Les médicaments de la vessie
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Progrès en urologie (2013) 23, 1271—1286 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Les médicaments de la vessie Urinary bladder drugs R. Caremel a, J.-N. Cornu b, J. Kerdraon c, E. Castel-Lacanal d, C. Bastide e,f, F. Bruyere g, L. Guy h, G. Karsenty e,i,∗ a Service d’urologie, pavillon Derocque, CHU Charles-Nicolle, 76031 Rouen cedex, France Service d’urologie, hôpital Tenon, Assistance publique—Hôpitaux de Paris (AP—HP), université Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, 75970 Paris cedex 20, France c Unité CRRF Kerpape, service de rééducation fonctionnelle, BP 78, 56275 Ploemeur cedex, France d Département d’urologie, transplantation rénale et andrologie, CHU Rangueil, TSA 50032, 31059 Toulouse, France e Aix-Marseille université, 13284 Marseille, France f Urologie, hôpital Nord, AP—HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France g Urologie, CHRU Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France h Urologie, CHU Gabriel-Montpied, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France i Urologie et transplantation rénale, hôpital de La Conception, AP—HM, 147, boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05, France b Reçu le 16 septembre 2013 ; accepté le 18 septembre 2013 MOTS CLÉS Anticholinergiques ; Bêta-3 agonistes ; Inhibiteur des phosphodiestérases ; Toxine botulinique ; Syndrome clinique d’hyperactivité vésicale ; Syndrome de la douleur vésicale ; Incontinence urinaire ∗ Résumé Objectif. — Décrire les médicaments des principales dysfonctions de la vessie : syndrome clinique d’hyperactivité vésicale (SCHV), hyperactivité du détrusor neurogène (HDN) et syndrome de douleur vésicale (SDV). Méthode. — Recherche bibliographique (NLM outil PubMed) centrée sur le mode d’action, l’efficacité et les effets indésirables des classes concernées complétée par recherche sur les sites de l’HAS et de l’ANSM. Résultats. — Les anticholinergiques antimuscariniques (ACH) demeurent le traitement pharmacologique de première ligne du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale (SCHV) idiopathique ou de l’hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN). Les bêta-3 adrénergiques, autorisés par l’European Medicine Agency (EMA) et en attentes d’AMM ont une efficacité comparable au ACH dans le SCHV avec un profil de tolérance favorable. Les évaluations post autorisation devront Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (G. Karsenty). 1166-7087/$ — see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.09.020 1272 R. Caremel et al. préciser leur profil efficacité/tolérance en usage réel, évaluer leur place vis-à-vis des ACH et l’intérêt de l’association à d’autres médicaments du cycle mictionnel. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5) en prise continue, seuls ou associés à un ␣-bloquant, sont efficaces et approuvés dans le SCHV de l’homme avec ou sans obstruction sous-vésicale. L’injection d’un médicament à base de toxine botulique A (TBA) dans la paroi vésicale est efficace et approuvée en deuxième ligne pour l’incontinence par HDN résistante aux ACH chez des patients SEP ou blessés médullaires pratiquant les auto-sondages. En deuxième ligne pour l’incontinence par SCHV idiopathique, les résultats des études convergent quant à l’efficacité cependant les modalités exactes du traitement sont en cours d’analyse en vue d’une AMM. Aucun des médicaments per os ou en instillation endovésicale utilisés dans le SDV ne fait l’objet d’AMM. Seul le pentosan polysulfate et le DMSO sont éligibles à l’ATU malgré des données divergentes d’efficacité pour le premier et anciennes non confirmées pour le second. Leurs effets sont considérés comme faibles. Il n’y a pas de médicament améliorant efficacement la contraction détrusorienne en cas d’hypo- ou d’acontractilité. Conclusion. — L’arsenal pharmacologique des dysfonctions vésicales non douloureuses s’enrichit de trois nouvelles classes thérapeutiques. L’efficacité en usage réel (post AMM), les possibilités de traitement combiné de ces molécules modulant le message afférent d’origine vésicale par des voies d’action complémentaires et leur sécurité dans ce contexte devront être étudiées dans chaque sous-populations (femmes, sujets obstructifs, âgés, neurologiques, pédiatriques). Ces résultats conduiront à revoir les algorithmes thérapeutiques des troubles mictionnels. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. KEYWORDS Anticholinergic; Beta-3 adrenergic; Botulinum toxin; Overactive bladder; Neurogenic detrusor overactivity; Urinary incontinence; Bladder pain syndrome Summary Aim. — To describe drugs targeting urinary bladder to treat bladder dysfunctions such as OAB, NDO and bladder pain syndrome. Method. — Pubmed search for efficacy, mode of action and side effects for each molecule. Additional data were searched from the French regulatory agencies web sites (HAS and ANSM). Results. — Anticholinergics antimuscarinics remain the first-line treatment option for both OAB and NDO. Beta-3 adrenergics emerges as a new therapeutic class for OAB. Post approval safety as well as association with other micturition cycle’s drugs need to be evaluated. Phosphodiesterase 5 inhibitors are effective to treat BPH-related LUTS including storage symptoms. Botulinum toxin type A injections within the detrusor are effective and approved to treat NDO in MS and spinal cord injured patients voiding with clean intermittent catheterization. Evaluation of such approach to treat OAB is ongoing. Drug therapy for bladder pain syndrome has limited efficacy including pentosan polyphosfate despite it has a temporary autorisation. There is no drug treatment to restore or improve bladder contraction. Conclusion. — Armamenterium to treat bladder dysfunction has recently increased. Three new therapeutic classes emerged. Careful post approval evaluation is mandatory and study of these drugs’ combination is expected. Results should drive changes in bladder dysfunction treatment algorithms. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS. Introduction Le bas appareil urinaire, constitué de la vessie et de l’urètre équipé de son système sphinctérien, a un rôle binaire : le stockage à basse pression de l’urine produite en permanence par les reins (phase de stockage 99,8 % du temps), l’élimination de l’urine stockée de manière rapide complète et indolore (phase de vidange 0,2 % du temps). Le contrôle volontaire chez l’adulte sain de cette alternance entre stockage et vidange (cycle mictionnel) souligne le rôle déterminant et unique de la commande neurologique automatico-volontaire du systême vésico-sphinctérien qui réalise la corticalisation d’une fonction viscérale [1]. La vessie n’est plus considérée comme un simple réservoir doué d’une contractilité parfois excessive que l’on peut bloquer. Les messages afférents à l’origine desquels elle se trouve sont vus comme les modulateurs de l’équilibre du cycle mictionnel [2]. L’urothélium et le sous-urothélium ont un rôle déterminant dans la genèse de ces messages. Les cibles thérapeutiques mieux connues (récepteurs muscariniques M2 et 3) ou récemment identifiées (récepteurs bêta-3 adrénergiques, purinergiques P2X, ou aux vanilloïdes TRPV) qui s’y trouvent ouvrent la voie à une modulation pharmacologique plus fine des dysfonctions d’origine vésicale du cycle mictionnel (Fig. 1) [3]. Des anticholinergiques, dont le mode d’action n’a été que dernièrement mieux compris, aux toxines botuliniques en passant par de nouvelles classes thérapeutiques spécifiques (bêta-3 mimétique, inhibiteur de la phosphodiestérase 5) ou d’autres plus anciennes (amitiptyline, cimetidine, pentosan polysulfate, dymethyl sulfoxyde, hydroxyzine, ou autres agents endovésicaux). Cet article propose une Les médicaments de la vessie 1273 Figure 1. Rôle de l’urothélium dans l’équilibre du cycle mictionnel. La paroi vésicale (B) est le lieu de genése et de regulation du message afférent d’origine vésicale (sensation de besoin pour sa partie consciente). L’intensité et la nature des fibres mises en jeu (Adelta ou C) sont essentielles dans l’équilibre du cycle mictionnel. Durant la phase de stockage, les influences facilitatrices du reflexe mictionnel sont normalement absentes ou faibles. Cet équilibre change au cours d’état pathologique, par exemple le SCHV (A). Adapté de « Birder LA, et al. Nat Clin Pract Urol 2007;4:46—54 » et de « ICI book 2013, Andersson KE, et al. Committee 8; Hood B and Andersson KE ». revue de l’efficacité et de la tolérance des médicaments des principales dysfonctions vésicales : syndrome clinique d’hyperactivité (SCHV), hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN), syndrome de la douleur vésicale (SDV). Méthode La base de données de la National Library of Medicine (NLM, Bethesda, États-Unis) a été interrogée (outil PubMed). Les mots clefs « nom de classe thérapeutique » ont été successivement croisés (AND) avec les mots « urology », « bladder », « overactive bladder », « painful bladder », « efficacy », « side effect », « complication ». Les revues et méta-analyses datant de moins de 3 ans, en langue anglaise ou française, ont été sélectionnées. La bibliographie des articles sélectionnés a été examinée pour chaque classe afin d’y trouver des articles complémentaires concernant le mode d’action, l’efficacité dans des sous-groupes spécifiques de patients et les effets indésirables (EI). Seules les molécules disponibles sur le marcher français ont été retenues en limitant à celles disposant d’une AMM ou en cours de dépôts d’AMM pour une indication concernant une dysfonction vésicale. Les sites de l’HAS et de l’ANSM ont été consultés à la recherche des niveaux de service médical rendu (SMR) et d’amélioration du service médical rendu (ASMR). Une synthèse pour chaque classe concernant le mode d’action, l’efficacité et les EI a été établie à partir de 1274 Tableau 1 R. Caremel et al. Anticholinergiques et apparentés disponibles sur le marcher français. DCI Nom commercial SMR/ASMR CTJ (2013) (D) Remboursement Chlorhydrate d’oxybutinine Ditropan 5 mg Driptane 5 mg Ceris 20 mg Detrusitol 1 et 2 mg Vesicare 5 et 10 mg Toviaz 4 mg Urispas 200 mg Modéré/NA 0,25 Oui, 30 % Modéré/IV (Ditropan) 0,32 NA 1,18 NA 0,44 Oui, 35 % Non remboursé 30 % Non remboursé Oui, 15 % Chlorure de trospium Toltérodine Solifénacine Fésotérodine Flavoxate Modéré/IV (Ditropan) Modéré/IV (Ditropan) Faible DCI : dénomination commune internationale ; SMR : service médical rendu (3 niveaux) ; ASMR : amélioration du service médical rendu en comparaison d’une autre molécule validée dans cette indication (5 niveaux d’amélioration décroissante I à V) ; CTJ : coût du traitement journalier ; NA : non applicable. ces sources par un co-auteur expert, toutes les synthèses ont été revues et compilées par un même relecteur (GK). ACH dans le SCHV idiopathique avec ou sans incontinence de la femme Résultats Ils sont recommandés par le CUROPF et l’EAU en première ligne après échec des traitements non pharmacologiques qui sont mieux tolérés que les ACH (mesure diététique, mictions programmées, rééducation périnéo-sphinctérienne) [10,11]. Les médicaments du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale (SCHV) et de l’hyperactivité neurogène du détrusor (HDN). Anticholinergiques antimuscariniques (ACH), bêta3 agonistes (B3A), inhibiteur de la phosphodiestérase (IPDE5), médicament à base de toxine botulique A (TBA). Les anticholinergiques antimuscariniques Sept molécules sont commercialisées dans le monde pour traiter l’hyperactivité vésicale (oxybutinine, toltérodine, propivérine, chlorure de trospium, darifénacine, solifénacine, fésotérodine), 5 ont l’AMM en France, on associe le flavoxate, bien qu’il soit dépourvu d’une action anticholinergique aux doses thérapeutiques (Tableau 1). Mode d’action Résumé sur la Fig. 2. On retiendra que les ACH agissent principalement comme modulateurs des messages afférents (besoin) et non comme des bloqueurs de la contraction vésicale [4]. Efficacité L’efficacité des ACH dans le SCHV ou dans l’HD est confirmée par de nombreuses études de niveau 1 et plusieurs méta-analyses récentes [5—8]. L’amélioration dans le cadre du SCHV porte sur le nombre d’épisodes d’incontinence par jour (−0,7 épisode [global]/j ; −2,25 fuites par urgenturie/j), le nombre d’épisodes d’urgenturie (−0,9 épisode/j), le nombre de mictions et le volume/miction (−1,59 miction/j) ; le nombre de mictions/nuit (−0,24/nuit). L’amplitude d’effet est modeste avec un effet placebo important jusqu’à 41 %. L’efficacité insuffisante reste la première cause d’abandon, avant les effets indésirables, avec seulement 36 % de patients poursuivant le traitement à 1 an [9], ce qui témoigne de critères de jugement objectifs (nombre de fuites, de mictions ou d’épisodes d’urgenturie) faiblement corrélés avec l’impression d’amélioration ou de guérison. ACH dans l’hyperactivité vésicale idiopathique chez l’homme sans et avec obstruction Ils sont désormais recommandés en cas de SCHV prédominant ou persistant après traitement de la phase de vidange chez l’homme pas ou modérément obstrué (résidu < 200 mL, Q Max > 10 mL/s). Le CTMH et l’EAU recommandent la prudence en cas d’obstruction avérée pourtant le taux de rétention après anticholinergiques chez l’homme est inferieur à 3 % sans différence avec les bras placebo. Il en va de même pour l’augmentation du RPM [6]. De plus, il n’existe pas de preuve pour une efficacité ou une tolérance supérieures des anticholinergiques en traitement combiné avec les alpha bloquants ou une autre classe agissant sur la phase de vidange par rapport à une monothérapie [6]. Le CTMH et l’EAU divergent dans leurs recommandations puisque l’AFU en 2012 ne reconnaissait pas d’indication à la monothérapie contrairement à l’EAU en 2013 qui l’envisage en l’absence d’obstruction [12,13]. ACH dans l’hyperactivité détrusorienne neurogène La revue avec méta-analyse de Madhuvrata [8] conclut à une efficacité des ACH comparés au placebo sur l’impression d’amélioration ou de guérison, la capacité cystomanométrique maximale, le volume de survenue de la première contraction et la pression détrusorienne maximale critère pronostique de dégradation uronéphrologique, (ce dernier point n’est retrouvé que dans une étude chez 60 patients blessés médullaires traités par Propiverine 15 mg/j [8,14]). Il n’existe aucune différence significative sur l’ensemble des critères cités en faveur d’une efficacité supérieure de l’oxybutinine comparé aux autres anticholinergiques. Les anticholinergiques restent actuellement la première ligne de traitement de l’hyperactivité vésicale neurogène [15]. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander un mode d’administration spécifique dans cette indication (per os, transdermal ou intravésical). Les médicaments de la vessie 1275 Figure 2. Mécanismes d’action des anticholinergiques. Les anticholinergiques (ACH) bloquent par un mécanisme d’antagonisme compétitif les récepteurs muscariniques à l’acétylcholine dont il existe 5 types (M1 à 5). L’effet des ACH se fait sentir essentiellement pendant la phase de stockage de l’urine : réduction de l’urgence, augmentation de la capacité vésicale, or durant cette phase l’activité parasympatique et la libération d’acétylcholine neuronale sont absentes, en revanche l’urothélium et le sous-urothélium libèrent de l’acétylcholine en réponse à la distension de la paroi vésicale. Ces observations désignent l’intervention des récepteurs muscariniques situés au niveau de l’urothélium et du sous-urothélium (M2 et M3), activés par l’acétylcholine d’origine non neuronale, comme des modulateurs de l’activité afférente du réflexe mictionnel ainsi que de l’intégration périphérique du besoin. Ce blocage déterminerait aussi une modulation de l’activité d’autres voies de signalisation (récepteurs purinergiques P2X, vanilloïdes TRPV) impliquées dans les différents cadres physiopathologiques de l’hyperactivité vésicale. Aux doses usuelles, les anticholinergiques ont un effet mineur sur la contraction mictionnelle du detrusor. ACh : acétylcholine ; N : nicotinique ; P : récepteur purinergique (P2X3, P2Y). Effets indésirables (EI) L’amplitude des EI des ACH est dose-dépendante pour toutes les molécules disponibles. Les caractéristiques pharmacologiques et les principaux EI des ACH sont résumés dans les Tableaux 2 et 3. Les contre-indications absolues des ACH sont le glaucome par fermeture de l’angle, la rétention urinaire et la myasthénie. Durant la grossesse, aucun ACH ne peut être recommandé. Les formulations à libération prolongée offrent un meilleur profil d’efficacité et de tolérance que celle à libération immédiate [5,7]. La méta-analyse la plus récente [7] comportant une modélisation originale des résultats en réseaux portant sur l’ensemble des molécules et formulations, observe un meilleur compromis efficacité/tolérance 1276 Tableau 2 Propriétés pharmacologiques des ACH liées aux effets indésirables. Molécule Sélectivité 1/2 vie LI/LP (h) Insuffisance rénale (Légère à modérée : Cl. créat. > 30 mL/min Sévère : Cl. créat. ≤ 30 mL/min) Insuffisance hépatique IH modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) Métabolisme enzymatique Passage BHE (***) Fésotérodine Non sélectif 7—9 Léger/modéré : début à 4 mg, jusqu’à 8 mg sous surveillance Sévère : 4 mg/j Surveillance CYP2D6, CYP3A4 Élevé Oxybutinine Sélectif, essentiellement M1/M3 2/13 Prudence Surveillance CYP3A4 Élevé Solifénacine Sélectif M3 45—68 Léger/modéré : pas d’ajustement Sévère : dose max 5 mg Modérée : dose max 5 mg/j CYP3A4 Élevé Toltérodine Non sélectif 2—10/6—11 Léger/modéré : pas de données Sévère : max 2 mg LP/j Surveillance CYP2D6, CYP3A4 Élevé Trospium Non sélectif 10—20 Léger/modérée : surveillance Sévère : max 20 mg/j Surveillance Non cytochromique Faible BHE : barrière hémato-encéphalique. R. Caremel et al. Les médicaments de la vessie Tableau 3 1277 Effets indésirables des ACH. EI très fréquents > 10 % Bouche sèche ≈ 30 % Peu lié à l’arrêt du traitement Réduit avec formulations LP EI fréquents (1 à 10 %) Constipation Deuxième effet secondaire en termes de fréquence et significativement associée à la prise d’oxybutinine, de solifénacine, de toltérodine, de chlorure de trospium et non de fésotérodine Nausées, dyspepsie Troubles de l’accommodation Ne diffèrent pas significativement du placebo aux doses thérapeutiques préconisées pour l’ensemble des molécules Sécheresse oculaire Céphalées et vertiges Insomnie EI rares (0,1 à 1 %) Tachycardie et troubles cardiaques Fatigue, somnolence Élevation des enzymes hépatiques Confusion mentale Rétention urinaire pour le chlorure de trospium 40 mg/j (2 prises), le gel transdermique d’oxybutinine 100 mg/j, la fésotérodine 4 mg/j (une prise), la solifénacine 5 mg/j, le trospium 60 mg/j (3 prises), l’oxybutinine 15 mg libération prolongée/j (une prise) (seul le trospium 20 mg et la solifénacine 5 mg sont disponibles en France en juin 2013). L’intensité des effets centraux (vertiges, céphalées, somnolence, troubles cognitifs) dépend de l’intensité du passage hémato-encéphalique et du terrain : fonction hépatique et rénale, co-médications. L’amplitude des effets sur la cognition est sous-étudiée et probablement sous-évaluée [16], particulièrement chez les sujets âgés pour lesquels malgré la forte prévalence du SCHV l’efficacité et la tolérance des ACH sont rarement étudiées, quand cette tranche d’âge n’est pas exclue des études. La co-médication avec des médicaments à effet anticholinergiques associés est fréquente (notion de charge anticholinergique) et responsable d’une altération cognitive [17]. Les propriétés pharmacologiques du chlorure de trospium (amine quaternaire non lipophile lui conférant un faible passage de la BHC) le désignent comme molécule de première intention chez la personne âgée [18]. Seule une étude récente a été dédiée aux sujets > 70 ans avec altération cognitive préexistante et conclut à la supériorité à court terme (3 semaines) de la solifénacine 5 mg sur l’oxybutinine 5 mg 2/j pour préserver l’état cognitif [19]. Allongement du QT et TdP (classe ¾ azcert : risque conditionnel si mésusage ou association à d’autres moélcules allongeant le QT) (cf. : www.azcert.org) Probablement sous-évaluée chez les sujets âgés ++ Liée au passage de la BHE et à la polymédication anticholinergique Probablement sous-évaluée chez le sujet âgé ++ Augmente avec l’âge de 0,1/1000/an entre 20—49 jusqu’à 6,9/1000/an entre 80—84 Les bêta-3 agonistes (B3A) Le mirabegron (nom commercial européen : Betmiga ; 25 et 50 mg en comprimé à libération prolongée), première molécule de la classe des bêta-3 agonistes utilisés en urologie, a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne en décembre 2012. En attente d’AMM française, les SMR, ASMR et remboursement sont inconnus en juin 2013. Mode d’action Résumé sur la Fig. 3. Le principe d’action des B3A repose sur l’activation des adrénorécepteurs 3 présents dans la paroi vésicale (sousurothélium, détrusor). Les effets des bêta-3 adrénergiques sont une inhibition des mécanismes afférents lors de la phase de remplissage, phénomène prédominant dans l’hyperactivité vésicale sans action importante sur le message efférent coordonnant la contraction du détrusor lors de la miction [3]. Efficacité La seule indication reconnue en 2013 (Autorisation EMA) pour les B3A est le traitement symptomatique des urgenturies, de la pollakiurie et/ou de l’incontinence urinaire par urgenturie chez l’adulte présentant un SCHV. 1278 R. Caremel et al. Figure 3. Mécanisme d’action des bêta-3 agonistes. L’activation des adrénorécepteurs 3 présents dans la paroi vésicale (sous-urothélium, détrusor) aurait pour effet une inhibition des signaux afférents lors de la phase de remplissage (phénomène prédominant dans l’hyperactivité vésicale). Un effet sur le detrusor favorisant la relaxation de celui-ci (réduction de l’activité myogène spontannée possible). Il n’y a en revanche pas ou peu d’action sur le message efférent coordonnant la contraction du detrusor lors de la phase mictionnelle. Trois études de phase III (3 mois à 12 mois) ont été menées contre placebo [20,21], ou comparateur actif (toltérodine) [22]. Par rapport au placebo, le mirabegron a montré, pour les critères principaux, une réduction du nombre de fuites urinaires de 0,55/24 h, du nombre de mictions de 0,4/24 h et pour les critères secondaires une augmentation du volume moyen par miction de 11,9 mL, une réduction du nombre de fuites par urgenturie de 0,40/24 h, une réduction du nombre d’épisodes d’urgenturies (grade 3 et 4) de 0,64/24 h et une meilleure satisfaction vis-à-vis du traitement avec 0,76 points de mieux. Bien que ces résultats aient été significatifs (puissance d’études totalisant 3000 patients), l’amplitude d’effet était faible comme le montrent les différences moyennes contre placebo. Une seule étude à 1 an non conçue pour tester la comparaison avec les antimuscariniques n’observait pas de différence d’efficacité entre mirabegron et toltérodine [22]. L’efficacité spécifique du mirabegron dans les souspopulations de patients atteints de SCHV (femme, hommes avec ou sans HBP, patients neurologiques, âgée ou d’âge pédiatrique) reste à déterminer. Aucune donnée n’est disponible sur l’association du mirabegron à d’autres classes thérapeutiques utilisées dans les troubles mictionnels. Effets indésirables Les effets indésirables observés au cours des 3 études pivotales et des études de phase II et I sont résumés dans le Tableau 4. L’usage du mirabegron est déconseillé dans les cas suivants : femme enceinte et allaitement ; pression artérielle supérieure à 180/110 mmHg ; insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min) ou insuffisance hépatique sévère (stade C de Child-Pugh). Le mirabegron est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) CYP2D6, plus faiblement du CYP3A ainsi que du transporteur du flux sortant glycoprotéine P (P-gp), une utilisation prudente en association avec les médicaments agissant sur ces voies métaboliques est recommandée (Tableau 5). Les médicaments de la vessie Tableau 4 Effets indésirables du mirabegron. Fréquent > 1 % Tachycardie (10 % des cas), hypertension artérielle (10 %), infection urinaire (3 % des cas), constipation (3 %), céphalées (3 %), catarrhe naso-pharyngé (3 %) Rare < 1 % Palpitations, infection vaginale, dyspepsie, gastrite, arthralgies, prurit, vulvo-vaginal, augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques, éruption cutanée, arythmie, cardiaque, troubles de la vision, fatigue, nausées Très rare/ exceptionnel < 1 ‰ Œdème palpébral, œdème labial, purpura, vascularite Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5) pour traiter les symptômes du bas appareil (phase de stockage) au cours de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) chez l’homme adulte Mode d’action Le mode d’action général, les indications dans la dysfonction érectile et les EI des IPDE5 sont détaillés dans l’article « Médicament de la médecine sexuelle ». Trois effets des IPDE5, liés à leur action sur la voie NO/GMPc, au niveau du bas appareil permettraient d’expliquer l’amélioration des SUBA liés à l’HBP : • la relaxation directe des cellules musculaires lisses de la prostate, de l’urètre et du col vésical ; • l’augmentation de la vascularisation artérielle du bas appareil urinaire ; • la modulation du reflexe mictionnel par l’action des IPDE5 sur les afférences nerveuses vésicales et urétrales [23,24]. Tableau 5 1279 Efficacité Les 3 IPDE5 présents sur le marché français ont montré au cours d’études cliniques une réduction significativement supérieur au placebo des SUBA liés à l’HBP (phase de stockage et de vidange) [25—27]. Seul le tadalafil (Cialis) 5 mg/j dispose d’une AMM dans cette indication « Traitement des signes et symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate chez l’homme adulte » (décembre 2012). L’efficacité du tadalafil est similaire à celle de la tamsulosine et supérieure au placebo (5 études pivotales, > 3000 patients) en ce qui concerne l’amélioration des symptômes (−6,2 points d’IPSS global, −2,2 du sous-score stockage), débit (+2,4 mL/s) et de la satisfaction [28]. Le tadalafil est supérieur à la tamsulosine en ce qui concerne l’éjaculation, l’orgasme, la qualité de l’érection et la satisfaction globale et sexuelle [27,29]. L’association IPDE5 et alpha bloquant a été évaluée dans 5 études comparatives incluant moins de 300 patients, elle faisait mieux sur l’IPSS et le débit que l’IPDE5 ou l’alpha bloquant seul à 3 mois. La méta-analyse de ces études concluait que les patients plus jeunes avec un IMC plus faible seraient meilleurs répondeurs au IPDE5 donnés pour SUBA liés à l’HBP [28]. La tolérance en condition d’utilisation réelle dans cette indication et le rapport coût/bénéfice de la bithérapie sont à évaluer. Les médicaments à base de toxine botulique A Les injections focales de toxine botulique (TB) A et B sont utilisées en thérapeutique humaine depuis plus de 30 ans de manière efficace et sure dans de nombreuses indications approuvées en particulier dans des états de contraction excessive du muscle strié (strabisme de l’enfant, dystonie, spasticité des membres). Trois médicaments à base de TBA (seuls traités ici) sont disponibles sur le marché français, un seul à base de toxine A (Botox, Allergan Irvine CA) à 1 AMM pour une indication urologique (Tableau 6). Les médicaments à base TBA doivent être considérés comme ayant chacun leur propre pharmacologie et leur propre profil efficacité/tolérance pour une indication donnée. Il n’y a pas de correspondance de dose applicable entre ces différents produits [30]. Mode d’action Les injections de TBA dans la paroi vésicale ont été décrites en 2000 par Schurch comme moyen de bloquer Interactions médicamenteuses à risque et mirabegron. Inhibiteurs CYP3A Itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine Baisser à 25 mg/j si insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou insuffisance rénale légère à modérée Inhibiteurs CYP2D6 Thioridazine, antiarythmiques 1C (flécaïnide, propafénone), antidépresseurs tricycliques (imipramine, désipramine) Utilisation prudente Substrat de la PGP (glycoprotéine P) Digoxine, dabigatran Réduire la dose de digoxine au plus faible. Monitorer concentrations de digoxine. Ajuster dose de dabigatran Allongeur du QT cf. : www.azcert.org Utilisation prudente 1280 Tableau 6 R. Caremel et al. Médicaments à base de toxine botulique A disponibles sur le marcher français (juillet 2013). DCI Nom commercial SMR/ASMR Prix (2013) Remboursement Préparation à base de toxine botulique A pour l’injection focale intratissulaire Botox 50, 100 et 200 unités Allergan poudre pour solution injectable. Boîte de 1 flacon SMR : important II/V ASMR : modéré III/V SA : suffisant ASA : modéré III/V ≈ 200 euros/flc 100 unités En attente Préparation à base de toxine botulique A pour l’injection focale intratissulaire Dysport 300 et 500 unités Spywood poudre pour solution injectable. Boîte de 1 flacon NA NA NA Toxine botulique A recombinante pure pour l’injection focale intratissulaire Xeomina 50 et 100 unités DL50 NA NA NA a Aucune donnée clinique sur l’injection vésicale de Xeomin. Contre-indication à l’usage de la toxine botulique A : myasthénie, syndrome de Lambert-Eaton, allaitement. Association aux aminosides à éviter car pourrait augmenter l’effet de la TBA. Délai de 3 mois à respecter entre 2 injections. Contre-indication à l’injection dans la vessie : infection urinaire non traitée, trouble de la crase sanguine, anticoagulation efficace, antiagrégant autre que aspirine 75 mg (risque d’hématurie). les contractions non inhibées du détrusor responsable des complications urinaires des vessies neurologiques centrales chez des patients blessés médullaires ou sclérosés en plaque pratiquant l’auto-sondage (ASPI) [31,32]. L’observation d’une diminution de l’urgenturie a conduit à suspecter un effet sur la voie afférente [33] et à évaluer cette approche dans le SCVH idiopathique et le SDV. Mode d’action résumé sur la Fig. 4. Efficacité TBA dans l’hyperactivité du détrusor neurogène (HDN) de l’adulte Les injections intradétrusoriennes sous contrôle endoscopique de TBA (Botox, Allergan et Dysport, Ipsen) améliorent les paramètres cliniques, urodynamiques et la qualité de vie des patients adultes blessés médullaires, sclérosés en plaque et spina bifida incontinents par HDN réfractaire au traitement par anticholinergiques et pratiquant les ASPI [34—36]. Seul Botox a reçu l’AMM en France dans cette indication restreinte aux patients blessés médullaires et sclérosés en plaque (septembre 2012) à la dose de 200 unités. Mangera, dans une revue collaborative de 2011, dénombrait 38 études dont 6 de niveau 1 et 2 dans cette indication réunissant 1559 patients (28 pour Botox, soit 1068 patients, 10 pour Dysport, soit 491 patients) [36]. Le taux de retour à la continence était de 71 ± 5 % (ESM), la réduction du nombre de fuites quotidiennes de 73 ± 5 %, la réduction du nombre de sondages quotidiens de 21 ± 4 %, l’amélioration de la capacité cystomanometrique de 87 ± 14 % et la diminution de la pression détrusorienne maximale de 46 ± 4 %. Les doses utilisées variaient de 200 à 300 unités Botox et de 500 à 1000 unités Dysport. L’effet se manifestait dans les 15 jours suivant l’injection et sa durée variait de 6 à 16 mois pour Botox et de 5 à 12 mois pour Dysport. L’efficacité des ré-injections (étudiées jusqu’à 10,5 en moyenne) était conservée chez les repondeurs [37]. Le taux de nonrépondeur n’était rapporté que par 7 études et variait de 6 à 25 % pour Botox et de 10 à 32 % pour Dysport [38]. Dans deux études récentes, le suivi à 5 ans révélait un taux d’arrêt secondaire du traitement de 39 à 41 % [38,39]. La majorité des arrêts étaient dus à une évolution du handicap conduisant à l’arrêt des ASPI rendant inadaptés le traitement par TBA plutôt qu’à un échappement. Une efficacité des injections dans l’HDN secondaire à d’autres affections (maladie de Parkinson, AVC) a été rapportée dans des études de faible niveau de preuve [40,41]. Des injections à faible dose en intention de conserver la miction spontanée (éviter les ASPI) sont en cours d’évaluation. TBA dans l’hyperactivité du détrusor neurogène (HDN) de l’enfant Mangera rassemble 7 études (2 Botox, 2 Dysport, 3 non précisées) de niveau 2 ou 3 rassemblant 116 patients, la capacité cystomanométrique maximale était améliorée de 46 à 48 ± 11 % et la pression détrusorienne maximale réduite de 36,5 à 48 % après injection de 12 U/kg bour Botox ou 10—20 U/kg pour Dysport. Les résultats de la revue de Game étaient comparables rapportant également une amélioration de la compliance [42]. La 4e consultation internationale sur l’incontinence (2009) donnait un grade C de recommandation pour l’usage de la TBA dans l’HDN pédiatrique. Il n’y a pas d’AMM dans l’indication pédiatrique. TBA dans le SCHV idiopathique Trente études dont 8 de niveau 1 et 2 (28 pour Botox, 2 pour Dysport) pour un total de 1468 patients soutiennent l’efficacité de l’injection de TBA pour traiter l’incontinence par SCHV [36,43,44]. Le taux de retour à la continence était de 57 ± 6 %, la réduction du nombre de fuites de −68 ± 6 % et du nombre d’urgences de −53 ± 7 %. La capacité cystomanométrique maximale augmentait de 58 % et Les médicaments de la vessie 1281 Figure 4. Mécanisme d’action de la toxine botulique A. La TBA bloque l’exocytose en clivant une protéine SNAP-25 du groupe SNARE, ce faisant elle bloque la libération des molécules contenues dans les vésicules d’exocytose. L’action des TB s’exerce majoritairement sur les neurones cholinergiques post-ganglionnaires entraînant ainsi un blocage de la libération d’acétylcholine et une parésie de l’organe cible (muscle strié ou lisse glande exocrine. . .). D’autres groupes de neurone et donc d’autres neurotransmetteurs peuvent être affectés expliquant que l’action de la TBA ne se résume pas à celle d’un paralysant mais soit plutôt celle d’un neuromodulateur locorégional. Ce point est particulièrement illustré par les injections de TBA dans la paroi vésicale (image). En effet, les données actuelles confirment que la TBA injectée dans la paroi vésicale agirait au niveau du sous-urothélium et de l’urothélium comme un neuromodulateur local en réduisant principalement les messages afférents (action sur l’urgenturie) tout en diminuant de manière dose-dépendante la contraction du détrusor. L’effet de la TBA est transitoire et réversible, la durée de l’effet dépend des propriétés du médicament à base de TBA, du tissu dans lequel il est injecté et de la dose. les scores UDI6 et IIQ7 étaient améliorés de 39 et 53 %. Les doses utilisées variaient de 50 à 300 unités. Le principal effet indésirable était la rétention urinaire nécessitant le recours à auto-sondage. La fréquence du recours au ASPI, 6 à 40 %, était difficilement interprétable du fait de l’hétérogénéité des doses utilisées. L’étude la plus récente (août 2013) comparant 100 unités Botox en 20 points au placebo chez 540 patients ayant plus d’un épisode d’IU par urgenturie par jour et réfractaires au anticholinergique confirme l’amélioration de tous les paramètres cliniques et de la qualité de vie à 12 semaines avec un taux de recours au auto-sondage de 6,9 % dans le bras traité [43]. Malgré ces résultats prometteurs à court terme, il n’y pas d’AMM en France pour les injections de TBA dans cette indication. TBA dans le SDV Bien qu’une dizaine d’étude non comparative évoquent une possible efficacité de l’injection de TBA dans cette indication, une seule étude était de niveau 1 et comparait l’injection périurétrale de TBA (Botox) au placebo sans observer de différence en qualité de vie ou EVA douleur entre les 2 bras [45]. Les deux dernières études publiées en 2013 sont divergentes et toutes deux non contrôlées [46,47]. Dans une pathologie où l’effet placebo peut dépasser les 50 %, il est impossible de conclure sur de telles bases. La possibilité d’aggraver les symptômes en cas de rétention ou de majoration du résidu est à considérer. Malgré les données contradictoires, l’injection de TBA apparaît comme option en 5e ligne des recommandations de l’AUA pour traiter le SDV [48] (pas d’AMM dans cette indication). Effets indésirables Les EI surviennent dans les 2 semaines après l’injection. Aucun EI grave n’a été rapporté au cours des études cliniques concernant les injections vésicales (HDN, SCHV, SDV). Les infections urinaires sont l’EI le plus fréquent (16,7 %) mais leur définition prête à confusion chez des patients pratiquant l’ASPI et rend l’évaluation de leur fréquence difficile. Le lien spécifique avec la TBA n’est pas démontré alors qu’il l’est avec la cystoscopie. Une étude a montré une diminution de la fréquence des infections urinaires symptomatiques et/ou fébriles après injection de TBA pour HDN du fait de la diminution de la pression vésicale [49]. La difficulté de vidange et le recours aux ASPI sont des situations fréquentes pour les patients traités par TBA qui n’étaient pas déjà au ASPI dans les études chez le patient neurologique (49 %). Compte tenu de l’indication actuelle dans le cadre de l’AMM, cela n’est pas un EI mais plutôt un choix de mode mictionnel. L’augmentation du résidu post-mictionnel (50 %) et la rétention 23 % relèvent du même débat. Ce point sera à évaluer soigneusement en cas d’autorisation du traitement du SCHV idiopathique pour lequel la rétention et le recours aux auto-sondages pourront être considérés comme des EI. La faiblesse musculaire généralisée liée à une diffusion à distance de la TB (observée dans toutes les indications) (7,1 %) peut être significative chez des patients déjà porteurs de limitations (tétraplégique) et entraîner des pertes transitoires d’autonomie. Les autres EI fréquents sont nausée et vomissement (13 %), constipation (9,3 %) et syndrome grippal (5,7 %). Les modalités d’injections sont précisées dans le RCP de Botox pour l’HDN : injection sous contrôle endoscopique avec aiguille à usage unique dans la partie mobile de la vessie dans le détrusor ; 0,5 à 1 mL en 30 points de 6,6 unités pour une dose totale de 200 unités. L’injection sous-urothéliale ou trigonale n’a pas montré d’avantage. Trois politiques de réinjection se discutent : attendre la récidive, réinjecter par anticipation sur la base de la durée d’efficacité habituelle ou réinjecter à intervalle fixe (6 à 1282 7 mois). Ces approches n’ont pas été comparées en termes de coût ou de qualité de vie. Les médicaments du syndrome de la douleur vésicale (SDV) Le SDV (Bladder Pain Syndrome, anciennement cystite interstitielle) est défini par une douleur, une pression ou un inconfort ressenti par le patient comme lié à la vessie et associé à au moins un symptôme urinaire tel que pollakiurie ou urgenturie persistante après élimination de toute autre affection de la paroi vésicale (ESSIC). Des observations cystoscopiques et histologiques non obligatoires peuvent compléter la définition [50]. L’étiopathogénie du SDV est floue, les hypothèses récentes suggèrent une implication de l’urothélium et du sous-urothélium (hyperactivité du système purinergique, libération accrue d’AT par l’urothélium). Un facteur antiprolifératif (APF) produit par l’urothélium a également été identifié chez les patients souffrant de SDV [51]. La multitude de molécules testées reflète les incertitudes quant à l’étiopathogénie. Les seuls traitements du SDV soutenus par un niveau de preuve élevé (I ou II) sont l’amitryptiline [52—54] (Elavil) et la cimétidine (Tagamet) [55] par voie orale en première ligne, les instillations endovésicales de dimethyl sulfoxide (DMSO - Rimso) ou d’héparine en entretient après succès du DMSO [56,57]. La cyclosporine (Neoral) a montré une efficacité significative en situation réfractaire aux traitements conservateurs [58,59]. Aucune de ces molécules (Tableau 7) ne dispose d’AMM dans cette indication en France, seul le DMSO est disponible sur ATU nominative. D’autres molécules font l’objet de recommandations divergentes de la part des sociétés savantes du fait de résultats d’études divergeants ou de trop faible niveau de preuve (EAU, ICS, AUA). Le polysulfate de pentosan (PPS) per os (Elmiron) constitute un cas particulier, on dispose de 4 études randomisées (niveau 1), 2 rapportant un effet du traitement per os 300 mg/j supérieur à celui du placebo [60,61], 2 rapportant l’absence d’effet [62,63]. Deux études de faible effectif mais contrôlées contre placebo rapportaient une amélioration modeste après PPS intravésical [64,65]. Il est recommandé avec un grade A par l’EAU et un grade D par l’ICS. Il est diponible en France sur ATU nominative. Le chlorhydrate d’hydroxyzine (Atarax) per os, l’acide hyaluronique (Cystistat) ou la chondroitine sulfate (Uracyt) intravésicaux sont dans des situations comparables avec des niveaux de preuve plus faibles encore. Aucune de ces molécules ne fait l’objet d’AMM dans cette indication. Médicaments de l’hypocontractilité vésicale L’hypocontractilité vésicale est une dysfonction vésicale mal définie, sous-évaluée et sous-étudiée. Sa fréquence augmente avec l’âge et elle peut survenir comme évolution terminale de l’obstruction sous-vésicale ou être isolée ou associée au SCHV dans le syndrome DHIC (Detrusor Hyperactivity and Impaired Contractility) [66]. Les bétamimétiques betanechol (myocholine), les prostaglandines E2, les anticholinesterases ont été utilisés. La R. Caremel et al. myocholine est encore disponible sous ATU nominative pour indications urologiques. Aucun de ces médicaments n’a démontré d’action significative sur la vidange vésicale. Les betamimetique (myocholine) ont de plus un profil efficacité/sécurité défavorable (risque cardiovasculaire) [66,67]. Ces médicaments ne peuvent pas être recommandés. Il n’y a pas à l’heure actuelle de réponse pharmacologique probante à l’hypocontractilité vésicale. Adjuvants des médicaments des dysfonctions vésicales La desmopressine L’acétate de desmopressine (Minirin 0,1 mg et 0,2 mg Minirinmelt 60,120, 240 g) est un analogue de l’arginine vasopressine (l’hormone antidiurétique ADH) remboursé à 65 % pour un coût total journalier de 1,50 à 3 euros. Mode d’action Agoniste sélectif des récepteurs V2 de la vasopressine, situés sur les cellules des tubes collecteurs dont la stimulation entraîne une réabsorption d’eau libre et une diminution de la diurèse 15 à 30 minutes après la prise ; maximale au bout de 2 à 3 heures et durant en moyenne 10 à 12 heures (extrêmes 6—24). Efficacité Le SMR de la desmopressine est jugé important pour l’énurésie. L’indications disposant d’une AMM est : l’énurésie nocturne chez les sujets de plus de 6 ans après élimination d’une cause organique pour une durée limitée à 3 mois renouvelable une fois. Dans l’énurésie de l’enfant, en particulier l’énurésie nocturne monosymptomatique, la place de la desmopressine est bien validée [68,69]. La nycturie du sujet adulte de moins de 65 ans, associée à une polyurie nocturne et l’incontinence nocturne des patients neurologiques, en rapport avec une polyurie nocturne ne font pas explicitement partie de l’AMM sans en être exclu. Au moins 2 études récentes de niveau 1 montrent l’intérêt de la desmopressine en cas de nycturie avec polyurie nocturne y compris chez des patients de plus de 65 ans [68,69]. La desmopressine n’agit pas sur la vessie ni pour une dysfonction vésicale. Elle est en revanche le traitement d’un des principaux diagnostics différentiels ou diagnostic associé du SCHV : la nycturie par polyurie nocturne (diagnostic fait par l’usage calendrier mictionnel niveau 2). La polyurie nocturne peut renvoyer à de nombreuses étiologies (mauvaise répartition de l’apport hydrique, prise vespérale de diurétique, vieillissement, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale débutante, diabète sucré ou insipide, syndrome des apnées du sommeil). Un traitement étiologique n’est pas toujours possible ou suffisant, un traitement symptomatique par desmopressine pourrait être discuté, il est cependant limité par une AMM restrictive en particulier pour la population gériatrique où la nycturie (entre autre liée à une polyurie nocturne) est pourtant très prévalente [70]. Effets indésirables Très fréquents (> 1/10) : céphalées. Médicaments du SDV ayant démontré une efficacité sur niveau de preuve 1 ou 2. DCI Nom commercial NDP : ICS/EAU Reco : ICS/EAU Mode d’action/Efficacité Effets indésirables Amitriptiline Laroxyl, Elavil 10 à 100 mg/j, palliers de 25 selon tolérance 2/1b B 2010/1b 2012 Anticholinergique/inibiteur du message nociceptif/sedatif 2 RCT vs placebo (50 + 271 pts 4 mois et 12 mois) À 4 mois : A > P O’leary Sant, douleur urgenturie. A = P Fréquence mictionelle, capacité vésicale À 12 mois : amélioration globale A55 % = P45 % (P = 0,12). Parmi les améliorés, amelioration de tous les critères si dose > 50 mg Contre-indication : glaucome à angle fermé IDM (< 3 mois), TdR cardiaque, en association avec les IMAO non sélectifs ou médicaments contenant du sultropide (risque de torsades de pointes) EI Cf. anticholinergiques + Troubles sexuels, hypotension orthostatique, somnolence prise de poids Cimetidine Tagamet 200 mg ×2/j 3/2B C 2010/B 2012 Inhibiteur rH2 de l’histamine. Action inconnue dans SDV 1 RCT vs placebo (36 pts 4 mois) Diminution d’un score de symptome non validé (0/35) 19,7 à 11,7 pour C vs 19,4 à 18,7 pour P EI Cépahlées (2,1—3,5 %) Gynécomastie (0,3—3,4 %) Nausée (1à 10 %) DMSO instil* Rimso-50 1 instil. (1 flacon) de 30/60 min/6 semaines 2/1b B2010/A2012 Les hypothèses effet anti-inflammatoire, analgésique, dissolution des fibres croisées du collagène et libération mastocytaire d’histamine 1 étude controlée en cross over vs placebo (33 pts 4 mois) 53 % vs 18 % de repondeurs subjectifs ; 93 % des repondeurs subjectifs avaient une amélioration objective des symptomes contre 35 % dans le groupe placebo EI : haleine et odeur corporelle de l’ail, cystite chimique transitoire (flare up à la première instilation) Héparine instil* 10 000 unités 1 ×/mois 2/1b B2010/A2012 Analogue des glycosamino-glycanes présents à la surface de l’urothélium aurait un role de réparation 1 étude comparative vs placebo (instil. NaCl) 50 pts 20 % vs 59 % de rechute à 12 mois Pas de données en instillation endovésicale Cyclosporine A Neoral 1,5 mg/kg 2×/j 2/2 (Grade C AUA seulement) Immunomodulateur action exacte dans le SDV flou 1 RCT Cyclo A vs PPS (65 pts, 6 mois) Global Response Assessment 75 % vs 19 % Les patients atteints de formes ulcéreuses seraient meilleurs répondeurs EIs frequents Insuffisance rénale (aiguë reversible ou chronique par fibrose interstitielle) HTA, perturbation bilan hépatique, hyperuricémie, hyperlipidémie, hypertrichose, œdème du visage et retention hydrosodée, hypertrophie gingivale, troubles gastro-intestinaux Les médicaments de la vessie Tableau 7 1283 1284 Fréquents (> 1/100) : étourdissements, hyponatrémie, douleurs abdominales, nausées, sécheresse de la bouche, œdèmes périphériques. Le risque d’hyponatrémie majoré par l’association à des co-médications à risque (IRS, carbazépine, oxacarbazépine) justifie d’encadrer la prescription d’une surveillance de la natrémie. La desmopressine est déconseillée en cas d’insuffisance cardiaque ou rénale et de traitement par diurétique. R. Caremel et al. des traitements médicamenteux. L’hypocontractilité vésicale mal définie et sous-étudiée bien que prévalente chez le sujet âgé n’a pas de solution pharmacologique à ce jour. Déclaration d’intérêts Pas de conflit d’intérêt pour les auteurs. Pour Gilles Karsenty : investigateur, consultant ou orateur pour les laboratoires Allergan, Astellas, IPSEN, Lilly. Hormonothérapie locale (vaginale) par estrogènes Mode d’action Les estrogènes agissent sur le bas appareil urinaire au niveau de la vessie (vascularisation densité des récepteurs alpha adrénergiques et cholinergiques, contractilité et inflammation), de l’urètre (vascularisation contractilité longueur anatomique et fonctionnelle) ainsi que de sa commande neurologique (modulation des fibres afférentes capsaïcine sensible, régénération neuronale, expression du NGF et sensitisation viscéroviscérale) [71]. Efficacité Les résultats de la méta-analyse de la Cochrane de 2012 suggèrent que l’hormonothérapie locale par estrogène améliore l’incontinence urinaire (effort et/ou urgence) de la femme ménopausée (RR 0,74, IC 0,64—0,86) alors que l’hormonothérapie par voie systémique entraînerait une aggravation de celle-ci (RR 1,32, IC 1,17—1,48) [72]. L’hormonothérapie locale est recommandée par l’AFU pour le traitement de l’IU féminine qu’elle soit par effort ou par urgenturie [10]. On dispose de peu de données sur la durée optimale du traitement, la posologie exacte (nombre d’applications/semaine), la forme la plus adaptée (ovule, crème, pessaire). Effets indésirables Pour l’hormonothérapie localen l’antécédent de cancer du sein est une contre-indication définitive à une estrogénothérapie systémique, l’hormonothérapie locale du fait d’un passage systémique mineur mais mesurable doit être considérée avec une extrême prudence [73]. Les principaux EI sont des mastodynies, un spotting (saignement vaginal mineur et répété) et des nausées. Conclusion L’arsenal pharmacologique du SCHV et de l’HD dans leur différentes formes, jusque-là réduit aux antimuscariniques, s’enrichit de 3 nouvelles classes thérapeutiques (bêta3 mimétiques, IPDE5, toxine botulinique A) et de deux traitement adjuvants (estrogénothérapie vaginale et desmopressine). L’efficacité en usage réel (post AMM), les possibilités de traitement combiné de ces molécules modulant le message afférent d’origine vésicale par des voies d’action complémentaires et leur sécurité dans ce contexte devront être étudiées dans chaque sous-populations (femmes, sujets obstructifs, âgés, neurologiques, pédiatriques). Ces résultats pourraient conduire à revoir les algorithmes thérapeutiques. La compréhension limitée de la physiopathologie du SDV rend difficile la reconnaissance de cible pharmacologique et explique les résultats limités Références [1] de Groat WC. 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