Les médicaments de la vessie

Progrès en urologie (2013) 23, 1271—1286
Disponible
en
ligne sur
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
Les médicaments de la vessie
Urinary bladder drugs
R.
Caremela, J.-N. Cornub, J. Kerdraonc,
E.
Castel-Lacanald,
C.
Bastidee,f,
F. Bruyereg,
L.
Guyh, G. Karsentye,i,∗
aService
d’urologie, pavillon Derocque, CHU Charles-Nicolle, 76031 Rouen cedex, France
bService
d’urologie, hôpital Tenon, Assistance publique—Hôpitaux de Paris (AP—HP),
université
Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, 75970 Paris cedex 20, France
cUnité
CRRF Kerpape, service de rééducation fonctionnelle, BP 78, 56275 Ploemeur cedex,
France
dDépartement
d’urologie, transplantation rénale et andrologie, CHU Rangueil, TSA 50032,
31059
Toulouse, France
eAix-Marseille
université, 13284 Marseille, France
fUrologie,
hôpital Nord, AP—HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France
gUrologie,
CHRU Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France
hUrologie,
CHU Gabriel-Montpied, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1,
France
iUrologie
et transplantation rénale, hôpital de La Conception, AP—HM, 147, boulevard Baille,
13385
Marseille cedex 05, France
Rec¸u
le
16 septembre 2013 ; accepté le 18 septembre 2013
MOTS CLÉS
Anticholinergiques ;
Bêta-3
agonistes ;
Inhibiteur
des
phosphodiestérases
;
Toxine
botulinique ;
Syndrome
clinique
d’hyperactivité
vésicale
;
Syndrome
de la
douleur
vésicale ;
Incontinence
urinaire
Résumé
Objectif.
— Décrire les médicaments des principales dysfonctions de la vessie : syndrome cli-
nique
d’hyperactivité vésicale (SCHV), hyperactivité du détrusor neurogène (HDN) et syndrome
de
douleur vésicale (SDV).
Méthode.
— Recherche bibliographique (NLM outil PubMed) centrée sur le mode d’action,
l’efficacité
et les effets indésirables des classes concernées complétée par recherche sur les
sites
de l’HAS et de l’ANSM.
Résultats.
— Les anticholinergiques antimuscariniques (ACH) demeurent le traitement pharma-
cologique
de première ligne du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale (SCHV) idiopathique
ou
de l’hyperactivité détrusorienne neurogène (HDN). Les bêta-3 adrénergiques, autorisés par
l’European
Medicine Agency (EMA) et en attentes d’AMM ont une efficacité comparable au ACH
dans
le SCHV avec un profil de tolérance favorable. Les évaluations post autorisation devront
∗Auteur
correspondant.
Adresses
e-mail : [email protected], [email protected] (G. Karsenty).
1166-7087/$ — see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.09.020

1272
R. Caremel et al.
préciser leur profil efficacité/tolérance en usage réel, évaluer leur place vis-à-vis des ACH
et
l’intérêt de l’association à d’autres médicaments du cycle mictionnel. Les inhibiteurs de la
phosphodiestérase
5 (IPDE5) en prise continue, seuls ou associés à un ␣-bloquant, sont efficaces
et
approuvés dans le SCHV de l’homme avec ou sans obstruction sous-vésicale. L’injection d’un
médicament
à base de toxine botulique A (TBA) dans la paroi vésicale est efficace et approuvée
en
deuxième ligne pour l’incontinence par HDN résistante aux ACH chez des patients SEP ou
blessés
médullaires pratiquant les auto-sondages. En deuxième ligne pour l’incontinence par
SCHV
idiopathique, les
résultats des études convergent quant à l’efficacité cependant les moda-
lités
exactes
du traitement sont en
cours d’analyse en vue d’une AMM. Aucun des médicaments
per
os
ou en
instillation endovésicale utilisés dans le SDV ne fait l’objet d’AMM. Seul le pentosan
polysulfate
et le DMSO sont éligibles à l’ATU malgré des données divergentes d’efficacité pour
le
premier et anciennes non confirmées pour le second. Leurs effets sont considérés comme
faibles.
Il n’y a pas de médicament améliorant efficacement la contraction détrusorienne en
cas
d’hypo- ou d’acontractilité.
Conclusion.
— L’arsenal pharmacologique des dysfonctions vésicales non douloureuses s’enrichit
de
trois nouvelles classes thérapeutiques. L’efficacité en usage réel (post AMM), les possibilités
de
traitement combiné de ces molécules modulant le message afférent d’origine vésicale par
des
voies d’action complémentaires et leur sécurité dans ce contexte devront être étudiées
dans
chaque sous-populations (femmes, sujets obstructifs, âgés, neurologiques, pédiatriques).
Ces
résultats conduiront à revoir les algorithmes thérapeutiques des troubles mictionnels.
©
2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS
Anticholinergic;
Beta-3
adrenergic;
Botulinum
toxin;
Overactive
bladder;
Neurogenic
detrusor
overactivity;
Urinary
incontinence;
Bladder
pain
syndrome
Summary
Aim.
— To describe drugs targeting urinary bladder to treat bladder dysfunctions such as OAB,
NDO
and bladder pain syndrome.
Method.
— Pubmed search for efficacy, mode of action and side effects for each molecule.
Additional
data were searched from the French regulatory agencies web sites (HAS and ANSM).
Results.
— Anticholinergics antimuscarinics remain the first-line treatment option for both OAB
and
NDO. Beta-3 adrenergics emerges as a new therapeutic class for OAB. Post approval safety as
well
as association with other micturition cycle’s drugs need to be evaluated. Phosphodiesterase
5
inhibitors are effective to treat BPH-related LUTS including storage symptoms. Botulinum
toxin
type A injections within the detrusor are effective and approved to treat NDO in MS
and
spinal cord injured patients voiding with clean intermittent catheterization. Evaluation of
such
approach to treat OAB is ongoing. Drug therapy for bladder pain syndrome has limited
efficacy
including pentosan polyphosfate despite it has a temporary autorisation. There is no
drug
treatment to restore or improve bladder contraction.
Conclusion.
— Armamenterium to treat bladder dysfunction has recently increased. Three new
therapeutic
classes emerged. Careful post approval evaluation is mandatory and study of these
drugs’
combination
is expected. Results should drive changes in bladder dysfunction treatment
algorithms.
©
2013 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction
Le bas appareil urinaire, constitué de la vessie et de
l’urètre
équipé de son système sphinctérien, a un rôle
binaire
: le stockage à basse pression de l’urine produite
en
permanence par les reins (phase de stockage 99,8 % du
temps),
l’élimination de l’urine stockée de manière rapide
complète
et indolore (phase de vidange 0,2 % du temps). Le
contrôle
volontaire chez l’adulte sain de cette alternance
entre
stockage et vidange (cycle mictionnel) souligne le
rôle
déterminant et unique de la commande neurologique
automatico-volontaire
du systême vésico-sphinctérien qui
réalise
la corticalisation d’une fonction viscérale [1].
La
vessie n’est plus considérée comme un simple
réservoir
doué d’une contractilité parfois excessive que
l’on
peut bloquer. Les messages afférents à l’origine
desquels elle se trouve sont vus comme les modulateurs
de
l’équilibre du cycle mictionnel [2]. L’urothélium et le
sous-urothélium
ont un rôle déterminant dans la genèse
de
ces messages. Les cibles thérapeutiques mieux connues
(récepteurs
muscariniques M2 et 3) ou récemment identi-
fiées
(récepteurs bêta-3 adrénergiques, purinergiques P2X,
ou
aux vanilloïdes TRPV) qui s’y trouvent ouvrent la voie à
une
modulation pharmacologique plus fine des dysfonctions
d’origine
vésicale du cycle mictionnel (Fig. 1) [3]. Des
anticholinergiques,
dont le mode d’action n’a été que
dernièrement
mieux compris, aux toxines botuliniques en
passant
par de nouvelles classes thérapeutiques spécifiques
(bêta-3
mimétique, inhibiteur de la phosphodiestérase
5)
ou d’autres plus anciennes (amitiptyline, cimetidine,
pentosan
polysulfate, dymethyl sulfoxyde, hydroxyzine,
ou
autres agents endovésicaux). Cet article propose une

Les médicaments de la vessie 1273
Figure 1. Rôle de l’urothélium dans l’équilibre du cycle mictionnel. La paroi vésicale (B) est le lieu de genése et de regulation du message
afférent
d’origine vésicale (sensation de besoin pour sa partie consciente). L’intensité et la nature des fibres mises en jeu (Adelta ou C)
sont
essentielles dans l’équilibre du cycle mictionnel. Durant la phase de stockage, les influences facilitatrices du reflexe mictionnel sont
normalement
absentes ou faibles. Cet équilibre change au cours d’état pathologique, par exemple le SCHV (A).
Adapté
de « Birder LA, et al. Nat Clin Pract Urol 2007;4:46—54 » et de « ICI book 2013, Andersson KE, et al. Committee 8; Hood B and
Andersson
KE ».
revue de l’efficacité et de la tolérance des médicaments
des
principales dysfonctions vésicales : syndrome cli-
nique
d’hyperactivité (SCHV), hyperactivité détrusorienne
neurogène
(HDN), syndrome de la douleur vésicale (SDV).
Méthode
La base de données de la National Library of Medicine (NLM,
Bethesda,
États-Unis) a été interrogée (outil PubMed).
Les
mots clefs « nom de classe thérapeutique » ont été
successivement
croisés (AND) avec les mots « urology »,
«
bladder », « overactive bladder », « painful bladder »,
«
efficacy », « side effect », « complication ». Les revues et
méta-analyses datant de moins de 3 ans, en langue anglaise
ou
franc¸aise, ont été sélectionnées. La bibliographie des
articles
sélectionnés a été examinée pour chaque classe
afin
d’y trouver des articles complémentaires concernant
le
mode d’action, l’efficacité dans des sous-groupes spé-
cifiques
de patients et les effets indésirables (EI). Seules
les
molécules disponibles sur le marcher franc¸ais ont été
retenues
en limitant à celles disposant d’une AMM ou en
cours
de dépôts d’AMM pour une indication concernant une
dysfonction
vésicale. Les sites de l’HAS et de l’ANSM ont
été
consultés à la recherche des niveaux de service médical
rendu
(SMR) et d’amélioration du service médical rendu
(ASMR).
Une synthèse pour chaque classe concernant le
mode
d’action, l’efficacité et les EI a été établie à partir de

1274 R. Caremel et al.
Tableau 1 Anticholinergiques et apparentés disponibles sur le marcher franc¸ais.
DCI Nom commercial SMR/ASMR CTJ (2013) (D) Remboursement
Chlorhydrate d’oxybutinine Ditropan 5 mg
Driptane
5 mg
Modéré/NA
0,25 Oui, 30 %
Chlorure
de trospium Ceris 20 mg Modéré/IV (Ditropan) 0,32 Oui, 35 %
Toltérodine
Detrusitol 1 et 2 mg NA Non remboursé
Solifénacine
Vesicare 5 et 10 mg Modéré/IV (Ditropan) 1,18 30 %
Fésotérodine
Toviaz 4 mg Modéré/IV (Ditropan) NA Non remboursé
Flavoxate
Urispas 200 mg Faible 0,44 Oui, 15 %
DCI : dénomination commune internationale ; SMR : service médical rendu (3 niveaux) ; ASMR : amélioration du service médical rendu en
comparaison
d’une autre molécule validée
dans cette
indication (5 niveaux d’amélioration décroissante I à V) ; CTJ : coût du traitement
journalier
;
NA : non applicable.
ces sources par un co-auteur expert, toutes les synthèses
ont
été revues et compilées par un même relecteur (GK).
Résultats
Les médicaments du
syndrome clinique
d’hyperactivité
vési-
cale
(SCHV)
et
de l’hyperactivité
neurogène
du détrusor
(HDN).
Anticholinergiques
antimuscariniques (ACH), bêta-
3
agonistes (B3A), inhibiteur de la phosphodiestérase
(IPDE5),
médicament à base de toxine botulique A (TBA).
Les anticholinergiques antimuscariniques
Sept molécules sont commercialisées dans le monde pour
traiter
l’hyperactivité
vésicale (oxybutinine, toltérodine,
propivérine,
chlorure de trospium, darifénacine, soliféna-
cine,
fésotérodine),
5 ont l’AMM en France, on associe le
flavoxate,
bien
qu’il soit dépourvu d’une action anticholi-
nergique
aux doses
thérapeutiques
(Tableau 1).
Mode d’action
Résumé sur la Fig. 2. On retiendra que les ACH agissent
principalement
comme modulateurs des messages afférents
(besoin)
et non comme des bloqueurs de la contraction vési-
cale
[4].
Efficacité
L’efficacité
des ACH dans le SCHV ou dans l’HD est
confirmée
par de nombreuses études de niveau 1 et
plusieurs
méta-analyses récentes [5—8]. L’amélioration
dans
le cadre du SCHV porte sur le nombre d’épisodes
d’incontinence
par jour (−0,7 épisode [global]/j ;
−2,25
fuites par urgenturie/j), le nombre d’épisodes
d’urgenturie
(−0,9 épisode/j), le nombre de mictions et
le
volume/miction (−1,59 miction/j) ; le nombre de mic-
tions/nuit
(−0,24/nuit). L’amplitude d’effet est modeste
avec
un effet placebo important jusqu’à 41 %. L’efficacité
insuffisante
reste la première cause d’abandon, avant
les
effets indésirables, avec seulement 36 % de patients
poursuivant
le traitement à 1 an [9], ce qui témoigne
de
critères de jugement objectifs (nombre de fuites, de
mictions
ou d’épisodes d’urgenturie) faiblement corrélés
avec
l’impression d’amélioration ou de guérison.
ACH dans le SCHV idiopathique avec ou sans inconti-
nence
de la femme
Ils sont recommandés par le CUROPF et l’EAU en première
ligne
après échec
des traitements non pharmacologiques qui
sont
mieux tolérés que les ACH (mesure diététique, mic-
tions
programmées, rééducation
périnéo-sphinctérienne)
[10,11].
ACH dans l’hyperactivité vésicale idiopathique chez
l’homme
sans
et avec obstruction
Ils
sont désormais
recommandés en cas de SCHV prédomi-
nant
ou
persistant après
traitement de la phase de vidange
chez
l’homme pas ou modérément obstrué (résidu < 200 mL,
Q
Max > 10 mL/s). Le CTMH et l’EAU recommandent la
prudence
en
cas d’obstruction avérée pourtant le taux
de
rétention après
anticholinergiques chez l’homme est
inferieur
à
3
% sans différence avec les bras placebo. Il en
va
de
même pour
l’augmentation du RPM [6]. De plus, il
n’existe
pas de
preuve pour
une efficacité ou une tolérance
supérieures
des
anticholinergiques
en traitement
combiné
avec
les
alpha bloquants
ou une autre classe agissant sur
la
phase de vidange par rapport à une monothérapie [6].
Le
CTMH et l’EAU divergent dans leurs recommandations
puisque
l’AFU en 2012 ne reconnaissait pas d’indication à la
monothérapie
contrairement à l’EAU en 2013 qui l’envisage
en
l’absence d’obstruction [12,13].
ACH dans l’hyperactivité détrusorienne neurogène
La revue avec méta-analyse de Madhuvrata [8] conclut à
une
efficacité des ACH comparés au placebo sur l’impression
d’amélioration
ou de guérison, la capacité cystomanomé-
trique
maximale, le volume de survenue de la première
contraction
et la pression détrusorienne maximale critère
pronostique
de dégradation uronéphrologique, (ce dernier
point
n’est retrouvé que dans une étude chez 60 patients
blessés
médullaires traités par Propiverine 15 mg/j [8,14]).
Il
n’existe aucune différence significative sur l’ensemble
des
critères cités en faveur d’une efficacité supérieure de
l’oxybutinine
comparé aux autres anticholinergiques. Les
anticholinergiques
restent actuellement la première ligne
de
traitement de l’hyperactivité vésicale neurogène [15].
Les
données sont actuellement insuffisantes pour recom-
mander
un mode d’administration spécifique dans cette
indication
(per os, transdermal ou intravésical).

Les médicaments de la vessie 1275
Figure
2. Mécanismes d’action des anticholinergiques. Les anticholinergiques (ACH) bloquent par un mécanisme d’antagonisme compétitif
les
récepteurs muscariniques à l’acétylcholine dont il existe 5 types (M1 à 5). L’effet des ACH se fait sentir essentiellement pendant la phase
de
stockage de l’urine : réduction de l’urgence, augmentation de la capacité vésicale, or durant cette phase l’activité parasympatique et la
libération
d’acétylcholine neuronale sont absentes, en revanche l’urothélium et le sous-urothélium libèrent de l’acétylcholine en réponse à
la
distension de la paroi vésicale. Ces observations désignent l’intervention des récepteurs muscariniques situés au niveau de l’urothélium et
du
sous-urothélium (M2 et M3), activés par l’acétylcholine d’origine non neuronale, comme des modulateurs de l’activité afférente du réflexe
mictionnel
ainsi que de l’intégration périphérique du besoin. Ce blocage déterminerait aussi une modulation de l’activité d’autres voies de
signalisation
(récepteurs purinergiques P2X, vanilloïdes TRPV) impliquées dans les différents cadres physiopathologiques de l’hyperactivité
vésicale.
Aux doses usuelles, les anticholinergiques ont un effet mineur sur la contraction mictionnelle du detrusor. ACh : acétylcholine ; N :
nicotinique
; P : récepteur purinergique (P2X3, P2Y).
Effets indésirables (EI)
L’amplitude
des EI des ACH est dose-dépendante pour toutes
les
molécules disponibles.
Les
caractéristiques pharmacologiques et les princi-
paux
EI des ACH sont résumés dans les Tableaux 2 et 3.
Les
contre-indications absolues des ACH sont le glau-
come
par fermeture de l’angle, la rétention urinaire et la
myasthénie. Durant la grossesse, aucun ACH ne peut être
recommandé.
Les
formulations à libération prolongée offrent un
meilleur
profil d’efficacité et de tolérance que celle à libé-
ration
immédiate [5,7]. La méta-analyse la plus récente
[7] comportant une modélisation originale des résultats en
réseaux
portant sur l’ensemble des molécules et formula-
tions,
observe un meilleur compromis efficacité/tolérance