESTIÉS AUX
COSOMMATEURS
DIPRIVAN® 1 % p/v
IGRÉDIETS O MÉDICIAUX :
DIPRIVAN contient de l’édétate disodique, du phosphatide
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fioles en verre de 20 mL, de 50 mL et de 100 mL pour une seule
perfusion.
Propofol injectable à 10 mg/mL
La présente notice constitue la troisième et dernière
partie d’une «monographie» publiée à la suite de
l’approbation de la vente au Canada de DIPRIVA et
s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Elle
n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les
renseignements pertinents au sujet de DIPRIVA. Pour
toute question au sujet de ce médicament, communiquez
avec votre médecin ou votre pharmacien.
MISES E GARDE ET PRÉCAUTIOS
Consultez votre médecin ou votre anesthésiologiste avant la
chirurgie :
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AU SUJET DE CE MÉDICAMET
RAISOS D’UTILISER CE MÉDICAMET :
DIPRIVAN (propofol) appartient à un groupe de
médicaments appelés anesthésiques généraux. Il est utilisé
pour l'induction ou le maintien de l'anesthésie.
EFFETS DE CE MÉDICAMET :
DIPRIVAN vous rend inconscient (endormi) pendant une
opération chirurgicale ou une autre intervention. Chez les
adultes seulement, de plus faibles doses peuvent également
être utilisées dans certaines circonstances à des fins de
sédation (vous rendre somnolent ou légèrement endormi).
L'effet de DIPRIVAN se fait sentir rapidement, en moins de
30 secondes environ. Le réveil de l'anesthésie ou de la
sédation est également rapide en général.
CIRCOSTACES OÙ IL EST DÉCOSEILLÉ
D’UTILISER CE MÉDICAMET :
• Aux fins de sédation chez les enfants de moins de
18 ans, lors d’interventions chirurgicales ou
diagnostiques ou à l’unité de soins intensifs.
•
Aux fins d’anesthésie chez les enfants de moins de
3 ans.
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Si vous avez déjà reçu DIPRIVAN et que vous avez eu
une réaction allergique ou si vous savez que vous êtes
allergique à l'un des ingrédients énumérés dans cette
notice (voir INGRÉDIENTS NON MÉDICINAUX).
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Si vous avez des problèmes de santé présentement ou
en avez eu dans le passé.
Si vous prenez d’autres médicaments, y compris ceux
que vous pouvez acheter sans ordonnance.
Si vous avez d'autres problèmes de santé tels que des
problèmes de cœur, de respiration, de rein ou de foie,
ou si vous ne vous sentez pas bien depuis un certain
temps.
Si vous avez déjà fait une crise d'épilepsie ou une crise
convulsive.
Si l'on vous a dit que vous aviez un taux élevé de
lipides dans le sang ou que votre organisme avait de la
difficulté à métaboliser les lipides adéquatement.
Si vous êtes enceinte ou essayez de le devenir ou si
vous allaitez.
Si vous prévoyez conduire des machines ou manipuler
des outils le jour de la chirurgie, parce que DIPRIVAN
pourrait perturber temporairement vos réflexes et votre
coordination musculaire.
ITERACTIOS MÉDICAMETEUSES
Certains médicaments interagissent avec DIPRIVAN. Informez
votre médecin de tous les médicaments d'ordonnance ou en
vente libre ou de produits de santé naturels que vous prenez
(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ci-dessus).
L'utilisation de tels médicaments en même temps que
DIPRIVAN peut augmenter le risque d'effets secondaires
graves.
Il faut éviter de consommer de l’alcool avant l’administration de
DIPRIVAN et pendant au moins 8 heures après avoir reçu cet
agent.
UTILISATIO APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMET
IGRÉDIET MÉDICIAL :
Propofol à 10 mg/mL.
COPYRIGHT 2000, 2004, 2011 ASTRAZENECA CANADA INC.
UTILISATIO DE DIPRIVA :
DIPRIVAN vous sera administré par votre anesthésiologiste ou
par le médecin spécialiste des soins intensifs.
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Dose habituelle
La dose administrée est choisie par le médecin en fonction
des besoins cliniques et de votre état physique.
Lors de l’administration de DIPRIVA
DIPRIVAN vous sera administré en injection dans une
veine, habituellement au dos de la main ou dans l'avant-bras.
Votre anesthésiologiste pourrait utiliser une aiguille ou un
mince tube de plastique appelé canule. Pour de longues
opérations et pour usage aux soins intensifs, une pompe
électrique pourrait être utilisée pour contrôler la vitesse de
l'injection.
Après l'administration de DIPRIVA
Vous pourriez ressentir de la douleur au bras dans lequel
DIPRIVAN a été administré; c'est normal.
Votre anesthésiologiste ou le médecin spécialiste des soins
intensifs surveillera de près la quantité de DIPRIVAN qui
vous est administrée. Cette quantité sera ajustée en fonction
du degré de sédation ou d'anesthésie visé par
l'anesthésiologiste ou le médecin spécialiste des soins
intensifs. Celui-ci prendra également en compte votre âge et
votre forme physique, et ajustera la quantité en
conséquence.
Plusieurs médicaments différents peuvent être nécessaires
pour vous maintenir endormi ou sous sédation et exempt de
douleur, vous permettre de bien respirer et maintenir votre
tension artérielle stable. Votre anesthésiologiste ou le
médecin spécialiste des soins intensifs décidera de quels
médicaments vous avez besoin le moment venu.
EFFETS SECODAIRES GRAVES : FRÉQUECE ET
MESURES À PREDRE
DURAT L’UTILISATIO DE DIPRIVA
Plus de 10 patients sur 100 (très fréquent) :
• Sensation de douleur près du point d'injection avant que
l'injection les rende inconscients
Un à 10 patients sur 100 (fréquent) :
• Baisse de la tension artérielle
• Ralentissement du rythme cardiaque
• Changement du rythme de la respiration
Moins de 1 patient sur 1000 (rare) :
• Quelques soubresauts et tremblements
• Sensation d’euphorie (sensation de bien-être)
La majorité des effets mentionnés ci-dessus sont légers et
transitoires.
Moins de 1 patient sur 10 000 (très rare) :
• Réactions allergiques
• Liquide dans les poumons
Lorsque DIPRIVAN est utilisé comme sédatif en unité de soins
intensifs :
• Coloration anormale de l’urine.
• Dégradation de cellules musculaires (rhabdomyolyse)
lorsque DIPRIVAN a été administré plus rapidement que
le débit maximal recommandé.
Pendant une utilisation prolongée de DIPRIVAN à des fins
de soins intensifs, certains patients devront recevoir des
suppléments de zinc (un minéral).
APRÈS L’UTILISATIO DE DIPRIVA
Un à 10 patients sur 100 (fréquent) :
• Nausées et vomissements
• Mal de tête
Les effets indésirables graves résultant d'une surdose sont
extrêmement rares et exigent un traitement spécial. Le
médecin a la formation et l'équipement nécessaire pour faire
face à de telles situations.
Moins de 1 patient sur 100 (peu fréquent) :
• Rougeur ou sensibilité à l'endroit où DIPRIVAN a été
administré
EFFETS SECODAIRES ET MESURES À PREDRE
Moins de 1 patient sur 1000 (rare) :
• Quelques soubresauts et tremblements
• Sensation d’euphorie (sensation de bien-être)
Comme tout médicament, DIPRIVAN peut causer des effets
secondaires. Votre anesthésiologiste ou le médecin
spécialiste des soins intensifs s'occupera de vous si l'un
des effets secondaires suivants ou n'importe quel autre
effet indésirable survient.
Les médicaments ont des effets différents chez différentes
personnes. Même si certains patients ont ressenti des effets
secondaires, cela ne veut pas dire que vous en aurez aussi.
Moins de 1 patient sur 10 000 (très rare) :
• Inflammation du pancréas
• Liquide dans les poumons
• Augmentation de la température corporelle
• Sensation d'excitation sexuelle
• Inconscience postopératoire – un réveil sans complications
s'est toujours produit
Ne vous laissez pas impressionner par la liste des effets
secondaires possibles, car il se peut que vous n'en éprouviez
aucun.
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Cette liste d'effets secondaires n'est pas complète. Pour
tout effet inattendu pendant ou après la prise de
DIPRIVA, veuillez communiquer avec votre médecin ou
votre pharmacien.
SIGALEMET DES EFFETS SECODAIRES
SOUPÇOÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés
associés à l’utilisation des produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
• En ligne, à www.santecanada.gc.ca/medeffet
• Par téléphone, en composant le numéro sans frais :
1-866-234-2345
• En remplissant un formulaire de déclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir :
- Par télécopieur au numéro sans frais :
1-866-678-6789, ou
- Par la poste au : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration
de Canada Vigilance et les lignes directrices concernant
la déclaration d'effets indésirables sont disponibles sur le
site Web de MedEffetMC Canada, à l’adresse
www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Si vous désirez de plus amples
renseignements sur la prise en charge des effets
secondaires, communiquez avec votre professionnel de la
santé. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RESEIGEMETS
REMARQUE : La notice RENSEIGNEMENTS DESTINÉS
AUX CONSOMMATEURS contient l'information la plus
récente au moment de l'impression.
On peut trouver ce document et la monographie complète du
produit, rédigée pour les professionnels de la santé, à
l'adresse www.astrazeneca.ca
ou en communiquant avec AstraZeneca Canada Inc. au :
Renseignements – 1-800-461-3787
Customer Inquiries – 1-800-668-6000
Cette notice a été préparée par AstraZeneca Canada Inc.,
Mississauga, Ontario L4Y 1M4.
DIPRIVAN® et le logo d’AstraZeneca sont des marques
déposées du groupe AstraZeneca.
©AstraZeneca 2000, 2004, 2011
Dernière révision : 30 juillet 2012
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